PROGRAF TACROLIMUS 0,5 mg

La relación causal de estos eventos con la droga no ha sido esclarecida. Existe evidencia de que los
pacientes con un trasplante, particularmente aquellos con disfunción hepática, tienen un alto riesgo
de desarrollar síntomas neurológicos severos, incluso antes de recibir medicación inmunosupresora.
El uso concomitante de medicaciones potencialmente neurotóxicas (por ejemplo ganciclovir) y las infecciones del SNC son factores que pueden contribuir a la aparición de síntomas neurológicos.
Como con toda terapia inmunosupresora, en los pacientes tratados con Prograf®, aumenta la susceptibilidad de adquirir infecciones virales, bacterianas, micóticas y/o parasitarias tanto localizadas como generalizadas. Asimismo, las infecciones preexistentes pueden agravarse. Sin embargo, existe
evidencia de que la terapia basada en Prograf® se asocia con una menor incidencia de infecciones
por citomegalovirus que la terapia inmunosupresora estándar basada en ciclosporina.
Los eventos adversos descritos a continuación fueron agrupados según órgano-sistema afectado y
de acuerdo a la frecuencia de aparición decreciente:
Aparato cardiovascular: Frecuentes: hipertensión arterial. Ocasionales: angina de pecho, taquicardia, derrame pericárdico. Raros: hipotensión arterial (incluyendo shock), anormalidades en el ECG,
arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación auricular y ventricular), paro cardíaco, tromboflebitis, hemorragia cerebral, insuficiencia cardíaca, cardiomegalia, bradicardia, hipertrofia ventricular y/o septal (incluyendo miocardiopatía). Aislados: trombosis, embolia (pulmonar), isquemia (cerebral), infarto
(miocárdico, renal y cerebral), síncope, pericarditis, enfermedad vascular.
Sistema nervioso y sensorial: Frecuentes: temblor, cefalea, insomnio, trastornos perceptivos, trastornos visuales (catarata, ambliopía). Ocasionales: depresión, neuropatía, nerviosismo, ansiedad, hipertonía, incoordinación, labilidad emocional, amnesia, encefalopatía. Raros: migraña, confusión,
mareos, hiporreflexia, somnolencia, alucinaciones, anormalidades en el sueño y en el pensamiento,
agitación, psicosis, glaucoma, trastornos otológicos (tinnitus, sordera), fotofobia. Aislados: parálisis
(tetraplejía), coma, convulsión, estupor, trastorno en el habla (afasia, disartria), trastorno en la refracción, hostilidad, retinopatía, ceguera cortical, pérdida del gusto.
Aparato urinario: Frecuentes: anormalidad en la función renal (incremento en la creatinina y/o urea,
disminución o incremento en la diuresis). Ocasionales: lesión tisular renal (necrosis tubular). Raros:
insuficiencia renal que requiere diálisis, proteinuria, hematuria, hidronefrosis. Aislados: sindrome urémico-hemolítico, glomerulopatía (glomerulitis, nefritis).
Aparato digestivo: Frecuentes: constipación, diarrea, náuseas. Ocasionales: colangitis, vómitos,
anormalidades en las pruebas funcionales hepáticas, ictericia, cambios en el peso y el apetito, trastornos inflamatorios (úlcera), dispepsia. Raros: lesión tisular hepática (cirrosis, necrosis), hemorragia
digestiva alta, íleo, ascitis, disfagia. Aislados: pancreatitis, hepatomegalia, insuficiencia hepática y
anormalidad en la vía biliar.
Metabolismo y medio interno: Frecuentes: hipercalemia, hiperglucemia, hipofosfatemia. Ocasionales: diabetes mellitus, trastornos en el equilibrio ácido-base, hipervolemia, hipocalemia, hiperuricemia
(incluyendo gota), incremento en los niveles de amilasa sérica. Raros: disminución en las concentraciones sanguíneas de magnesio, calcio, sodio y proteínas, incremento en las concentraciones sanguíneas de calcio y fosfato, deshidratación, hiperlipidemia, hipoglucemia. Aislados: hipermagnesemia, incremento en la CPK.
Aparato músculo-esquelético: Ocasionales: calambres. Raros: osteoporosis. Aislados: miastenia,
necrosis ósea vascular, artritis, miopatía.
Aparato respiratorio: Ocasionales: alteración en la función pulmonar (disnea), atelectasias. Raros:
asma. Aislados: insuficiencia respiratoria, fibrosis pulmonar.
Piel: Ocasionales: alopecía, prurito, sudoración, rash, fotosensibilidad. Raros: ginecomastia, hirsutismo, urticaria. Aislados: eritema (eritema nodoso).
Hematológico y sistema linfático: Frecuentes: leucocitosis. Ocasionales: leucopenia, anemia (aplásica, hemolítica). Raros: trombocitopenia, esplenomegalia, eosinofilia, trombocitopenia. Aislados:
trastornos en la coagulación, depresión de la médula ósea (incluyendo pancitopenia), púrpura trombótica trombocitopénica.
Misceláneas: Ocasionales: edema en diferentes órganos o sistemas (SNC, respiratorio, cardiovascular), dolor localizado (artralgia, neuralgia, dolor abdominal, dolor torácico), astenia, fiebre. Aislados:
incontinencia urinaria, trastorno prostático, trastorno tiroideo y paratiroideo.
Enfermedades autoinmunes: Se han reportado casos aislados de vasculitis, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson.
Reacciones alérgicas: Se han reportado reacciones aisladas alérgicas y anafilactoides como rubefacción, prurito y shock anafiláctico.
Neoplasias: Se han reportado casos aislados de neoplasias benignas y malignas (hematológicas y
mesenquimáticas).
SOBREDOSIFICACION
La experiencia con sobredosis es limitada. En los estudios de toxicidad aguda, subaguda, crónica y
farmacológica en animales, los principales órganos afectados por una sobredosis de Prograf® fueron
el riñón, el páncreas (ratas y mandriles), los ojos (rata), el aparato gastrointestinal y el corazón (perro
y conejo).
Las experiencias clínicas tempranas con dosis iniciales de inducción 2-3 veces mayores que las recomendadas actualmente, sugirieron que los síntomas de sobredosis pueden incluir intolerancia a la
glucosa, trastornos renales, neurológicos, cardíacos, hipercalemia e hipertensión. La inmunosupresión marcada puede aumentar el riesgo de infecciones severas.
Al utilizar Prograf® concentrado para infusión pueden ocurrir reacciones de tipo anafilactoide.
No se dispone de ningún antídoto específico para el tacrolimus, por lo tanto, en los casos de sospecha de sobredosificación debe indicarse tratamiento sintomático.
Debido a la baja hidrosolubilidad y a la alta afinidad de unión con los eritrocitos y las proteínas plasmáticas, el tacrolimus no es dializable; no se disponen datos sobre hemoperfusión. En casos de intoxicación oral puede ser de ayuda el lavado gástrico y/o el uso de sustancias adsorbentes como el
carbón activado.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con
los centros de Toxicología:
HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 4962-6666/2247.
HOSPITAL ALEJANDRO POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777.
Tratamiento orientativo inicial de la sobredosificación: luego de la cuidadosa evaluación clínica del
paciente, de la valorización del tiempo transcurrido desde la ingesta o administración, de la cantidad
de medicación ingerida y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional
decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate: vómito provocado o lavado gástrico,
carbón activado, purgante salino, etc.
PRECAUCIONES FARMACEUTICAS
Prograf® es incompatible con algunos plásticos como el cloruro de polivinilo (PVC). Por lo tanto, los
catéteres, las tubuladuras, las jeringas o cualquier otro equipamiento requerido para la infusión intravenosa de Prograf®, no debe contener PVC.
PRESENTACION
Envases conteniendo 50 cápsulas.
CONDICIONES DE CONSERVACION Y ALMACENAMIENTO
Almacenar en su envase original. Una vez abierto el envase de aluminio no almacenar a temperatura superior a 25°C.
Importante: Las cápsulas deben ser administradas dentro de los doce meses de abierto el envoltorio de aluminio.
"Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica".
“MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS”
Gador
Elaborado por:
Astellas Ireland Co. Ltd., Killorglin, Co. Kerry, Irlanda.
GADOR S.A.
Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: 4858-9000.
Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica.
Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud.
Certificado N° 45.589
G00078900-02
PROGRAF
TACROLIMUS 0,5 mg
Cápsulas
Venta bajo receta archivada
Industria Irlandesa
COMPOSICION
Cada cápsula contiene:
Tacrolimus......................................................................................................................................0,5 mg
Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, Croscaramelosa sódica, Lactosa, Estearato de magnesio........................................................................................................................................................c.s.
ACCION TERAPEUTICA
Agente inmunosupresor del grupo de los macrólidos.
CODIGO ATC
L04A A05.
INDICACIONES
Inmunosupresión primaria en individuos receptores de trasplantes alogénicos de hígado y riñón. Rechazo del injerto alogénico de hígado o riñón, resistente al tratamiento inmunosupresor convencional.
Tratamiento de la enfermedad injerto vs. huésped post-trasplante de médula ósea.
ACCION FARMACOLOGICA
El principio activo de Prograf® es tacrolimus, macrólido con una potente actividad inmunosupresora
tanto "in vitro" como "in vivo". Estudios experimentales indican que tacrolimus inhibe la formación de
linfocitos citotóxicos, principales responsables del rechazo de injertos. Prograf® suprime la activación
de las células T, la proliferación de linfocitos B dependientes de los linfocitos T (helpers), la formación
de linfoquinas como las interleuquinas 2 y 3 y el interferón-⌼ así como también, la expresión del receptor para la interleuquina 2. Los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por la unión a una
proteína citosólica (FKBP12), responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo FKBP12-tacrolimus se liga competitivamente a la calcineurina, inhibiéndola. Este efecto genera la
inhibición calcio-dependiente de la vía de transducción de la señal en las células T, previniendo la
consecuente transcripción de algunos genes de linfoquinas.
Estudios realizados en animales y en la especie humana han demostrado que Prograf® es capaz de
prevenir y revertir el rechazo de injertos, tras la realización de un trasplante de hígado, riñón o corazón. Otros estudios también han demostrado que Prograf® inhibe en trasplantes de médula ósea la
reacción injerto vs. huésped.
FARMACOCINETICA
La absorción de Prograf® luego de su administración oral puede ser rápida (dentro de las 0,5 horas)
o sostenida durante un período de tiempo prolongado, evidenciando un perfil de absorción aplanado. La concentración máxima en sangre se alcanza entre 1 y 3 hs.
Se ha estimado que la biodisponibilidad oral media en los pacientes con trasplante hepático y renal
es de aproximadamente el 20% de la dosis administrada. La administración conjuntamente con alimentos reduce tanto la velocidad como la cantidad absorbida de la droga.
Dado que la bilis no influye sobre la absorción del producto, es posible el comienzo temprano del tratamiento por la vía oral.
El tacrolimus tiene alta afinidad de unión a los glóbulos rojos y a las proteínas plasmáticas (>98,8%),
siendo su distribución corporal extensa. Luego de la administración oral, en la mayoría de los pacientes se alcanzaron concentraciones estables dentro de los 3 días; la vida media promedio varió entre
3,5 horas y 40,5 horas. En los pacientes con trasplante hepático y renal, la vida media de eliminación
considerando la concentración en sangre entera, resultó en promedio de 11,7 horas y 15,6 horas, respectivamente.
Tacrolimus se metaboliza ampliamente a nivel hepático, principalmente por el sistema microsomal del
citocromo P4503A4. Existen evidencias de metabolización de esta droga en el tracto gastrointestinal
cuando es administrado por la vía oral. Los metabolitos se excretan principalmente por la bilis; menos del 1% aparecen inalterados en la orina posterior a la administración de una dosis intravenosa u
oral.
POSOLOGIA
Los esquemas posológicos que se exponen a continuación son solamente a título indicativo, ya que
la dosis de tacrolimus debe ser adaptada a las necesidades de cada paciente, en función de los resultados obtenidos en el monitoreo de las concentraciones de tacrolimus en sangre. En general, tacrolimus es administrado conjuntamente con corticoides u otros inmunosupresores.
Prospecto PROGRAF 0,5 cápsulas (FRENTE)
CODIGO VERSION:
FORMATO:
ESPEC. TECNICA:
PLANO:
COD. DE BARRAS:
COLOR:
G00078900-02
360 x 190 mm
PRO-001
MAT-PRO-028D
COD-PRO-220
Pant. 072
®
Inmunosupresión primaria en individuos receptores de injertos alogénicos de hígado:
Dosis intravenosa inicial: 0,01-0,05 mg/kg administrada por infusión I.V. continua durante un período
de 24 horas, comenzando aproximadamente 6 horas después de finalizada la cirugía.
Dosis oral inicial: 0,10-0,20 mg/kg/día administrada en dos tomas (cada 12 horas).
Los pacientes imposibilitados para recibir Prograf® por vía oral, deberán iniciar el tratamiento por vía
intravenosa y continuarlo por la vía oral lo más precozmente posible, cuando el estado del paciente
lo permita.
Inmunosupresión primaria en individuos receptores de trasplantes alogénicos de riñón:
Dosis oral inicial: 0,15-0,30 mg/kg/día en dos tomas. Si la dosis no puede ser administrada por vía
oral, iniciar el tratamiento con 0,05-0,10 mg/kg por infusión intravenosa continua durante un período
de 24 horas dentro del período de 24 horas posteriores a la finalización de la cirugía.
Rechazo de injertos alogénicos resistentes a los regímenes inmunosupresores convencionales:
- Injertos alogénicos de hígado o riñón
Comenzar el tratamiento con la dosis inicial de Prograf® recomendada para la inmunosupresión primaria para el órgano correspondiente.
Tratamiento de la enfermedad injerto vs. huésped post-trasplante de médula ósea:
Dosis oral: 0,30 mg/kg/día administrados en dos tomas.
Dosis intravenosa: 0,02 a 0,05 mg/kg por infusión I.V. continua de 24 hs.
Ancianos:
La experiencia con ancianos es limitada. Actualmente no se tiene evidencia disponible que indique
que las dosis deban ser modificadas en este grupo de pacientes.
Niños:
Los pacientes pediátricos sin insuficiencia renal o hepática preexistente han requerido y tolerado dosis mayores a la de los adultos (1/2 a 2 veces la dosis recomendada para adultos) para alcanzar concentraciones plasmáticas semejantes.
Por lo tanto, en estos pacientes se recomienda iniciar el tratamiento intravenoso y oral con las dosis
máximas recomendadas para adultos: 0,05 mg/kg/día por vía I.V. para trasplante hepático y 0,1
mg/kg/día por vía I.V. para el trasplante de riñón y dosis de 0,3 mg/kg/día por vía oral para ambos
trasplantes.
No se ha establecido la seguridad de esta medicación en niños con trasplante de médula ósea.
Pacientes con insuficiencia renal o hepática:
Para evitar los riesgos de nefrotoxicidad en los pacientes con insuficiencia renal o hepática se deberá recibir la dosis inferior en el rango terapéutico recomendado para la administración intravenosa y
oral de la droga. En caso de necesidad podrán requerirse dosis inferiores al rango terapéutico.
En pacientes con oliguria post-operatoria el tratamiento con Prograf® deberá iniciarse a partir de las
48 hs. de la cirugía o más tardíamente.
FORMA DE ADMINISTRACION
Para la administración oral de Prograf®, se recomienda dividir la dosis diaria en dos tomas. Las cápsulas deben ingerirse con líquido, preferentemente agua y con el estómago vacío o al menos 1 hora
antes, ó 2-3 horas después de las comidas para lograr una máxima absorción del principio activo.
Para la administración parenteral, reconstituir el contenido de la ampolla del concentrado para infusión en una solución de dextrosa al 5% contenida en envases de polietileno o vidrio o en una solución salina fisiológica contenida en envases de polietileno.
Una vez abierta la ampolla, el contenido debe ser utilizado inmediatamente. La solución reconstituida es estable durante 24 horas.
Importante: No utilizar tubuladuras o materiales conteniendo algunos plásticos como el cloruro de polivinilo (PVC) para la administración de Prograf® concentrado para infusión (véase precauciones farmacéuticas).
La titulación de las concentraciones en sangre de tacrolimus pueden ser utilizadas como un marcador para los posibles ajustes posológicos.
En la mayoría de los casos (tanto adultos como niños), los resultados pueden ser óptimos si las concentraciones sanguíneas de la droga se mantienen dentro del rango de 5-20 ng/ml. Si los niveles en
sangre se encuentran por debajo del límite de cuantificación del ensayo y la condición clínica del paciente es satisfactoria, la dosis no requiere ser ajustada.
La mejoría de la condición del paciente posterior al trasplante puede modificar la farmacocinética de
Prograf®. Esto debe tenerse en cuenta para establecer el régimen posológico de mantenimiento.
Ante la presencia de un rechazo de injerto o eventos adversos debe descartarse la posibilidad de un
desajuste posológico en el régimen inmunosupresor, en dicho caso la dosis debe ser ajustada según
conveniencia.
CONTRAINDICACIONES
Embarazo. Hipersensibilidad al tacrolimus, otros macrólidos o a alguno de los componentes del producto. El concentrado para infusión no debe ser utilizado en pacientes con hipersensibilidad conocida al aceite de castor polioxietilado hidrogenado.
ADVERTENCIAS
El tratamiento con Prograf® requiere un cuidadoso control mediante el empleo de unidades equipa-
das y provistas de recursos médicos y de laboratorio entre otros. La prescripción de la droga y las
modificaciones en la terapia inmunosupresora deberán ser realizadas exclusivamente por médicos
con experiencia en este tipo de terapias y en el control de pacientes trasplantados.
No se recomienda la administración de Prograf® en asociación con ciclosporina, ya que puede aumentar la vida media de esta última y favorecer la producción de efectos tóxicos (ej: nefrotóxicos) por
acción sinérgica y/o aditiva. Por tal motivo, Prograf® o la ciclosporina deben ser suspendidos por lo
menos 24 hs. previas al inicio del tratamiento con la otra droga. Antes de la administración de Prograf®, se recomienda controlar los niveles de ciclosporina en sangre. El momento oportuno para iniciar el tratamiento con Prograf® debe basarse en los niveles de ciclosporina en sangre y en las condiciones clínicas del paciente. La administración de Prograf® puede retrasarse en presencia de niveles elevados de ciclosporina, por ej. en pacientes con insuficiencia renal. Asimismo, después del
cambio de drogas debe continuarse con el control de los niveles de ciclosporina ya que la depuración de la ciclosporina puede estar alterada.
PRECAUCIONES
Se recomienda el inicio de la administración oral de Prograf® de manera precoz. En algunos pacientes con trasplante hepático se comenzó el tratamiento directamente por la vía oral, administrando el
contenido de la cápsula diluido en solución fisiológica a través de una sonda nasogástrica.
Controles seriados de las concentraciones de la droga deben realizarse durante el período temprano post-trasplante y posterior a cada ajuste de la dosis en el período terapéutico de mantenimiento,
a cada uno de los cambios en el régimen inmunosupresor y al inicio de la administración concomitante de otras drogas que pueden modificar las concentraciones sanguíneas de Prograf® (véanse 'Interacciones'). La frecuencia de estos controles debe establecerse según las condiciones del paciente. Dada la prolongada vida media de Prograf®, no son necesarias las mediciones diarias de niveles
sanguíneos de la droga.
La comparación de las concentraciones entre la bibliografía publicada y las concentraciones de los
pacientes debe realizarse cuidadosamente teniendo amplios conocimientos de los métodos de ensayo empleados, puesto que existen diferentes ensayos para medir las concentraciones de tacrolimus en sangre y plasma.
Prograf® puede producir nefrotoxicidad y neurotoxicidad cuando es administrado en altas dosis. En
pacientes con trasplante hepático la nefrotoxicidad se ha observado hasta el 40% de los pacientes
que recibieron la droga. Ello se evidenció de manera temprana posterior al trasplante por elevaciones en la creatinina plasmática y disminución en la diuresis. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados, dado que puede requerirse una disminución en la dosis. En los pacientes que persisten con elevaciones de la creatinina plasmática y no responden a los ajustes de las dosis, deberá considerarse la posibilidad de cambiar el tipo de terapia inmunosupresora.
La administración de tacrolimus y otras drogas nefrotóxicas debe realizarse con cautela.
En dos estudios clínicos en pacientes con trasplante renal se reportaron manifestaciones de neurotoxicidad en aproximadamente el 55% de los casos. Estas incluyeron temblor, cefalea, alteraciones
en la función motora y sensorial y en el estado mental. El temblor y la cefalea se asociaron con concentraciones sanguíneas elevadas de tacrolimus y respondieron a los ajustes posológicos. El coma
y el delirio también se asociaron con este estado. Convulsiones se observaron tanto en adultos como en niños.
Ante evidencias de neurotoxicidad se recomienda controlar al paciente, si la intensidad es severa o
empeora durante el curso del tratamiento debe considerarse el ajuste posológico del régimen inmunosupresor.
En investigaciones clínicas se ha informado hipercalemia leve a severa entre el 10 y 44% de los pacientes tratados con tacrolimus por trasplante hepático. La aparición de este trastorno puede requerir tratamiento.
Durante los primeros meses posteriores al trasplante debe realizarse el control de los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado visual, niveles de glucosa en sangre, electrolitos (particularmente potasio), creatinina, uremia, diuresis, parámetros hematológicos, pruebas de coagulación y
pruebas de funcionamiento hepático y renal. En caso de observar cambios clínicamente relevantes,
debe considerarse el ajuste de la dosis del inmunosupresor.
Durante el tratamiento con tacrolimus se ha informado cardiomiopatía hipertrófica en pacientes con
concentraciones constantes en sangre mayores a 25 ng/ml, siendo por lo general, reversible al reducir la dosis o al suspender la droga. La mayoría de los casos informados han sido de niños de 5 años
de edad o menores. Los factores que pueden contribuir sobre el riesgo a padecerla incluyen la preexistencia de una enfermedad cardíaca, hipertensión arterial, sobrecarga hídrica, el uso de corticoides y disfunción hepática y/o renal. Se recomienda el control de la función cardiovascular mediante
ecocardiografía; en caso de aparición de anormalidades, debe considerarse la posibilidad de una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con Prograf®.
Se han informado trastornos linfoproliferativos asociados con el virus Epstein-Barr (EBv) en pacientes inmunosuprimidos por trasplantes de órganos. Los riesgos para estos trastornos impresionan mayores en los niños inmunosuprimidos o que luego de un tratamiento inmunosupresor prolongado con
otros agentes cambiaron por Prograf®. Ello se debe a que se encuentran con riesgo aumentado a presentar infección por el virus Epstein-Barr.
Dado que la sobre-inmunosupresión del sistema inmunológico puede incrementar la susceptibilidad
a infecciones, Prograf® no debería asociarse a otro agente inmunosupresor con excepción de corticoesteroides.
Los pacientes que han cambiado por la terapia de rescate con Prograf® no deben recibir concomitantemente tratamiento antilinfocítico. Se ha informado que niños muy pequeños (<2 años), aún con
seronegatividad para EBv tienen un riesgo mayor para desarrollar trastornos linfoproliferativos. Por tal
motivo, en este grupo de pacientes, debe determinarse el perfil serológico para el EBv previo al tratamiento con tacrolimus.
Aquellos pacientes que requieran estar expuestos de manera prolongada a los rayos solares o a la
luz ultravioleta deben aplicarse pantallas para protección solar.
Prograf® concentrado para infusión contiene aceite de castor polioxietilado hidrogenado que con frecuencia produce reacciones de tipo anafilactoide. Estas reacciones consisten en rubefacción facial
y de la región superior del tórax, dificultad respiratoria aguda (disnea y sibilancias), modificaciones
de la presión arterial y taquicardia. Por tal motivo, debe administrarse con extremo cuidado en aquellos pacientes que previamente hayan recibido, por vía intravenosa, preparaciones que contienen dicho componente, como así también en aquellos con predisposición a reacciones alérgicas. Estudios
en animales han demostrado que el riesgo de anafilaxia puede reducirse mediante la infusión lenta
del producto o con la administración previa de un antihistamínico.
Prograf® cápsulas 1 mg y 5 mg no contiene aceite de castor polioxietilado hidrogenado.
Aquellos pacientes que presenten trastornos visuales y/o neurológicos deben evitar conducir vehículos u operar maquinarias peligrosas.
Interacciones con otras drogas
Los datos clínicos sobre las interacciones de la droga son limitados.
La administración concomitante de Prograf® con drogas potencialmente nefrotóxicas puede favorecer la insuficiencia renal mediante un efecto aditivo o sinérgico. Entre estas drogas se incluyen: aminoglucósicos, anfotericina B, cisplatino y ciclosporina.
El tratamiento con Prograf® en asociación con sustancias potencialmente neurotóxicas, tales como el
ganciclovir o el aciclovir, puede incrementar la neurotoxicidad de cada una de ellas. En los pacientes con riesgo de hipercalemia deben evitarse los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de
potasio u otros agentes que aumentan los niveles de potasio sérico para evitarla.
El tacrolimus es ampliamente metabolizado a nivel hepático a través del sistema enzimático del citocromo P-450 microsomal. Por otra parte, esta droga puede tener un efecto inductor o inhibitorio sobre estas enzimas, siendo especialmente amplio y poderoso su efecto inhibitorio sobre el citocromo
P-450 3A. Esto tiene particular importancia para la administración concomitante con drogas que se
metabolizan por este sistema enzimático.
Asimismo, las drogas que inhiben el complejo enzimático del citocromo P-450 pueden incrementar
los niveles sanguíneos o plasmáticos del tacrolimus como resultado de la disminución en su metabolización. Por el contrario, las drogas inductoras de estas enzimas incrementan la metabolización de
tacrolimus, disminuyendo los niveles sanguíneos o plasmáticos de estas drogas.
Las drogas que pueden aumentar los niveles sanguíneos del tacrolimus son: diltiazem, nifedipina, nilvadipina, nicardipina, verapamilo, mibefradil, lidocaina, quinidina, clotrimazol, fluconazol, itraconazol,
ketoconazol, claritromicina, eritromicina, troleandomicina, josamicina, inhibidores de proteasa, dapsona, cimetidina, metoclopramida, cisaprida, ciclosporina, danazol, metilprednisolona, ergotamina,
bromocriptina, etinilestradiol, noretindrona, gestodeno y tamoxifeno.
Las drogas que pueden disminuir los niveles sanguíneos del tacrolimus son: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, isoniacida, metamizol. También puede hacerlo el jugo de
pomelo.
Prograf® ha demostrado in vitro inhibir el metabolismo de la cortisona y testosterona.
Asimismo, podría interferir sobre el metabolismo de las hormonas sexuales, reduciendo la eficacia de
los anticonceptivos orales hormonales.
Durante el tratamiento con Prograf® las vacunaciones pueden ser menos eficaces y debe evitarse el
uso de vacunas en base a microorganismos vivos atenuados como aquellas para sarampión, parotiditis urliana, rubéola, poliomielitis, fiebre amarilla, fiebre tifoidea y BCG.
Carcinogénesis y tumorogénesis
Si bien en animales no se hallaron evidencias directas de potencial tumorogénico de tacrolimus en
los estudios de carcinogénesis, tal como ocurre con otras drogas inmunosupresoras es posible la rara aparición de linfomas o cáncer de piel en los pacientes tratados.
Mutagénesis
No se hallaron evidencias de mutagenicidad en las pruebas in vitro e in vivo.
Embarazo y lactancia
Prograf® no debe ser administrado durante el embarazo, por lo tanto, antes de iniciarse el tratamiento debe descartarse la posibilidad de embarazo.
Las pacientes deben ser advertidas sobre los riesgos del embarazo mientras reciben tacrolimus. En
estudios sobre animales (ratas y conejos) se ha demostrado teratogenicidad con dosis tóxicas para
la madre. Datos preclínicos y clínicos (humanos) indican que esta droga es capaz de atravesar la placenta y aparece en la leche materna. Por tal motivo, se recomienda a las madres no amamantar mientras reciben la droga.
REACCIONES ADVERSAS
Algunos de los eventos enumerados a continuación son reversibles y/o responden a la reducción de
la dosis.
Prospecto PROGRAF 0,5 cápsulas (DORSO)
CODIGO VERSION:
FORMATO:
ESPEC. TECNICA:
PLANO:
COD. DE BARRAS:
COLOR:
G00078900-02
360 x 190 mm
PRO-001
MAT-PRO-028D
COD-PRO-220
Pant. 072
Inmunosupresión primaria en individuos receptores de injertos alogénicos de hígado:
Dosis intravenosa inicial: 0,01-0,05 mg/kg administrada por infusión I.V. continua durante un período
de 24 horas, comenzando aproximadamente 6 horas después de finalizada la cirugía.
Dosis oral inicial: 0,10-0,20 mg/kg/día administrada en dos tomas (cada 12 horas).
Los pacientes imposibilitados para recibir Prograf® por vía oral, deberán iniciar el tratamiento por vía
intravenosa y continuarlo por la vía oral lo más precozmente posible, cuando el estado del paciente
lo permita.
Inmunosupresión primaria en individuos receptores de trasplantes alogénicos de riñón:
Dosis oral inicial: 0,15-0,30 mg/kg/día en dos tomas. Si la dosis no puede ser administrada por vía
oral, iniciar el tratamiento con 0,05-0,10 mg/kg por infusión intravenosa continua durante un período
de 24 horas dentro del período de 24 horas posteriores a la finalización de la cirugía.
Rechazo de injertos alogénicos resistentes a los regímenes inmunosupresores convencionales:
- Injertos alogénicos de hígado o riñón
Comenzar el tratamiento con la dosis inicial de Prograf® recomendada para la inmunosupresión primaria para el órgano correspondiente.
Tratamiento de la enfermedad injerto vs. huésped post-trasplante de médula ósea:
Dosis oral: 0,30 mg/kg/día administrados en dos tomas.
Dosis intravenosa: 0,02 a 0,05 mg/kg por infusión I.V. continua de 24 hs.
Ancianos:
La experiencia con ancianos es limitada. Actualmente no se tiene evidencia disponible que indique
que las dosis deban ser modificadas en este grupo de pacientes.
Niños:
Los pacientes pediátricos sin insuficiencia renal o hepática preexistente han requerido y tolerado dosis mayores a la de los adultos (1/2 a 2 veces la dosis recomendada para adultos) para alcanzar concentraciones plasmáticas semejantes.
Por lo tanto, en estos pacientes se recomienda iniciar el tratamiento intravenoso y oral con las dosis
máximas recomendadas para adultos: 0,05 mg/kg/día por vía I.V. para trasplante hepático y 0,1
mg/kg/día por vía I.V. para el trasplante de riñón y dosis de 0,3 mg/kg/día por vía oral para ambos
trasplantes.
No se ha establecido la seguridad de esta medicación en niños con trasplante de médula ósea.
Pacientes con insuficiencia renal o hepática:
Para evitar los riesgos de nefrotoxicidad en los pacientes con insuficiencia renal o hepática se deberá recibir la dosis inferior en el rango terapéutico recomendado para la administración intravenosa y
oral de la droga. En caso de necesidad podrán requerirse dosis inferiores al rango terapéutico.
En pacientes con oliguria post-operatoria el tratamiento con Prograf® deberá iniciarse a partir de las
48 hs. de la cirugía o más tardíamente.
FORMA DE ADMINISTRACION
Para la administración oral de Prograf®, se recomienda dividir la dosis diaria en dos tomas. Las cápsulas deben ingerirse con líquido, preferentemente agua y con el estómago vacío o al menos 1 hora
antes, ó 2-3 horas después de las comidas para lograr una máxima absorción del principio activo.
Para la administración parenteral, reconstituir el contenido de la ampolla del concentrado para infusión en una solución de dextrosa al 5% contenida en envases de polietileno o vidrio o en una solución salina fisiológica contenida en envases de polietileno.
Una vez abierta la ampolla, el contenido debe ser utilizado inmediatamente. La solución reconstituida es estable durante 24 horas.
Importante: No utilizar tubuladuras o materiales conteniendo algunos plásticos como el cloruro de polivinilo (PVC) para la administración de Prograf® concentrado para infusión (véase precauciones farmacéuticas).
La titulación de las concentraciones en sangre de tacrolimus pueden ser utilizadas como un marcador para los posibles ajustes posológicos.
En la mayoría de los casos (tanto adultos como niños), los resultados pueden ser óptimos si las concentraciones sanguíneas de la droga se mantienen dentro del rango de 5-20 ng/ml. Si los niveles en
sangre se encuentran por debajo del límite de cuantificación del ensayo y la condición clínica del paciente es satisfactoria, la dosis no requiere ser ajustada.
La mejoría de la condición del paciente posterior al trasplante puede modificar la farmacocinética de
Prograf®. Esto debe tenerse en cuenta para establecer el régimen posológico de mantenimiento.
Ante la presencia de un rechazo de injerto o eventos adversos debe descartarse la posibilidad de un
desajuste posológico en el régimen inmunosupresor, en dicho caso la dosis debe ser ajustada según
conveniencia.
CONTRAINDICACIONES
Embarazo. Hipersensibilidad al tacrolimus, otros macrólidos o a alguno de los componentes del producto. El concentrado para infusión no debe ser utilizado en pacientes con hipersensibilidad conocida al aceite de castor polioxietilado hidrogenado.
ADVERTENCIAS
El tratamiento con Prograf® requiere un cuidadoso control mediante el empleo de unidades equipa-
das y provistas de recursos médicos y de laboratorio entre otros. La prescripción de la droga y las
modificaciones en la terapia inmunosupresora deberán ser realizadas exclusivamente por médicos
con experiencia en este tipo de terapias y en el control de pacientes trasplantados.
No se recomienda la administración de Prograf® en asociación con ciclosporina, ya que puede aumentar la vida media de esta última y favorecer la producción de efectos tóxicos (ej: nefrotóxicos) por
acción sinérgica y/o aditiva. Por tal motivo, Prograf® o la ciclosporina deben ser suspendidos por lo
menos 24 hs. previas al inicio del tratamiento con la otra droga. Antes de la administración de Prograf®, se recomienda controlar los niveles de ciclosporina en sangre. El momento oportuno para iniciar el tratamiento con Prograf® debe basarse en los niveles de ciclosporina en sangre y en las condiciones clínicas del paciente. La administración de Prograf® puede retrasarse en presencia de niveles elevados de ciclosporina, por ej. en pacientes con insuficiencia renal. Asimismo, después del
cambio de drogas debe continuarse con el control de los niveles de ciclosporina ya que la depuración de la ciclosporina puede estar alterada.
PRECAUCIONES
Se recomienda el inicio de la administración oral de Prograf® de manera precoz. En algunos pacientes con trasplante hepático se comenzó el tratamiento directamente por la vía oral, administrando el
contenido de la cápsula diluido en solución fisiológica a través de una sonda nasogástrica.
Controles seriados de las concentraciones de la droga deben realizarse durante el período temprano post-trasplante y posterior a cada ajuste de la dosis en el período terapéutico de mantenimiento,
a cada uno de los cambios en el régimen inmunosupresor y al inicio de la administración concomitante de otras drogas que pueden modificar las concentraciones sanguíneas de Prograf® (véanse 'Interacciones'). La frecuencia de estos controles debe establecerse según las condiciones del paciente. Dada la prolongada vida media de Prograf®, no son necesarias las mediciones diarias de niveles
sanguíneos de la droga.
La comparación de las concentraciones entre la bibliografía publicada y las concentraciones de los
pacientes debe realizarse cuidadosamente teniendo amplios conocimientos de los métodos de ensayo empleados, puesto que existen diferentes ensayos para medir las concentraciones de tacrolimus en sangre y plasma.
Prograf® puede producir nefrotoxicidad y neurotoxicidad cuando es administrado en altas dosis. En
pacientes con trasplante hepático la nefrotoxicidad se ha observado hasta el 40% de los pacientes
que recibieron la droga. Ello se evidenció de manera temprana posterior al trasplante por elevaciones en la creatinina plasmática y disminución en la diuresis. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados, dado que puede requerirse una disminución en la dosis. En los pacientes que persisten con elevaciones de la creatinina plasmática y no responden a los ajustes de las dosis, deberá considerarse la posibilidad de cambiar el tipo de terapia inmunosupresora.
La administración de tacrolimus y otras drogas nefrotóxicas debe realizarse con cautela.
En dos estudios clínicos en pacientes con trasplante renal se reportaron manifestaciones de neurotoxicidad en aproximadamente el 55% de los casos. Estas incluyeron temblor, cefalea, alteraciones
en la función motora y sensorial y en el estado mental. El temblor y la cefalea se asociaron con concentraciones sanguíneas elevadas de tacrolimus y respondieron a los ajustes posológicos. El coma
y el delirio también se asociaron con este estado. Convulsiones se observaron tanto en adultos como en niños.
Ante evidencias de neurotoxicidad se recomienda controlar al paciente, si la intensidad es severa o
empeora durante el curso del tratamiento debe considerarse el ajuste posológico del régimen inmunosupresor.
En investigaciones clínicas se ha informado hipercalemia leve a severa entre el 10 y 44% de los pacientes tratados con tacrolimus por trasplante hepático. La aparición de este trastorno puede requerir tratamiento.
Durante los primeros meses posteriores al trasplante debe realizarse el control de los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado visual, niveles de glucosa en sangre, electrolitos (particularmente potasio), creatinina, uremia, diuresis, parámetros hematológicos, pruebas de coagulación y
pruebas de funcionamiento hepático y renal. En caso de observar cambios clínicamente relevantes,
debe considerarse el ajuste de la dosis del inmunosupresor.
Durante el tratamiento con tacrolimus se ha informado cardiomiopatía hipertrófica en pacientes con
concentraciones constantes en sangre mayores a 25 ng/ml, siendo por lo general, reversible al reducir la dosis o al suspender la droga. La mayoría de los casos informados han sido de niños de 5 años
de edad o menores. Los factores que pueden contribuir sobre el riesgo a padecerla incluyen la preexistencia de una enfermedad cardíaca, hipertensión arterial, sobrecarga hídrica, el uso de corticoides y disfunción hepática y/o renal. Se recomienda el control de la función cardiovascular mediante
ecocardiografía; en caso de aparición de anormalidades, debe considerarse la posibilidad de una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con Prograf®.
Se han informado trastornos linfoproliferativos asociados con el virus Epstein-Barr (EBv) en pacientes inmunosuprimidos por trasplantes de órganos. Los riesgos para estos trastornos impresionan mayores en los niños inmunosuprimidos o que luego de un tratamiento inmunosupresor prolongado con
otros agentes cambiaron por Prograf®. Ello se debe a que se encuentran con riesgo aumentado a presentar infección por el virus Epstein-Barr.
Dado que la sobre-inmunosupresión del sistema inmunológico puede incrementar la susceptibilidad
a infecciones, Prograf® no debería asociarse a otro agente inmunosupresor con excepción de corticoesteroides.
Los pacientes que han cambiado por la terapia de rescate con Prograf® no deben recibir concomitantemente tratamiento antilinfocítico. Se ha informado que niños muy pequeños (<2 años), aún con
seronegatividad para EBv tienen un riesgo mayor para desarrollar trastornos linfoproliferativos. Por tal
motivo, en este grupo de pacientes, debe determinarse el perfil serológico para el EBv previo al tratamiento con tacrolimus.
Aquellos pacientes que requieran estar expuestos de manera prolongada a los rayos solares o a la
luz ultravioleta deben aplicarse pantallas para protección solar.
Prograf® concentrado para infusión contiene aceite de castor polioxietilado hidrogenado que con frecuencia produce reacciones de tipo anafilactoide. Estas reacciones consisten en rubefacción facial
y de la región superior del tórax, dificultad respiratoria aguda (disnea y sibilancias), modificaciones
de la presión arterial y taquicardia. Por tal motivo, debe administrarse con extremo cuidado en aquellos pacientes que previamente hayan recibido, por vía intravenosa, preparaciones que contienen dicho componente, como así también en aquellos con predisposición a reacciones alérgicas. Estudios
en animales han demostrado que el riesgo de anafilaxia puede reducirse mediante la infusión lenta
del producto o con la administración previa de un antihistamínico.
Prograf® cápsulas 1 mg y 5 mg no contiene aceite de castor polioxietilado hidrogenado.
Aquellos pacientes que presenten trastornos visuales y/o neurológicos deben evitar conducir vehículos u operar maquinarias peligrosas.
Interacciones con otras drogas
Los datos clínicos sobre las interacciones de la droga son limitados.
La administración concomitante de Prograf® con drogas potencialmente nefrotóxicas puede favorecer la insuficiencia renal mediante un efecto aditivo o sinérgico. Entre estas drogas se incluyen: aminoglucósicos, anfotericina B, cisplatino y ciclosporina.
El tratamiento con Prograf® en asociación con sustancias potencialmente neurotóxicas, tales como el
ganciclovir o el aciclovir, puede incrementar la neurotoxicidad de cada una de ellas. En los pacientes con riesgo de hipercalemia deben evitarse los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de
potasio u otros agentes que aumentan los niveles de potasio sérico para evitarla.
El tacrolimus es ampliamente metabolizado a nivel hepático a través del sistema enzimático del citocromo P-450 microsomal. Por otra parte, esta droga puede tener un efecto inductor o inhibitorio sobre estas enzimas, siendo especialmente amplio y poderoso su efecto inhibitorio sobre el citocromo
P-450 3A. Esto tiene particular importancia para la administración concomitante con drogas que se
metabolizan por este sistema enzimático.
Asimismo, las drogas que inhiben el complejo enzimático del citocromo P-450 pueden incrementar
los niveles sanguíneos o plasmáticos del tacrolimus como resultado de la disminución en su metabolización. Por el contrario, las drogas inductoras de estas enzimas incrementan la metabolización de
tacrolimus, disminuyendo los niveles sanguíneos o plasmáticos de estas drogas.
Las drogas que pueden aumentar los niveles sanguíneos del tacrolimus son: diltiazem, nifedipina, nilvadipina, nicardipina, verapamilo, mibefradil, lidocaina, quinidina, clotrimazol, fluconazol, itraconazol,
ketoconazol, claritromicina, eritromicina, troleandomicina, josamicina, inhibidores de proteasa, dapsona, cimetidina, metoclopramida, cisaprida, ciclosporina, danazol, metilprednisolona, ergotamina,
bromocriptina, etinilestradiol, noretindrona, gestodeno y tamoxifeno.
Las drogas que pueden disminuir los niveles sanguíneos del tacrolimus son: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, isoniacida, metamizol. También puede hacerlo el jugo de
pomelo.
Prograf® ha demostrado in vitro inhibir el metabolismo de la cortisona y testosterona.
Asimismo, podría interferir sobre el metabolismo de las hormonas sexuales, reduciendo la eficacia de
los anticonceptivos orales hormonales.
Durante el tratamiento con Prograf® las vacunaciones pueden ser menos eficaces y debe evitarse el
uso de vacunas en base a microorganismos vivos atenuados como aquellas para sarampión, parotiditis urliana, rubéola, poliomielitis, fiebre amarilla, fiebre tifoidea y BCG.
Carcinogénesis y tumorogénesis
Si bien en animales no se hallaron evidencias directas de potencial tumorogénico de tacrolimus en
los estudios de carcinogénesis, tal como ocurre con otras drogas inmunosupresoras es posible la rara aparición de linfomas o cáncer de piel en los pacientes tratados.
Mutagénesis
No se hallaron evidencias de mutagenicidad en las pruebas in vitro e in vivo.
Embarazo y lactancia
Prograf® no debe ser administrado durante el embarazo, por lo tanto, antes de iniciarse el tratamiento debe descartarse la posibilidad de embarazo.
Las pacientes deben ser advertidas sobre los riesgos del embarazo mientras reciben tacrolimus. En
estudios sobre animales (ratas y conejos) se ha demostrado teratogenicidad con dosis tóxicas para
la madre. Datos preclínicos y clínicos (humanos) indican que esta droga es capaz de atravesar la placenta y aparece en la leche materna. Por tal motivo, se recomienda a las madres no amamantar mientras reciben la droga.
REACCIONES ADVERSAS
Algunos de los eventos enumerados a continuación son reversibles y/o responden a la reducción de
la dosis.
Prospecto PROGRAF 0,5 cápsulas (DORSO)
CODIGO VERSION:
FORMATO:
ESPEC. TECNICA:
PLANO:
COD. DE BARRAS:
COLOR:
G00078900-02
360 x 190 mm
PRO-001
MAT-PRO-028D
COD-PRO-220
Pant. 072
Inmunosupresión primaria en individuos receptores de injertos alogénicos de hígado:
Dosis intravenosa inicial: 0,01-0,05 mg/kg administrada por infusión I.V. continua durante un período
de 24 horas, comenzando aproximadamente 6 horas después de finalizada la cirugía.
Dosis oral inicial: 0,10-0,20 mg/kg/día administrada en dos tomas (cada 12 horas).
Los pacientes imposibilitados para recibir Prograf® por vía oral, deberán iniciar el tratamiento por vía
intravenosa y continuarlo por la vía oral lo más precozmente posible, cuando el estado del paciente
lo permita.
Inmunosupresión primaria en individuos receptores de trasplantes alogénicos de riñón:
Dosis oral inicial: 0,15-0,30 mg/kg/día en dos tomas. Si la dosis no puede ser administrada por vía
oral, iniciar el tratamiento con 0,05-0,10 mg/kg por infusión intravenosa continua durante un período
de 24 horas dentro del período de 24 horas posteriores a la finalización de la cirugía.
Rechazo de injertos alogénicos resistentes a los regímenes inmunosupresores convencionales:
- Injertos alogénicos de hígado o riñón
Comenzar el tratamiento con la dosis inicial de Prograf® recomendada para la inmunosupresión primaria para el órgano correspondiente.
Tratamiento de la enfermedad injerto vs. huésped post-trasplante de médula ósea:
Dosis oral: 0,30 mg/kg/día administrados en dos tomas.
Dosis intravenosa: 0,02 a 0,05 mg/kg por infusión I.V. continua de 24 hs.
Ancianos:
La experiencia con ancianos es limitada. Actualmente no se tiene evidencia disponible que indique
que las dosis deban ser modificadas en este grupo de pacientes.
Niños:
Los pacientes pediátricos sin insuficiencia renal o hepática preexistente han requerido y tolerado dosis mayores a la de los adultos (1/2 a 2 veces la dosis recomendada para adultos) para alcanzar concentraciones plasmáticas semejantes.
Por lo tanto, en estos pacientes se recomienda iniciar el tratamiento intravenoso y oral con las dosis
máximas recomendadas para adultos: 0,05 mg/kg/día por vía I.V. para trasplante hepático y 0,1
mg/kg/día por vía I.V. para el trasplante de riñón y dosis de 0,3 mg/kg/día por vía oral para ambos
trasplantes.
No se ha establecido la seguridad de esta medicación en niños con trasplante de médula ósea.
Pacientes con insuficiencia renal o hepática:
Para evitar los riesgos de nefrotoxicidad en los pacientes con insuficiencia renal o hepática se deberá recibir la dosis inferior en el rango terapéutico recomendado para la administración intravenosa y
oral de la droga. En caso de necesidad podrán requerirse dosis inferiores al rango terapéutico.
En pacientes con oliguria post-operatoria el tratamiento con Prograf® deberá iniciarse a partir de las
48 hs. de la cirugía o más tardíamente.
FORMA DE ADMINISTRACION
Para la administración oral de Prograf®, se recomienda dividir la dosis diaria en dos tomas. Las cápsulas deben ingerirse con líquido, preferentemente agua y con el estómago vacío o al menos 1 hora
antes, ó 2-3 horas después de las comidas para lograr una máxima absorción del principio activo.
Para la administración parenteral, reconstituir el contenido de la ampolla del concentrado para infusión en una solución de dextrosa al 5% contenida en envases de polietileno o vidrio o en una solución salina fisiológica contenida en envases de polietileno.
Una vez abierta la ampolla, el contenido debe ser utilizado inmediatamente. La solución reconstituida es estable durante 24 horas.
Importante: No utilizar tubuladuras o materiales conteniendo algunos plásticos como el cloruro de polivinilo (PVC) para la administración de Prograf® concentrado para infusión (véase precauciones farmacéuticas).
La titulación de las concentraciones en sangre de tacrolimus pueden ser utilizadas como un marcador para los posibles ajustes posológicos.
En la mayoría de los casos (tanto adultos como niños), los resultados pueden ser óptimos si las concentraciones sanguíneas de la droga se mantienen dentro del rango de 5-20 ng/ml. Si los niveles en
sangre se encuentran por debajo del límite de cuantificación del ensayo y la condición clínica del paciente es satisfactoria, la dosis no requiere ser ajustada.
La mejoría de la condición del paciente posterior al trasplante puede modificar la farmacocinética de
Prograf®. Esto debe tenerse en cuenta para establecer el régimen posológico de mantenimiento.
Ante la presencia de un rechazo de injerto o eventos adversos debe descartarse la posibilidad de un
desajuste posológico en el régimen inmunosupresor, en dicho caso la dosis debe ser ajustada según
conveniencia.
CONTRAINDICACIONES
Embarazo. Hipersensibilidad al tacrolimus, otros macrólidos o a alguno de los componentes del producto. El concentrado para infusión no debe ser utilizado en pacientes con hipersensibilidad conocida al aceite de castor polioxietilado hidrogenado.
ADVERTENCIAS
El tratamiento con Prograf® requiere un cuidadoso control mediante el empleo de unidades equipa-
das y provistas de recursos médicos y de laboratorio entre otros. La prescripción de la droga y las
modificaciones en la terapia inmunosupresora deberán ser realizadas exclusivamente por médicos
con experiencia en este tipo de terapias y en el control de pacientes trasplantados.
No se recomienda la administración de Prograf® en asociación con ciclosporina, ya que puede aumentar la vida media de esta última y favorecer la producción de efectos tóxicos (ej: nefrotóxicos) por
acción sinérgica y/o aditiva. Por tal motivo, Prograf® o la ciclosporina deben ser suspendidos por lo
menos 24 hs. previas al inicio del tratamiento con la otra droga. Antes de la administración de Prograf®, se recomienda controlar los niveles de ciclosporina en sangre. El momento oportuno para iniciar el tratamiento con Prograf® debe basarse en los niveles de ciclosporina en sangre y en las condiciones clínicas del paciente. La administración de Prograf® puede retrasarse en presencia de niveles elevados de ciclosporina, por ej. en pacientes con insuficiencia renal. Asimismo, después del
cambio de drogas debe continuarse con el control de los niveles de ciclosporina ya que la depuración de la ciclosporina puede estar alterada.
PRECAUCIONES
Se recomienda el inicio de la administración oral de Prograf® de manera precoz. En algunos pacientes con trasplante hepático se comenzó el tratamiento directamente por la vía oral, administrando el
contenido de la cápsula diluido en solución fisiológica a través de una sonda nasogástrica.
Controles seriados de las concentraciones de la droga deben realizarse durante el período temprano post-trasplante y posterior a cada ajuste de la dosis en el período terapéutico de mantenimiento,
a cada uno de los cambios en el régimen inmunosupresor y al inicio de la administración concomitante de otras drogas que pueden modificar las concentraciones sanguíneas de Prograf® (véanse 'Interacciones'). La frecuencia de estos controles debe establecerse según las condiciones del paciente. Dada la prolongada vida media de Prograf®, no son necesarias las mediciones diarias de niveles
sanguíneos de la droga.
La comparación de las concentraciones entre la bibliografía publicada y las concentraciones de los
pacientes debe realizarse cuidadosamente teniendo amplios conocimientos de los métodos de ensayo empleados, puesto que existen diferentes ensayos para medir las concentraciones de tacrolimus en sangre y plasma.
Prograf® puede producir nefrotoxicidad y neurotoxicidad cuando es administrado en altas dosis. En
pacientes con trasplante hepático la nefrotoxicidad se ha observado hasta el 40% de los pacientes
que recibieron la droga. Ello se evidenció de manera temprana posterior al trasplante por elevaciones en la creatinina plasmática y disminución en la diuresis. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados, dado que puede requerirse una disminución en la dosis. En los pacientes que persisten con elevaciones de la creatinina plasmática y no responden a los ajustes de las dosis, deberá considerarse la posibilidad de cambiar el tipo de terapia inmunosupresora.
La administración de tacrolimus y otras drogas nefrotóxicas debe realizarse con cautela.
En dos estudios clínicos en pacientes con trasplante renal se reportaron manifestaciones de neurotoxicidad en aproximadamente el 55% de los casos. Estas incluyeron temblor, cefalea, alteraciones
en la función motora y sensorial y en el estado mental. El temblor y la cefalea se asociaron con concentraciones sanguíneas elevadas de tacrolimus y respondieron a los ajustes posológicos. El coma
y el delirio también se asociaron con este estado. Convulsiones se observaron tanto en adultos como en niños.
Ante evidencias de neurotoxicidad se recomienda controlar al paciente, si la intensidad es severa o
empeora durante el curso del tratamiento debe considerarse el ajuste posológico del régimen inmunosupresor.
En investigaciones clínicas se ha informado hipercalemia leve a severa entre el 10 y 44% de los pacientes tratados con tacrolimus por trasplante hepático. La aparición de este trastorno puede requerir tratamiento.
Durante los primeros meses posteriores al trasplante debe realizarse el control de los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado visual, niveles de glucosa en sangre, electrolitos (particularmente potasio), creatinina, uremia, diuresis, parámetros hematológicos, pruebas de coagulación y
pruebas de funcionamiento hepático y renal. En caso de observar cambios clínicamente relevantes,
debe considerarse el ajuste de la dosis del inmunosupresor.
Durante el tratamiento con tacrolimus se ha informado cardiomiopatía hipertrófica en pacientes con
concentraciones constantes en sangre mayores a 25 ng/ml, siendo por lo general, reversible al reducir la dosis o al suspender la droga. La mayoría de los casos informados han sido de niños de 5 años
de edad o menores. Los factores que pueden contribuir sobre el riesgo a padecerla incluyen la preexistencia de una enfermedad cardíaca, hipertensión arterial, sobrecarga hídrica, el uso de corticoides y disfunción hepática y/o renal. Se recomienda el control de la función cardiovascular mediante
ecocardiografía; en caso de aparición de anormalidades, debe considerarse la posibilidad de una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con Prograf®.
Se han informado trastornos linfoproliferativos asociados con el virus Epstein-Barr (EBv) en pacientes inmunosuprimidos por trasplantes de órganos. Los riesgos para estos trastornos impresionan mayores en los niños inmunosuprimidos o que luego de un tratamiento inmunosupresor prolongado con
otros agentes cambiaron por Prograf®. Ello se debe a que se encuentran con riesgo aumentado a presentar infección por el virus Epstein-Barr.
Dado que la sobre-inmunosupresión del sistema inmunológico puede incrementar la susceptibilidad
a infecciones, Prograf® no debería asociarse a otro agente inmunosupresor con excepción de corticoesteroides.
Los pacientes que han cambiado por la terapia de rescate con Prograf® no deben recibir concomitantemente tratamiento antilinfocítico. Se ha informado que niños muy pequeños (<2 años), aún con
seronegatividad para EBv tienen un riesgo mayor para desarrollar trastornos linfoproliferativos. Por tal
motivo, en este grupo de pacientes, debe determinarse el perfil serológico para el EBv previo al tratamiento con tacrolimus.
Aquellos pacientes que requieran estar expuestos de manera prolongada a los rayos solares o a la
luz ultravioleta deben aplicarse pantallas para protección solar.
Prograf® concentrado para infusión contiene aceite de castor polioxietilado hidrogenado que con frecuencia produce reacciones de tipo anafilactoide. Estas reacciones consisten en rubefacción facial
y de la región superior del tórax, dificultad respiratoria aguda (disnea y sibilancias), modificaciones
de la presión arterial y taquicardia. Por tal motivo, debe administrarse con extremo cuidado en aquellos pacientes que previamente hayan recibido, por vía intravenosa, preparaciones que contienen dicho componente, como así también en aquellos con predisposición a reacciones alérgicas. Estudios
en animales han demostrado que el riesgo de anafilaxia puede reducirse mediante la infusión lenta
del producto o con la administración previa de un antihistamínico.
Prograf® cápsulas 1 mg y 5 mg no contiene aceite de castor polioxietilado hidrogenado.
Aquellos pacientes que presenten trastornos visuales y/o neurológicos deben evitar conducir vehículos u operar maquinarias peligrosas.
Interacciones con otras drogas
Los datos clínicos sobre las interacciones de la droga son limitados.
La administración concomitante de Prograf® con drogas potencialmente nefrotóxicas puede favorecer la insuficiencia renal mediante un efecto aditivo o sinérgico. Entre estas drogas se incluyen: aminoglucósicos, anfotericina B, cisplatino y ciclosporina.
El tratamiento con Prograf® en asociación con sustancias potencialmente neurotóxicas, tales como el
ganciclovir o el aciclovir, puede incrementar la neurotoxicidad de cada una de ellas. En los pacientes con riesgo de hipercalemia deben evitarse los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de
potasio u otros agentes que aumentan los niveles de potasio sérico para evitarla.
El tacrolimus es ampliamente metabolizado a nivel hepático a través del sistema enzimático del citocromo P-450 microsomal. Por otra parte, esta droga puede tener un efecto inductor o inhibitorio sobre estas enzimas, siendo especialmente amplio y poderoso su efecto inhibitorio sobre el citocromo
P-450 3A. Esto tiene particular importancia para la administración concomitante con drogas que se
metabolizan por este sistema enzimático.
Asimismo, las drogas que inhiben el complejo enzimático del citocromo P-450 pueden incrementar
los niveles sanguíneos o plasmáticos del tacrolimus como resultado de la disminución en su metabolización. Por el contrario, las drogas inductoras de estas enzimas incrementan la metabolización de
tacrolimus, disminuyendo los niveles sanguíneos o plasmáticos de estas drogas.
Las drogas que pueden aumentar los niveles sanguíneos del tacrolimus son: diltiazem, nifedipina, nilvadipina, nicardipina, verapamilo, mibefradil, lidocaina, quinidina, clotrimazol, fluconazol, itraconazol,
ketoconazol, claritromicina, eritromicina, troleandomicina, josamicina, inhibidores de proteasa, dapsona, cimetidina, metoclopramida, cisaprida, ciclosporina, danazol, metilprednisolona, ergotamina,
bromocriptina, etinilestradiol, noretindrona, gestodeno y tamoxifeno.
Las drogas que pueden disminuir los niveles sanguíneos del tacrolimus son: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, isoniacida, metamizol. También puede hacerlo el jugo de
pomelo.
Prograf® ha demostrado in vitro inhibir el metabolismo de la cortisona y testosterona.
Asimismo, podría interferir sobre el metabolismo de las hormonas sexuales, reduciendo la eficacia de
los anticonceptivos orales hormonales.
Durante el tratamiento con Prograf® las vacunaciones pueden ser menos eficaces y debe evitarse el
uso de vacunas en base a microorganismos vivos atenuados como aquellas para sarampión, parotiditis urliana, rubéola, poliomielitis, fiebre amarilla, fiebre tifoidea y BCG.
Carcinogénesis y tumorogénesis
Si bien en animales no se hallaron evidencias directas de potencial tumorogénico de tacrolimus en
los estudios de carcinogénesis, tal como ocurre con otras drogas inmunosupresoras es posible la rara aparición de linfomas o cáncer de piel en los pacientes tratados.
Mutagénesis
No se hallaron evidencias de mutagenicidad en las pruebas in vitro e in vivo.
Embarazo y lactancia
Prograf® no debe ser administrado durante el embarazo, por lo tanto, antes de iniciarse el tratamiento debe descartarse la posibilidad de embarazo.
Las pacientes deben ser advertidas sobre los riesgos del embarazo mientras reciben tacrolimus. En
estudios sobre animales (ratas y conejos) se ha demostrado teratogenicidad con dosis tóxicas para
la madre. Datos preclínicos y clínicos (humanos) indican que esta droga es capaz de atravesar la placenta y aparece en la leche materna. Por tal motivo, se recomienda a las madres no amamantar mientras reciben la droga.
REACCIONES ADVERSAS
Algunos de los eventos enumerados a continuación son reversibles y/o responden a la reducción de
la dosis.
Prospecto PROGRAF 0,5 cápsulas (DORSO)
CODIGO VERSION:
FORMATO:
ESPEC. TECNICA:
PLANO:
COD. DE BARRAS:
COLOR:
G00078900-02
360 x 190 mm
PRO-001
MAT-PRO-028D
COD-PRO-220
Pant. 072
La relación causal de estos eventos con la droga no ha sido esclarecida. Existe evidencia de que los
pacientes con un trasplante, particularmente aquellos con disfunción hepática, tienen un alto riesgo
de desarrollar síntomas neurológicos severos, incluso antes de recibir medicación inmunosupresora.
El uso concomitante de medicaciones potencialmente neurotóxicas (por ejemplo ganciclovir) y las infecciones del SNC son factores que pueden contribuir a la aparición de síntomas neurológicos.
Como con toda terapia inmunosupresora, en los pacientes tratados con Prograf®, aumenta la susceptibilidad de adquirir infecciones virales, bacterianas, micóticas y/o parasitarias tanto localizadas como generalizadas. Asimismo, las infecciones preexistentes pueden agravarse. Sin embargo, existe
evidencia de que la terapia basada en Prograf® se asocia con una menor incidencia de infecciones
por citomegalovirus que la terapia inmunosupresora estándar basada en ciclosporina.
Los eventos adversos descritos a continuación fueron agrupados según órgano-sistema afectado y
de acuerdo a la frecuencia de aparición decreciente:
Aparato cardiovascular: Frecuentes: hipertensión arterial. Ocasionales: angina de pecho, taquicardia, derrame pericárdico. Raros: hipotensión arterial (incluyendo shock), anormalidades en el ECG,
arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación auricular y ventricular), paro cardíaco, tromboflebitis, hemorragia cerebral, insuficiencia cardíaca, cardiomegalia, bradicardia, hipertrofia ventricular y/o septal (incluyendo miocardiopatía). Aislados: trombosis, embolia (pulmonar), isquemia (cerebral), infarto
(miocárdico, renal y cerebral), síncope, pericarditis, enfermedad vascular.
Sistema nervioso y sensorial: Frecuentes: temblor, cefalea, insomnio, trastornos perceptivos, trastornos visuales (catarata, ambliopía). Ocasionales: depresión, neuropatía, nerviosismo, ansiedad, hipertonía, incoordinación, labilidad emocional, amnesia, encefalopatía. Raros: migraña, confusión,
mareos, hiporreflexia, somnolencia, alucinaciones, anormalidades en el sueño y en el pensamiento,
agitación, psicosis, glaucoma, trastornos otológicos (tinnitus, sordera), fotofobia. Aislados: parálisis
(tetraplejía), coma, convulsión, estupor, trastorno en el habla (afasia, disartria), trastorno en la refracción, hostilidad, retinopatía, ceguera cortical, pérdida del gusto.
Aparato urinario: Frecuentes: anormalidad en la función renal (incremento en la creatinina y/o urea,
disminución o incremento en la diuresis). Ocasionales: lesión tisular renal (necrosis tubular). Raros:
insuficiencia renal que requiere diálisis, proteinuria, hematuria, hidronefrosis. Aislados: sindrome urémico-hemolítico, glomerulopatía (glomerulitis, nefritis).
Aparato digestivo: Frecuentes: constipación, diarrea, náuseas. Ocasionales: colangitis, vómitos,
anormalidades en las pruebas funcionales hepáticas, ictericia, cambios en el peso y el apetito, trastornos inflamatorios (úlcera), dispepsia. Raros: lesión tisular hepática (cirrosis, necrosis), hemorragia
digestiva alta, íleo, ascitis, disfagia. Aislados: pancreatitis, hepatomegalia, insuficiencia hepática y
anormalidad en la vía biliar.
Metabolismo y medio interno: Frecuentes: hipercalemia, hiperglucemia, hipofosfatemia. Ocasionales: diabetes mellitus, trastornos en el equilibrio ácido-base, hipervolemia, hipocalemia, hiperuricemia
(incluyendo gota), incremento en los niveles de amilasa sérica. Raros: disminución en las concentraciones sanguíneas de magnesio, calcio, sodio y proteínas, incremento en las concentraciones sanguíneas de calcio y fosfato, deshidratación, hiperlipidemia, hipoglucemia. Aislados: hipermagnesemia, incremento en la CPK.
Aparato músculo-esquelético: Ocasionales: calambres. Raros: osteoporosis. Aislados: miastenia,
necrosis ósea vascular, artritis, miopatía.
Aparato respiratorio: Ocasionales: alteración en la función pulmonar (disnea), atelectasias. Raros:
asma. Aislados: insuficiencia respiratoria, fibrosis pulmonar.
Piel: Ocasionales: alopecía, prurito, sudoración, rash, fotosensibilidad. Raros: ginecomastia, hirsutismo, urticaria. Aislados: eritema (eritema nodoso).
Hematológico y sistema linfático: Frecuentes: leucocitosis. Ocasionales: leucopenia, anemia (aplásica, hemolítica). Raros: trombocitopenia, esplenomegalia, eosinofilia, trombocitopenia. Aislados:
trastornos en la coagulación, depresión de la médula ósea (incluyendo pancitopenia), púrpura trombótica trombocitopénica.
Misceláneas: Ocasionales: edema en diferentes órganos o sistemas (SNC, respiratorio, cardiovascular), dolor localizado (artralgia, neuralgia, dolor abdominal, dolor torácico), astenia, fiebre. Aislados:
incontinencia urinaria, trastorno prostático, trastorno tiroideo y paratiroideo.
Enfermedades autoinmunes: Se han reportado casos aislados de vasculitis, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson.
Reacciones alérgicas: Se han reportado reacciones aisladas alérgicas y anafilactoides como rubefacción, prurito y shock anafiláctico.
Neoplasias: Se han reportado casos aislados de neoplasias benignas y malignas (hematológicas y
mesenquimáticas).
SOBREDOSIFICACION
La experiencia con sobredosis es limitada. En los estudios de toxicidad aguda, subaguda, crónica y
farmacológica en animales, los principales órganos afectados por una sobredosis de Prograf® fueron
el riñón, el páncreas (ratas y mandriles), los ojos (rata), el aparato gastrointestinal y el corazón (perro
y conejo).
Las experiencias clínicas tempranas con dosis iniciales de inducción 2-3 veces mayores que las recomendadas actualmente, sugirieron que los síntomas de sobredosis pueden incluir intolerancia a la
glucosa, trastornos renales, neurológicos, cardíacos, hipercalemia e hipertensión. La inmunosupresión marcada puede aumentar el riesgo de infecciones severas.
Al utilizar Prograf® concentrado para infusión pueden ocurrir reacciones de tipo anafilactoide.
No se dispone de ningún antídoto específico para el tacrolimus, por lo tanto, en los casos de sospecha de sobredosificación debe indicarse tratamiento sintomático.
Debido a la baja hidrosolubilidad y a la alta afinidad de unión con los eritrocitos y las proteínas plasmáticas, el tacrolimus no es dializable; no se disponen datos sobre hemoperfusión. En casos de intoxicación oral puede ser de ayuda el lavado gástrico y/o el uso de sustancias adsorbentes como el
carbón activado.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con
los centros de Toxicología:
HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 4962-6666/2247.
HOSPITAL ALEJANDRO POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777.
Tratamiento orientativo inicial de la sobredosificación: luego de la cuidadosa evaluación clínica del
paciente, de la valorización del tiempo transcurrido desde la ingesta o administración, de la cantidad
de medicación ingerida y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional
decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate: vómito provocado o lavado gástrico,
carbón activado, purgante salino, etc.
PRECAUCIONES FARMACEUTICAS
Prograf® es incompatible con algunos plásticos como el cloruro de polivinilo (PVC). Por lo tanto, los
catéteres, las tubuladuras, las jeringas o cualquier otro equipamiento requerido para la infusión intravenosa de Prograf®, no debe contener PVC.
PRESENTACION
Envases conteniendo 50 cápsulas.
CONDICIONES DE CONSERVACION Y ALMACENAMIENTO
Almacenar en su envase original. Una vez abierto el envase de aluminio no almacenar a temperatura superior a 25°C.
Importante: Las cápsulas deben ser administradas dentro de los doce meses de abierto el envoltorio de aluminio.
"Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica".
“MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS”
Gador
Elaborado por:
Astellas Ireland Co. Ltd., Killorglin, Co. Kerry, Irlanda.
GADOR S.A.
Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: 4858-9000.
Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica.
Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud.
Certificado N° 45.589
G00078900-02
PROGRAF
TACROLIMUS 0,5 mg
Cápsulas
Venta bajo receta archivada
Industria Irlandesa
COMPOSICION
Cada cápsula contiene:
Tacrolimus......................................................................................................................................0,5 mg
Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, Croscaramelosa sódica, Lactosa, Estearato de magnesio........................................................................................................................................................c.s.
ACCION TERAPEUTICA
Agente inmunosupresor del grupo de los macrólidos.
CODIGO ATC
L04A A05.
INDICACIONES
Inmunosupresión primaria en individuos receptores de trasplantes alogénicos de hígado y riñón. Rechazo del injerto alogénico de hígado o riñón, resistente al tratamiento inmunosupresor convencional.
Tratamiento de la enfermedad injerto vs. huésped post-trasplante de médula ósea.
ACCION FARMACOLOGICA
El principio activo de Prograf® es tacrolimus, macrólido con una potente actividad inmunosupresora
tanto "in vitro" como "in vivo". Estudios experimentales indican que tacrolimus inhibe la formación de
linfocitos citotóxicos, principales responsables del rechazo de injertos. Prograf® suprime la activación
de las células T, la proliferación de linfocitos B dependientes de los linfocitos T (helpers), la formación
de linfoquinas como las interleuquinas 2 y 3 y el interferón-⌼ así como también, la expresión del receptor para la interleuquina 2. Los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por la unión a una
proteína citosólica (FKBP12), responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo FKBP12-tacrolimus se liga competitivamente a la calcineurina, inhibiéndola. Este efecto genera la
inhibición calcio-dependiente de la vía de transducción de la señal en las células T, previniendo la
consecuente transcripción de algunos genes de linfoquinas.
Estudios realizados en animales y en la especie humana han demostrado que Prograf® es capaz de
prevenir y revertir el rechazo de injertos, tras la realización de un trasplante de hígado, riñón o corazón. Otros estudios también han demostrado que Prograf® inhibe en trasplantes de médula ósea la
reacción injerto vs. huésped.
FARMACOCINETICA
La absorción de Prograf® luego de su administración oral puede ser rápida (dentro de las 0,5 horas)
o sostenida durante un período de tiempo prolongado, evidenciando un perfil de absorción aplanado. La concentración máxima en sangre se alcanza entre 1 y 3 hs.
Se ha estimado que la biodisponibilidad oral media en los pacientes con trasplante hepático y renal
es de aproximadamente el 20% de la dosis administrada. La administración conjuntamente con alimentos reduce tanto la velocidad como la cantidad absorbida de la droga.
Dado que la bilis no influye sobre la absorción del producto, es posible el comienzo temprano del tratamiento por la vía oral.
El tacrolimus tiene alta afinidad de unión a los glóbulos rojos y a las proteínas plasmáticas (>98,8%),
siendo su distribución corporal extensa. Luego de la administración oral, en la mayoría de los pacientes se alcanzaron concentraciones estables dentro de los 3 días; la vida media promedio varió entre
3,5 horas y 40,5 horas. En los pacientes con trasplante hepático y renal, la vida media de eliminación
considerando la concentración en sangre entera, resultó en promedio de 11,7 horas y 15,6 horas, respectivamente.
Tacrolimus se metaboliza ampliamente a nivel hepático, principalmente por el sistema microsomal del
citocromo P4503A4. Existen evidencias de metabolización de esta droga en el tracto gastrointestinal
cuando es administrado por la vía oral. Los metabolitos se excretan principalmente por la bilis; menos del 1% aparecen inalterados en la orina posterior a la administración de una dosis intravenosa u
oral.
POSOLOGIA
Los esquemas posológicos que se exponen a continuación son solamente a título indicativo, ya que
la dosis de tacrolimus debe ser adaptada a las necesidades de cada paciente, en función de los resultados obtenidos en el monitoreo de las concentraciones de tacrolimus en sangre. En general, tacrolimus es administrado conjuntamente con corticoides u otros inmunosupresores.
Prospecto PROGRAF 0,5 cápsulas (FRENTE)
CODIGO VERSION:
FORMATO:
ESPEC. TECNICA:
PLANO:
COD. DE BARRAS:
COLOR:
G00078900-02
360 x 190 mm
PRO-001
MAT-PRO-028D
COD-PRO-220
Pant. 072
®
La relación causal de estos eventos con la droga no ha sido esclarecida. Existe evidencia de que los
pacientes con un trasplante, particularmente aquellos con disfunción hepática, tienen un alto riesgo
de desarrollar síntomas neurológicos severos, incluso antes de recibir medicación inmunosupresora.
El uso concomitante de medicaciones potencialmente neurotóxicas (por ejemplo ganciclovir) y las infecciones del SNC son factores que pueden contribuir a la aparición de síntomas neurológicos.
Como con toda terapia inmunosupresora, en los pacientes tratados con Prograf®, aumenta la susceptibilidad de adquirir infecciones virales, bacterianas, micóticas y/o parasitarias tanto localizadas como generalizadas. Asimismo, las infecciones preexistentes pueden agravarse. Sin embargo, existe
evidencia de que la terapia basada en Prograf® se asocia con una menor incidencia de infecciones
por citomegalovirus que la terapia inmunosupresora estándar basada en ciclosporina.
Los eventos adversos descritos a continuación fueron agrupados según órgano-sistema afectado y
de acuerdo a la frecuencia de aparición decreciente:
Aparato cardiovascular: Frecuentes: hipertensión arterial. Ocasionales: angina de pecho, taquicardia, derrame pericárdico. Raros: hipotensión arterial (incluyendo shock), anormalidades en el ECG,
arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación auricular y ventricular), paro cardíaco, tromboflebitis, hemorragia cerebral, insuficiencia cardíaca, cardiomegalia, bradicardia, hipertrofia ventricular y/o septal (incluyendo miocardiopatía). Aislados: trombosis, embolia (pulmonar), isquemia (cerebral), infarto
(miocárdico, renal y cerebral), síncope, pericarditis, enfermedad vascular.
Sistema nervioso y sensorial: Frecuentes: temblor, cefalea, insomnio, trastornos perceptivos, trastornos visuales (catarata, ambliopía). Ocasionales: depresión, neuropatía, nerviosismo, ansiedad, hipertonía, incoordinación, labilidad emocional, amnesia, encefalopatía. Raros: migraña, confusión,
mareos, hiporreflexia, somnolencia, alucinaciones, anormalidades en el sueño y en el pensamiento,
agitación, psicosis, glaucoma, trastornos otológicos (tinnitus, sordera), fotofobia. Aislados: parálisis
(tetraplejía), coma, convulsión, estupor, trastorno en el habla (afasia, disartria), trastorno en la refracción, hostilidad, retinopatía, ceguera cortical, pérdida del gusto.
Aparato urinario: Frecuentes: anormalidad en la función renal (incremento en la creatinina y/o urea,
disminución o incremento en la diuresis). Ocasionales: lesión tisular renal (necrosis tubular). Raros:
insuficiencia renal que requiere diálisis, proteinuria, hematuria, hidronefrosis. Aislados: sindrome urémico-hemolítico, glomerulopatía (glomerulitis, nefritis).
Aparato digestivo: Frecuentes: constipación, diarrea, náuseas. Ocasionales: colangitis, vómitos,
anormalidades en las pruebas funcionales hepáticas, ictericia, cambios en el peso y el apetito, trastornos inflamatorios (úlcera), dispepsia. Raros: lesión tisular hepática (cirrosis, necrosis), hemorragia
digestiva alta, íleo, ascitis, disfagia. Aislados: pancreatitis, hepatomegalia, insuficiencia hepática y
anormalidad en la vía biliar.
Metabolismo y medio interno: Frecuentes: hipercalemia, hiperglucemia, hipofosfatemia. Ocasionales: diabetes mellitus, trastornos en el equilibrio ácido-base, hipervolemia, hipocalemia, hiperuricemia
(incluyendo gota), incremento en los niveles de amilasa sérica. Raros: disminución en las concentraciones sanguíneas de magnesio, calcio, sodio y proteínas, incremento en las concentraciones sanguíneas de calcio y fosfato, deshidratación, hiperlipidemia, hipoglucemia. Aislados: hipermagnesemia, incremento en la CPK.
Aparato músculo-esquelético: Ocasionales: calambres. Raros: osteoporosis. Aislados: miastenia,
necrosis ósea vascular, artritis, miopatía.
Aparato respiratorio: Ocasionales: alteración en la función pulmonar (disnea), atelectasias. Raros:
asma. Aislados: insuficiencia respiratoria, fibrosis pulmonar.
Piel: Ocasionales: alopecía, prurito, sudoración, rash, fotosensibilidad. Raros: ginecomastia, hirsutismo, urticaria. Aislados: eritema (eritema nodoso).
Hematológico y sistema linfático: Frecuentes: leucocitosis. Ocasionales: leucopenia, anemia (aplásica, hemolítica). Raros: trombocitopenia, esplenomegalia, eosinofilia, trombocitopenia. Aislados:
trastornos en la coagulación, depresión de la médula ósea (incluyendo pancitopenia), púrpura trombótica trombocitopénica.
Misceláneas: Ocasionales: edema en diferentes órganos o sistemas (SNC, respiratorio, cardiovascular), dolor localizado (artralgia, neuralgia, dolor abdominal, dolor torácico), astenia, fiebre. Aislados:
incontinencia urinaria, trastorno prostático, trastorno tiroideo y paratiroideo.
Enfermedades autoinmunes: Se han reportado casos aislados de vasculitis, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson.
Reacciones alérgicas: Se han reportado reacciones aisladas alérgicas y anafilactoides como rubefacción, prurito y shock anafiláctico.
Neoplasias: Se han reportado casos aislados de neoplasias benignas y malignas (hematológicas y
mesenquimáticas).
SOBREDOSIFICACION
La experiencia con sobredosis es limitada. En los estudios de toxicidad aguda, subaguda, crónica y
farmacológica en animales, los principales órganos afectados por una sobredosis de Prograf® fueron
el riñón, el páncreas (ratas y mandriles), los ojos (rata), el aparato gastrointestinal y el corazón (perro
y conejo).
Las experiencias clínicas tempranas con dosis iniciales de inducción 2-3 veces mayores que las recomendadas actualmente, sugirieron que los síntomas de sobredosis pueden incluir intolerancia a la
glucosa, trastornos renales, neurológicos, cardíacos, hipercalemia e hipertensión. La inmunosupresión marcada puede aumentar el riesgo de infecciones severas.
Al utilizar Prograf® concentrado para infusión pueden ocurrir reacciones de tipo anafilactoide.
No se dispone de ningún antídoto específico para el tacrolimus, por lo tanto, en los casos de sospecha de sobredosificación debe indicarse tratamiento sintomático.
Debido a la baja hidrosolubilidad y a la alta afinidad de unión con los eritrocitos y las proteínas plasmáticas, el tacrolimus no es dializable; no se disponen datos sobre hemoperfusión. En casos de intoxicación oral puede ser de ayuda el lavado gástrico y/o el uso de sustancias adsorbentes como el
carbón activado.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con
los centros de Toxicología:
HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 4962-6666/2247.
HOSPITAL ALEJANDRO POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777.
Tratamiento orientativo inicial de la sobredosificación: luego de la cuidadosa evaluación clínica del
paciente, de la valorización del tiempo transcurrido desde la ingesta o administración, de la cantidad
de medicación ingerida y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional
decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate: vómito provocado o lavado gástrico,
carbón activado, purgante salino, etc.
PRECAUCIONES FARMACEUTICAS
Prograf® es incompatible con algunos plásticos como el cloruro de polivinilo (PVC). Por lo tanto, los
catéteres, las tubuladuras, las jeringas o cualquier otro equipamiento requerido para la infusión intravenosa de Prograf®, no debe contener PVC.
PRESENTACION
Envases conteniendo 50 cápsulas.
CONDICIONES DE CONSERVACION Y ALMACENAMIENTO
Almacenar en su envase original. Una vez abierto el envase de aluminio no almacenar a temperatura superior a 25°C.
Importante: Las cápsulas deben ser administradas dentro de los doce meses de abierto el envoltorio de aluminio.
"Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica".
“MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS”
Gador
Elaborado por:
Astellas Ireland Co. Ltd., Killorglin, Co. Kerry, Irlanda.
GADOR S.A.
Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: 4858-9000.
Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica.
Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud.
Certificado N° 45.589
G00078900-02
PROGRAF
TACROLIMUS 0,5 mg
Cápsulas
Venta bajo receta archivada
Industria Irlandesa
COMPOSICION
Cada cápsula contiene:
Tacrolimus......................................................................................................................................0,5 mg
Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, Croscaramelosa sódica, Lactosa, Estearato de magnesio........................................................................................................................................................c.s.
ACCION TERAPEUTICA
Agente inmunosupresor del grupo de los macrólidos.
CODIGO ATC
L04A A05.
INDICACIONES
Inmunosupresión primaria en individuos receptores de trasplantes alogénicos de hígado y riñón. Rechazo del injerto alogénico de hígado o riñón, resistente al tratamiento inmunosupresor convencional.
Tratamiento de la enfermedad injerto vs. huésped post-trasplante de médula ósea.
ACCION FARMACOLOGICA
El principio activo de Prograf® es tacrolimus, macrólido con una potente actividad inmunosupresora
tanto "in vitro" como "in vivo". Estudios experimentales indican que tacrolimus inhibe la formación de
linfocitos citotóxicos, principales responsables del rechazo de injertos. Prograf® suprime la activación
de las células T, la proliferación de linfocitos B dependientes de los linfocitos T (helpers), la formación
de linfoquinas como las interleuquinas 2 y 3 y el interferón-⌼ así como también, la expresión del receptor para la interleuquina 2. Los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por la unión a una
proteína citosólica (FKBP12), responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo FKBP12-tacrolimus se liga competitivamente a la calcineurina, inhibiéndola. Este efecto genera la
inhibición calcio-dependiente de la vía de transducción de la señal en las células T, previniendo la
consecuente transcripción de algunos genes de linfoquinas.
Estudios realizados en animales y en la especie humana han demostrado que Prograf® es capaz de
prevenir y revertir el rechazo de injertos, tras la realización de un trasplante de hígado, riñón o corazón. Otros estudios también han demostrado que Prograf® inhibe en trasplantes de médula ósea la
reacción injerto vs. huésped.
FARMACOCINETICA
La absorción de Prograf® luego de su administración oral puede ser rápida (dentro de las 0,5 horas)
o sostenida durante un período de tiempo prolongado, evidenciando un perfil de absorción aplanado. La concentración máxima en sangre se alcanza entre 1 y 3 hs.
Se ha estimado que la biodisponibilidad oral media en los pacientes con trasplante hepático y renal
es de aproximadamente el 20% de la dosis administrada. La administración conjuntamente con alimentos reduce tanto la velocidad como la cantidad absorbida de la droga.
Dado que la bilis no influye sobre la absorción del producto, es posible el comienzo temprano del tratamiento por la vía oral.
El tacrolimus tiene alta afinidad de unión a los glóbulos rojos y a las proteínas plasmáticas (>98,8%),
siendo su distribución corporal extensa. Luego de la administración oral, en la mayoría de los pacientes se alcanzaron concentraciones estables dentro de los 3 días; la vida media promedio varió entre
3,5 horas y 40,5 horas. En los pacientes con trasplante hepático y renal, la vida media de eliminación
considerando la concentración en sangre entera, resultó en promedio de 11,7 horas y 15,6 horas, respectivamente.
Tacrolimus se metaboliza ampliamente a nivel hepático, principalmente por el sistema microsomal del
citocromo P4503A4. Existen evidencias de metabolización de esta droga en el tracto gastrointestinal
cuando es administrado por la vía oral. Los metabolitos se excretan principalmente por la bilis; menos del 1% aparecen inalterados en la orina posterior a la administración de una dosis intravenosa u
oral.
POSOLOGIA
Los esquemas posológicos que se exponen a continuación son solamente a título indicativo, ya que
la dosis de tacrolimus debe ser adaptada a las necesidades de cada paciente, en función de los resultados obtenidos en el monitoreo de las concentraciones de tacrolimus en sangre. En general, tacrolimus es administrado conjuntamente con corticoides u otros inmunosupresores.
Prospecto PROGRAF 0,5 cápsulas (FRENTE)
CODIGO VERSION:
FORMATO:
ESPEC. TECNICA:
PLANO:
COD. DE BARRAS:
COLOR:
G00078900-02
360 x 190 mm
PRO-001
MAT-PRO-028D
COD-PRO-220
Pant. 072
®