Conferencia 16-CI-B Neuroimagen estructural en primeros brotes de esquizofrenia Autores: Celso Arango López Unidad de imagen del Departamento de Medicina y Cirugía Experimental. Hospital G.U. "Gregorio Marañón". Madrid.(España) Resumen Estudios de neuroimagen cerebral han demostrado alteraciones morfológicas en el cerebro de pacientes con esquizofrenia. Sin embargo dichos hallazgos pueden estar condicionados por múltiples factores no directamente relacionados con la etiología etiopatogenia de la enfermedad. Algunos de estos posibles factores de confusión, como la cronicidad, tratamiento, institucionalización, etc. desaparecen en los estudios que se realizan con pacientes con un primer brote de la enfermedad. Alteraciones a nivel de los ventrículos cerebrales, estructuras del sistema límbico y lóbulo temporal han sido demostradas en múltiples estudios. Discutimos en este capitulo la importancia y limitaciones de los estudios de neuroimagen estructural en pacientes con primer brote de esquizofrenia. Introducción Los técnicas de neuroimagen permiten evaluar posibles alteraciones macroscópicas a nivel de las distintas estructuras que componen el sistema nervioso central (SNC). Estas técnicas, y en especial la resonancia magnética nuclear (RMN), han sido ampliamente utilizadas a lo largo de los últimos años en la investigación en psiquiatría en general y en esquizofrenia en particular. Estudios de neuroimagen cerebral han demostrado alteraciones morfológicas en el cerebro de pacientes con esquizofrenia, sin embargo dichos hallazgos pueden estar condicionados por múltiples factores no directamente relacionados con la etiología de la enfermedad. Algunos de los posibles factores de confusión, como la cronicidad, tratamiento, institucionalización, etc., desaparecen en los estudios que se realizan con pacientes con un primer brote de la enfermedad (Lieberman et al 1992, Keshavan et al 1998). Sin embargo, el hecho de realizar el estudio en el momento en que aparecen los síntomas psicóticos necesarios para que la persona cumpla los criterios diagnósticos actuales de esquizofrenia, no significa que la imagen sea tomada en el momento en que se inicia la enfermedad y menos aún, en el momento en que se producen las alteraciones cerebrales. Si observamos la figura 1, en la que la flecha representa el momento en que el daño cerebral que causa la enfermedad tiene lugar, observaremos que existen tres posibilidades. En la primera posibilidad, el insulto cerebral se produzca antes de que el SNC acabe de desarrollarse o incluso puede venir determinado genéticamente. En la segunda, el insulto se produce una vez que el SNC ha madurado, hecho tras el cual aparece un período de pródromo que antecede a la aparición de la sintomatología psicótica. En el tercer escenario, el insulto cerebral se produciría justo antes de la irrupción de los síntomas requeridos para el diagnóstico. Aún en este caso puede pasar un tiempo variable antes de realizar la imagen cerebral que, dependiendo de los estudios, puede variar entre semanas, meses, e incluso años en algunos estudios de "primeros" brotes. Así pues, debe quedar claro que el hecho de que se llamen estudios en primeros brotes no debe llevar al error de creer que el estudio se realiza en el momento en que tiene efecto la fisiopatología que causa la enfermedad. Dicha fisiopatologia puede llevar largo tiempo silente en el cerebro, los síntomas prodrómicos pueden llevar años de evolución, o la sintomatología psicótica suficiente para el diagnostico puede estar presente un tiempo, difícilmente determinable, previo a la realización de la técnica de neuroimagen elegida. La flecha amarilla indica el momento hipotético en el que se produciría el daño cerebral. En el primer caso, se produce durante el desarrollo del SNC o puede incluso venir determinado genéticamente. En el segundo caso, se produce una vez que el SNC ha terminado su maduración y ha llegado a sus volúmenes máximos, lo que sucede en un tiempo variable previo -período prodrómico- a la aparición de los síntomas que permiten diagnosticar la esquizofrenia. En el tercer caso, el insulto cerebral antecede a la aparición de los síntomas sin período prodrómico, pero, tal y como se ve, pasa un tiempo antes de que se tome la imagen cerebral. Resumen de la literatura Volumen Cerebral: Diversos estudios señalan la existencia de un déficit en el volumen cerebral total (Whitworth et al 1998, Gur et al 1998), con ensanchamiento de los sulcos corticales, disminución del volumen cortical (Zipursky et al 1998) y aumento de líquido cefalorraquideo (Nopoulos et al 1995, Zipursky et al 1998) en pacientes que presentan un primer brote de esquizofrenia. Aumento ventricular: El aumento ventricular es el hallazgo estructural más replicado en pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, este hallazgo es también uno de los más inespecíficos, ya que alteraciones en cualquier área del cerebro pueden dar lugar a un aumento ventricular. Se ha demostrado la aparición de un aumento del tamaño de los ventrículos en pacientes que experimentaban su primer brote, por lo que no puede ser exclusivamente atribuido al efecto de la medicación o a la evolución de la propia enfermedad (Bogerts et al 1990, DeLisi et al 1991, Whitworth et al 1998). Así mismo, Se ha comparado el volumen ventricular de pacientes con esquizofrenia frente a pacientes con epilepsia del lóbulo temporal sin que aparezcan diferencias significativas entre ambos grupos (Barr et al 1997). Lóbulo temporal: Diversos estudios han encontrado una disminución a nivel de diversas estructuras del lóbulo temporal en pacientes que padecen esquizofrenia. En la mayoría de estudios, las reducciones en este lóbulo son debidas a disminuciones del tamaño de estructuras subcorticales (amígdala e hipocampo). Con respecto a la corteza cerebral del lóbulo temporal, la mayoría de estudios se han realizado a nivel del giro temporal superior (GTS), ya que alteraciones a nivel de esta estructura se relaciona con una serie de manifestaciones frecuentes en la esquizofrenia, tales como trastornos del pensamiento y de la sensopercepción auditiva. Menores volúmenes en la parte anterior del GTS izquierdo se han correlacionado con la severidad de las alucinaciones auditivas (Barta et al 1990), mientras que la severidad en los trastornos del pensamiento se ha correlacionado con menores volúmenes en la parte posterior de esta misma estructura (Shenton et al 1992). También se ha demostrado la aparición de disminuciones volumétricas más marcadas en el lóbulo temporal de pacientes crónicos frente a pacientes con primer episodio y grupo control (DeLisi et al 1991), y en pacientes con primer episodio de esquizofrenia frente a pacientes con primer episodio de trastorno afectivo, en concreto en el GTS izquierdo (Hirayasu et al 1998). En otro estudio con primeros brotes, el volumen del GTS se relacionó con la duración del tiempo transcurrido antes de recibir tratamiento antipsicótico (Keshavan et al 1998). Sistema límbico: La mayor parte de estudios con pacientes con primer brote han evaluado alteraciones a nivel del complejo amígdala-hipocampo (Fukuzako et al 1995, Hirayasu et al 1998, Whiwoth et al 1998, Velakoulis et al 1999) y giro parahipocámpico (Ohnuma et al 1997), incluyendo la corteza entorrinal, una de las principales áreas corticales asociativas. La disminución a nivel del hipocampo aparece en algunos estudios circunscrita al lado izquierdo (Bogerts et al 1990). La reducción del volumen del hipocampo y del tálamo no aparece tan solo en pacientes con esquizofrenia sino que es evidente en familiares de estos pacientes no afectos con la enfermedad (Seidman et al 1999, Lawrie et al 1999). Este hallazgo parece indicar que alteraciones estructurales como el menor volumen del hipocampo o tálamo pueden ser un factor de vulnerabilidad para la esquizofrenia mediado por causas genéticas. El grupo de Pensilvania ha publicado que los pacientes con primer brote que no han recibido tratamiento previamente tienen volúmenes talámicos menores y que mayores volúmenes del tálamo y del putamen se relacionaron con la gravedad de los síntomas positivos (Gur et al 1998). La disminución del volumen de sustancia gris y del tamaño de la superficie cortical en la ínsula izquierda también ha sido descrita en primeros brotes de esquizofrenia (Crespo-Facorro et al, 2000). Interesantemente, dichas alteraciones en la ínsula se correlacionan de forma negativa con la severidad de los síntomas psicóticos. En el estudio citado anteriormente, en el que se comparaban pacientes con un primer episodio de esquizofrenia y con epilepsia del lóbulo temporal, se obtuvieron disminuciones volumétricas en el hipocampo izquierdo que eran sólo comparables a las que presentaban aquellos pacientes con epilepsia temporal de este hemisferio (Barr et al 1997). La disminución volumétrica en el hipocampo en pacientes con un primer brote de esquizofrenia, es junto con el aumento ventricular y la disminución del GTS, el hallazgo mas replicado hasta el momento. Lóbulo Frontal: Se han publicado estudios en lo que se observa una disminución volumétrica del lóbulo frontal (Nopoulos et al 1995), aunque este hallazgo no es corroborado en otros estudios (DeLisi et al 1991). En un estudio realizado con pacientes con esquizofrenia de tipo desorganizado, se obtuvo una reducción volumétrica de la sustancia gris frontal bilateral (Ohnuma et al 1997). En uno de los pocos estudios longitudinales publicados hasta el momento, Gur et al (1998) observaron en el grupo de pacientes con primer brote de la enfermedad una reducción volumétrica en el lóbulo frontal, la cual no apareció en pacientes crónicos o en el grupo control. Longitudinalmete, reducciones en el volumen del lóbulo frontal en pacientes se asociaron con un empeoramiento del funcionamiento cognitivo . En un estudio reciente, Crespo-Facorro et al, 2000, investigaron la existencia de alteraciones macroscópicas estructurales (volumen de sustancia gris y tamaño de la superficie cortical) en 10 subregiones frontales en pacientes que nunca habían recibido medicación neuroléptica y que presentaban su primer episodio de la enfermedad. Una disminución en la superficie cortical en regiones frontales ventrales (gyrus rectus y corteza orbitofrontal) fue el resultado hallado. Lateralidad: Una de las estructuras más lateralizadas en sujetos normales es el "planum temporale", localizado en la superficie posterior del giro temporal superior y relacionado con el lenguaje. Un hallazgo interesante es la falta de lateralización de esta estructura en pacientes con esquizofrenia (DeLisi et al 1994). Esto es, estos pacientes no muestran un mayor volumen en el hemisferio izquierdo, que es el patrón normal de lateralización que aparece en sujetos normales. Sin embargo, no todos los estudios han podido replicar este hallazgo (Kleinschmidt et al 1994). Otro fenómeno que, a pesar de haber sido descrito en los primeros trabajos con TAC, no ha sido ampliamente estudiado es el de falta de "torsión" ("torque") cerebral en pacientes con esquizofrenia. La "torsión" cerebral consiste en un mayor volumen de lóbulos frontales derechos frente a los izquierdos y, por el contrario, lóbulos occipitales mayores en la izquierda que en la derecha. En sujetos normales el lóbulo derecho parece estar ligeramente "avanzado" con respecto al izquierdo, asimetría que no ha aparecido en la esquizofrenia (Bilder et al 1994). En el estudio de primeros brotes del Hillside Hospital, la falta de asimetría fue mas aparente en pacientes del subtipo indiferenciado y en hombres diestros (Bilder et al 1994). El mismo grupo ha publicado que el volumen del lóbulo prefrontal orbitomedial derecho en pacientes con esquizofrenia es significativamente mayor que el izquierdo cuando se compara con un grupo control (Szeszko et al 1999). Otros hallazgos: Los estudios sobre ganglios basales son un buen ejemplo de la importancia de tener muestras con primeros brotes de la enfermedad para evitar factores de confusión como la medicación. Los primeros estudios realizados con pacientes crónicos hallaron un aumento en el tamaño de estructuras como el núcleo caudado (Breier et al 1992, Swayze et al 1992). Sin embargo, estudios en primeros episodios señalan en sus conclusiones que el volumen del caudado es igual (DeLisi et al 1997) o menor (Keshavan et al 1998) al del grupo control. Chakos et al (1994) observa en un estudio longitudinal con primeros brotes que el aumento del volumen del caudado se correlaciona con la dosis de antipsicótico típico recibida. Se ha demostrado que los antipiscóticos atípicos pueden revertir el aumento del volumen del caudado causado por el uso de antipsicóticos típicos (Chakos et al 1995, Gur et al 1998, Corson et al 1999). Se han publicado también estudios que apuntan a alteraciones a nivel del cuerpo calloso (Mathew et al 1985), cerebelo (para revisión ver Taylor et al 1991) y septum pellucidum (Kwon et al 1998). En este último estudio se compararon pacientes crónicos con esquizofrenia, pacientes con primeros brotes de esquizofrenia, pacientes con trastornos afectivos y controles. Los dos grupos de pacientes con esquizofrenia tenían un porcentaje significativamente mayor de cavum septum pellucidum que el resto de los grupos. Estos hallazgos son de gran importancia ya que alteraciones en la línea media, como es un cavum en el septo pelucido, pueden reflejar anomalías durante el neurodesarrollo temprano del SNC. Correlaciones clínicas: En general las correlaciones entre alteraciones estructurales cerebrales y variables clínicas y pronósticas son bastante pobres y pocas veces han sido replicadas. El aumento del ventrículo lateral, especificamente el asta lateral, se ha asociado con una mayor gravedad de la sintomatología psicótica (Degreef et al 1992). Por otra parte, la disminución volumétrica del complejo amígdalahipocampo, volumen temporal y giro parahipocámpico se han relacionado con medidas de memoria verbal (DeLisi et al 1991) y medidas de ejecución frontal y motora (Bilder et al 1995). Una disminución del volumen de la ínsula se ha correlacionado negativamente con la severidad de los síntomas psicóticos (Crespo-Facorro et al, 2000). Una mayor disminución volumétrica en los lóbulos frontal y temporal tras el primer episodio psicótico se ha asociado a una menor mejoría de la sintomatología negativa (Gur et al 1998). En el mismo estudio, la disminución del volumen tanto del lóbulo frontal como del lóbulo temporal se asoció con un empeoramiento en el funcionamiento neuropsicológico en los tres grupos estudiados: primer brote, crónicos y normales. Distintos estudios han relacionado también el volumen cerebral de diversas estructuras con la respuesta al tratamiento; en un estudio de Zipursky et al (1998) la mejoría en sintomatología positiva y negativa se correlacionó con el volumen de sustancia gris cortical. En este mismo estudio aquellos pacientes con mayores volúmenes de córtex necesitaron dosis menores de neuroléptico. La relativa falta de correlación entre diversas alteraciones estructurales y manifestaciones clínicas puede deberse a que la heterogeneidad clínica sea consecuencia de la manifestación de distintas psicopatologías para una misma entidad clínica, factor que sería agravado por las pequeñas muestras que se suelen utilizar en este tipo de estudios. Ventajas y limitaciones de estos estudios Estos estudios, al contrario que los realizados con pacientes crónicos, nos permiten estudiar qué pasa en los primeros años de la enfermedad. Son éstos los años donde la sintomatología es más acentuada, el paciente es por lo general hospitalizado, recibe tratamiento neuroléptico, y es más susceptible de estar bajo condiciones de estrés que se ha demostrado puede producir muerte neuronal y, por ende, atrofia o disminución volumétrica de las áreas más vulnerables como el hipocampo. Estos estudios nos permiten pues controlar estos factores de confusión y descartar que algunos de los hallazgos observados en muestras de pacientes crónicos sean debidos a distintas variables que tienen lugar una vez han aparecido los síntomas clínicos. Pero de aquí a llegar a demostrar una relación causa-efecto entre las alteraciones estructurales y la enfermedad hay un largo trecho. Como hemos visto en la figura 1, otros factores de confusión pueden aparecer antes de la aparición de la primera manifestación clínica y podrían condicionar que las alteraciones estructurales sean la consecuencia o un epifenómeno y no causa directa de la enfermedad. Diversos estudios no han encontrado correlación entre los años de evolución y las alteraciones estructurales, llegando a la conclusión de que el tiempo que lleve enfermo el paciente no influye en las alteraciones encontradas y que éstas deben estar presentes desde el principio de la enfermedad. Pero esta inferencia presenta importantes defectos metodológicos. Por ejemplo, si los cambios se producen sólo al inicio de la clínica y se estudia un grupo de pacientes crónicos con una media de tiempo de evolución de 10, 20 ó 30 años, el ruido estadístico introducido por la falta de cambios después de los primeros años impide que se detecten la alteraciones que aparecen al inicio de la sintomatología. Por otro lado, el hallazgo de que un grupo de pacientes crónicos se diferencia de un grupo con un primer brote no tiene por qué implicar, como algunos autores hacen, que esas diferencias sean debidas a cambios que se producen con la evolución de la enfermedad. Dichas diferencias bien pueden deberse a un sesgo de selección de las muestras: aquéllas con pacientes crónicos se hayan compuestas por pacientes con peor pronóstico, mientras que en el grupo de primeros brotes algunos pacientes de buen pronóstico no cumplirían criterios diagnósticos en el futuro, por lo que nunca hubiesen formado parte de un grupo de crónicos. En estudios longitudinales de pacientes con primeros brotes de esquizofrenia parece que, aunque algunas de la alteraciones están presentes en el momento que se manifiestan los síntomas, éstas se acrecientan conforme pasa el tiempo en una proporción mayor que la esperada para la población control (DeLisi et al 1995, DeLisi et al 1997). Para saber cuándo tienen lugar realmente los cambios morfológicos se deberían realizar estudios longitudinales con poblaciones con alto riesgo para la esquizofrenia, como hijos de pacientes afectos con esta enfermedad. Este tipo de investigaciones se están realizando en la actualidad y demuestran que los sujetos que aún no han desarrollado la enfermedad, pero tienen riesgo para ello por ser hijos de pacientes con esquizofrenia, tienen diversas alteraciones estructurales tales como menores volúmenes el complejo amigdala-hipocampo y tálamo (Lawrie et al 1999). En este estudio se comprobó cómo las personas con riesgo de desarrollar la enfermedad tenían volúmenes que se encontraban entre los de pacientes con esquizofrenia y los del grupo de controles normales, pero significativamente menores que estos últimos. Esta muestra se esta siguiendo longitudinalmente por lo que será muy interesante ver en el futuro si aquéllos que terminan desarrollando la enfermedad se diferencian de los que no la desarrollan, con lo que estaríamos ante variables biológicas que pueden ser utilizadas como factores pronóstico y pueden ayudar en la detección y tratamiento temprano de la enfermedad. Estos estudios permiten evaluar el impacto de la medicación en los cambios morfológicos. Un claro ejemplo de esto son los hallazgos en los ganglios de la base como el caudado. Otro aspecto de importancia en estos estudios, es que permiten investigar el efecto de distintos acercamientos terapéuticos sobre los cambios estructurales que tienen lugar una vez se manifiesta clínicamente la enfermedad. Así, se podría investigar si, por ejemplo, la disminución del estrés mediante fármacos efectivos para la sintomatología psicótica o más directamente a través de la disminución de los niveles de cortisol, puede modificar la atrofia cerebral que parece tener un subgrupo de pacientes con esquizofrenia. Uno de los factores que debemos tener en cuenta a la hora de evaluar la literatura de neuroimagen estructural en esquizofrenia es la especificidad de los hallazgos. Algunos de ellos, como el aumento del tamaño ventricular, disminución del córtex cerebral o diminución del hipocampo aparecen no sólo en la esquizofrenia sino también en otras enfermedades mentales como el trastorno bipolar, depresión mayor, alcoholismo o demencia tipo Alzheimer (Arango y CrespoFacorro, 1999). Parece pues importante delimitar qué áreas son especificas para la esquizofrenia tanto en pacientes crónicos como en primeros brotes. Si hallamos que un área cerebral es especifica para pacientes con primer brote de esquizofrenia, pero no una vez que el paciente lleva años enfermo podemos suponer que algo sucede, y que este suceso puede actuar por igual en pacientes con distintas enfermedades mentales. Por ejemplo, pacientes con trastorno bipolar y con esquizofrenia reciben tratamiento neuroléptico, por lo que si este tratamiento produce cambios estructurales es importante evaluar a los pacientes antes de que ésta, u otras variables, tengan su efecto y hagan que la especificidad obtenida al comienzo de la enfermedad termine por desaparecer. Diversos estudios han comparado alteraciones estructurales en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar. El hipocampo aparece disminuido en los dos trastornos al comienzo de la irrupción sintomatológica (Velakoulis et al 1999). El GTS aparece disminuido en un estudio tanto en pacientes con esquizofrenia como en otras psicosis (Keshavan et al 1998), a la vez que esta disminución aparece como específica para la esquizofrenia en otro estudio (Hirayasu et al 1998). Así pues, parece que aunque muchos de los hallazgos son inespecíficos para cualquiera de los trastornos mentales, esto no sucede con todos ellos. Una posible explicación a este fenómeno podría residir en que alguna de estas alteraciones morfológicas son secundarias a un tercer factor común a distintas enfermedades mentales y no forman parte del proceso etiofisiopatológico primario que causa la enfermedad. Otra posibilidad interesante es que alteraciones cerebrales en áreas específicas se relacionen con déficits o síntomas específicos. Esto podría también explicar en parte el hecho de la falta de especificidad para algunos de los hallazgos en esquizofrenia. Como hemos visto, los estudios con pacientes que presentan un primer episodio de esquizofrenia nos demuestran que algunas de las alteraciones estructurales se encuentran presentes en dicha población. La presencia de estas alteraciones no nos permite discernir el momento de aparición de las mismas. Podemos, sin embargo, demostrar que no son consecuencia de variables que no están presentes en nuestro grupo control como el tratamiento, la sintomatología psicótica que permite el diagnóstico o la institucionalización. Las alteraciones pueden estar condicionadas genéticamente, presentarse durante el desarrollo cerebral (intraútero, perinatalmente o durante la infancia), o producirse con un margen de tiempo variable antes de que se manifieste clínicamente la enfermedad. Cualquier persona que haga clínica sabe que se produce un período prodrómico antes de la "eclosión" psicótica; no sólo el más obvio en el que se producen trastornos de conducta y que Conrad acuñó con el término de "trema", sino uno más sutil en el que, por lo general de manera retrospectiva, se identifican mínimas alteraciones cognitivas, sensaciones de despersonalización y desrealización y cambios "sutiles del comportamiento". En un estudio de Hafner y Van der Heiden (1997) se demuestra que, en la mayoría de los casos, cuando se diagnostica la enfermedad existe un período prodrómico aproximado de 5 años. A pesar de que ha quedado claro que la neuroimagen estructural no sirve como herramienta diagnóstica para la esquizofrenia, ello no implica su falta de utilidad para el estudio de la fisiopatología de esta enfermedad. Además de identificar las estructuras cerebrales alteradas en la esquizofrenia, la neuroimagen estructural permite investigar el momento en que tienen lugar dichas alteraciones y su evolución en el tiempo. Un punto más conflictivo es el de separar aquellas alteraciones primarias al proceso fisiopatológico causante de la enfermedad, de aquellas alteraciones secundarias a otras variables relacionadas con la etiología de la enfermedad de una forma directa (por ejemplo, estrés) o indirecta (por ejemplo, tratamiento). A este respecto, los estudios realizados en pacientes con primer brote son de especial importancia. Dichos estudios apuntan a que las alteraciones están presentes antes de que se diagnostique la enfermedad, aunque debe tenerse en cuenta que en algunos casos puede pasar bastante tiempo desde la aparición de síntomas larvados hasta el primer brote psicótico. Son necesarios estudios longitudinales que demuestren la falta de progresión una vez aparece la enfermedad. Las estructuras cerebrales que han aparecido más consistentemente alteradas en pacientes con un primer brote de esquizofrenia son los ventrículos cerebrales y el lóbulo temporal (que incluye el complejo amígdala-hipocampo). De manera interesante, el lóbulo temporal y sistema límbico juegan un papel principal en procesos emocionales y cognitivos que caracterizan la esquizofrenia. Estas alteraciones parecen más marcadas en el hemisferio izquierdo que en el derecho. La creencia generalizada de que los pacientes varones con esquizofrenia presentan mayores alteraciones estructurales que las mujeres no se sustenta con los hallazgos publicados. En el futuro cabe esperar que los estudios longitudinales que se están realizando en la actualidad, tanto con sujetos que no se espera que desarrollen la enfermedad, sujetos de alto riesgo para desarrollarla así como con pacientes con esquizofrenia, ayudarán a clarificar el momento en el cual se producen cada una de las anomalías estructurales que aparecen en los cerebros de pacientes con esquizofrenia. Bibliografía Arango C, Crespo-Facorro B. Esquizofrenia: una enfermedad cerebral. Neuroimagen estructural. Actas Esp Psiquiatr 1999; 27:398-407. Barr WB, Ashtari M, Bilder RM, Degreef G, Lieberman JA Brain morphometric comparison of first-episode schizophrenia and temporal lobe epilepsy. Br J Psychiatry 1997; 170:515-9. Barta PE, Pearlson GD, Powers RE, Richards SS, Tune LE Auditory hallucinations and smaller superior temporal gyral volume in schizophrenia. Am J Psychiatry 1990; 147:1457 62. 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