Estudio de resistencia secundaria a las drogas antituberculosas

La resistencia secundaría del
Mycobacterium tuberculosis a
las drogas comúnmente
utilizadas para su
tratamiento es un problema
creciente que requiere de
mucha atención por parte del
mundo científico.
Con el fin de ir
caracterizando el problema
en nuestro medio, se inició un
estudio de resistencia
secundaria a las drogas
antituberculosas en los
pacientes del departamento
de Antioquia remitidos al
Laboratorio Departamental
de Salud Pública por haber
presentado fallas tanto en el
tratamiento inicial como en el
segundo tratamiento.
Se presentaron 102 pacientes
con algún tipo de resistencia;
la combinación isoniazida con
rifampicina y otras drogas
fue la más común. Se
destacan algunos hallazgos
clínicos, radiológicos y
epidemiológicos que pudieran
estar asociados con la
aparición de resistencia.
L
Introducción
a Organización Mundial
de la Salud (OMS) ha es
timado que una tercera
parte de la población
mundial. 1722 millones
de personas, está infectada con
Micobacterium tuberculosis; que
aparecen ocho millones de casos
nuevos de tuberculosis (TB) activa cada año y fallecen tres millones de personas a consecuencia de la enfermedad. Noventa y
cinco por ciento de los casos y y
98% de los fallecimientos ocurren en países en vía de desarrollo (1-3). Aún 40 años después
de haber empezado a utilizar las
drogas antituberculosas sigue en
aumento en la mayoría de los países el número de casos nuevos de
TB por año, y el número de muertes como consecuencia de la enfermedad es probablemente mayor que la causada por cualquier
otro agente infeccioso (4).
Este problema tiende a agravarse por factores como la epidemia de infección por el virus de
la inmunodeficiencia humana
(VIH), el deterioro de la infraestructura de salud, la migración poblacional, los grupos de
drogadictos y mendigos y el
hecho de que desde el inicio de
la década de los ochenta se vienen informando casos en el
mundo y aun locales, lo cual va
teniendo un efecto acumulativo
Acta Médica Colombiana Vol. 20 N° 1 - Enero-: •Febrero - 1995
en el tiempo por el aumento en
la posibilidad de infección con
cepas resistentes (5-11).
Con la información anterior y la
falta de respuesta de algunos de
nuestros pacientes a las drogas
empleadas para el tratamiento de
la TB. se decidió iniciar una investigación sobre la resistencia
secundaria a estas drogas, como
un acercamiento inicial a la magnitud del problema y a la vez para
explorar algunos factores clínicos,
radiológicos y epidemiológicos
que pudieran estar asociados con
la aparición de resistencia.
Material y métodos
Se incluyeron en el estudio los
pacientes con TB del Departamento de Antioquia que durante el período 1990-1993 fueron
remitidos al Laboratorio Departamental de Salud Pública
(LDSP) de la Dirección Seccional de Salud, por haber presentado fallas tanto en el esquema de tratamiento inicial como
del segundo tratamiento. La falla fue documentada por la presencia de baciloscopia y cultivo positivos para M. tuberculoSantiago Estrada M.D.: Microbiólogo;
Patricia Posada: Bacterióloga Licenciada;
Herney Pulgarín: Estadístico; Sigifredo
Ospina M.D.: Microbiólogo; Laboratorio
Departamental de Salud Pública (L.D.S.P.) de
la Dirección Seccional de Salud de Antioquia
(D.S.S.A.) Dra. Miriam Gil: EnfermeraM.S.P.
Metrosalud. Medellín.
43
S. Estrada y cols.
sis después de terminados cada
uno de los esquemas terapéuticos.
A los pacientes se les realizó
cultivo de esputo en medio de
Ogawa-Kudoh (O-K) y fue requisito que el cultivo tuviera
cuatro semanas (joven) y que
estuviera puro y sin repicar. Se
practicaron pruebas de sensibilidad a M. tuberculosis por el
método de las proporciones
(12); las drogas usadas fueron:
isoniazida (H), estreptomicina
(S), thioacetazona (Tb), rifampicina (R) y etambutol (E). Se
diligenció una encuesta que incluía datos demográficos, epidemiológicos, clínicos y radiológicos.
Se realizó un estudio descriptivo longitudinal retrospectivo y
para el procesamiento de la información, cruce de variables y
análisis de resultados se utilizó
el paquete estadístico Epiinfo
versión 5.0.
Resultados
Se estudiaron en todo el período
un total de 177 pacientes con
TB que habían tenido fallas en
los esquemas de tratamiento inicial y segundo tratamiento, de
los cuales 102 (57.6%) fueron
resistentes al menos a una droga, de éstos, 82 (80.4%) fueron
resistentes a dos o más drogas
(Tablas 1 y 2).
La gran mayoría de los casos
resistentes (65.7%) se encontraban en el grupo de 15 a 44 años
(Tabla 3), 29.4% procedían del
Valle de Aburrá, 17.6% de la
región de Urabá, 10.8% de la
región del Bajo Cauca y el resto,
en menor porcentaje, de otras
regiones; en un alto porcentaje
de casos (24.5%) no se obtuvo
la información sobre procedencia (Tabla 4).
44
De los casos de resistencia
16.6% tenían antecedentes de
convivencia con TB en los últimos dos años, 49.1% negaron
dicho antecedente y en 34.3.%
no se obtuvo información (Tabla 5).
El 69.6% de los casos de resistencia informó haber recibido
tratamiento para TB antes del
tratamiento actual (Tabla 6).
De los 102 pacientes resistentes
al menos a una droga, 51.9%
tenían TB pulmonar bilateral
(Tabla 7); 36.3% presentaron
una forma cavitaria, aunque este
dato no se obtuvo en 51% de los
casos (Tabla 8).
El 13.7% de los pacientes tenía
como situación clínica asociada
la desnutrición, 6.9% la diabetes, 2.9% el embarazo, 1.0% una
micosis sistémica; en el resto no
había ninguna situación clínica
asociada o no se obtuvo la información (Tabla 9). No hubo ningún caso de infección por ningún caso de infección por VIH,
SIDA o drogadicción.
Discusión
M. tuberculosis llega a ser resistente a las drogas antitubuerculosas a través de una mutación
genética, la cual ocurre en forma
espontánea y al azar. La frecuencia de resistencia natural varía
para cada droga; por ejemplo,
para R es de 1/108, para H y S de
1/106 y para E de 1/104. Advirtiendo que las mutaciones son independientes, la prosibilidad de
que un organismo desarrolle resistencia espontánea a más de una
droga, es el producto de las probabilidades, por ejemplo: la eventualidad de que una micobacteria
desarrolle resistencia a H y R es
el producto de 1/106 por 1/108 =
1/1014. Lo anterior permite suponer que aun en pacientes con TB
Tabla 1. Estudio de resistencia secundaria
a las drogas anti-TB en 177pacientes con TB pulmonar.
Antioquia 1990-1993.
Tabla 2. Distribución de los casos de resistencia secundaria
a las drogas antituberculosas según grupo de drogas Antioquia 1990-1993
Tabla 3. Distribución de los casos de resistencia secundaria
a las drogas antituberculosas según grupo etáreo
Antioquia 1990-1993
Tabla 4. Distribución de los casos de resistencia
secundaria a las drogas antituberculosas según región
Antioquia 1990-1993
Tabla 5. Distribución de los casos de resistencia secundaria
a las drogas antituberculosas según antecedente de
convivencia con paciente de TB en los últimos 2 años.
Antioquia 1990-1993
Tabla 6. Distribución de los casos de resistencia
secundaria a las drogas antituberculosas según
antecedente de tratamiento para TB et} otras
oportunidades.
Antioquia 1990-1993
Acta Med Colomb Vol. 20 N° 1 - 1995
cavitaria avanzada es poca la probabilidad de que se tenga esta
cantidad de bacilos, por lo tanto
la aparición espontánea de bacilos multirresistentes sería poco
frecuente (5, 13, 14). En cuanto a
los mecanismos intrínsecos de
resistencia a las drogas anti-TB
han sido propuestos por Cynamon
(13), quien sugiere que la resistencia a la H parece estar ligada
al gene KAT G que codifica la
actividad de las enzimas catalasa
y peroxidasa, la pérdida de KAT
G del cromosoma se asoció con
resistencia a H. El mecanismo de
resistencia a etionamida no se conoce. Para la pirazinamida (Z) se
sabe que se convierte en ácido
pirazinoico por la nicotinamidasa
intracelular; algunas cepas de M.
tuberculosis tienen niveles reducidos de la actividad de la
nicotinamidasa, por lo tanto una
mutación en esta enzima pudiera
ser el mecanismo de resistencia.
Se sabe que la R inhibe la
subunidad del DNA dependiente
de la polimerasa del RNA; el
mecanismo de resistencia de las
micobacterias a la R no se conoce, pero existe la probabilidad de
que se deba a la mutación espontánea de la enzima blanco. Se
sabe que la E inhibe la introducción de D arabinosa en arabinogatactan, pero el mecanismo de resistencia de las micobacterias a
esta droga tampoco se conoce,
asumiéndose que se deba a otra
mutación en las enzimas blanco.
Lo anterior se puede llamar los
posibles mecanismos de resistencia biológica. Existen otros factores que se han considerado de
importancia como son los grupos
étnicos; sin embargo, pertenecer
a un grupo determinado como en
este caso los hispanos no es de
importancia en comparación con
otros grupos (15, 16); aunque
otros estudios demostraron que
en los hispanos, negros y asiáticos fue más frecuente la resistencia que en el grupo de los blancos
(17), también se sabe que estos
grupos han sido más afectados
por la TB (18).
En cuanto a la resistencia a las
drogas es importante evaluarla
para H-R y H-R y otras drogas
puesto que H, H y R son las
drogas consideradas pilares del
tratamiento de la TB (19); inclusive para muchos investigadores la resistencia a H y R define
la TB multirresistente (19-21).
En estudios de México la resistencia a H y R se informó de
13.4% y para la combinación H
y R con otras drogas la resistencia fue de 35.3% (7). En ese
mismo estudio Argentina informa una resistencia adquirida a
la H de 17.8% y para R de
11.7%; no aparecen datos de resistencia combinada; estos datos comprenden el período 19871992. Chile informa multirresistencia a H y R en 1982 de 2.8%,
en 1985 de 6.4%, en 1988 de
6.1% y en 1991 de 12.2% (7).
Se le recomienda al lector revisar la última bibliografía citada,
en la cual podrá conocer los resultados de otros países de América Latina. Nosotros estamos
informando multirresistencia a
H y R y a H y R y otras drogas;
36 pacientes del estudio habían
recibido la combinación H-R-S
y 22 pacientes la combinación
H-R-S-E; aunque aparentemente sólo se informan cinco pacientes resistentes a cinco drogas (Tablas 1 y 2), la situación
es delicada porque cada vez se
reducen más las posibilidades
terapéuticas en ellos que son la
fuente más importante para infectar a sus convivientes especialmente a sus hijos (11,22). En
45
S. Estrada y cols.
cuanto a los grupos etéreos más
afectados por la resistencia, los
datos publicados informan que
se presentó principalmente en
mayores de 40 años (21); otro
estudio informa que los grupos
más afectados fueron los de 15 a
24 años y los de 25 a 44, datos
que concuerdan parcialmente con
nuestro estudio (20) (Tabla 3).
Algunos informan que la distribución de la resistencia en las
diferentes áreas de los Estados
Unidos no es uniforme (14), pero
que es más prevalente en las
grandes áreas urbanas, similar a
lo encontrado por nosotros (Tabla 4). En la Tabla 5 se observa
que 49.1% de los pacientes resistentes no había convivido con
otros pacientes con diagnóstico
de TB en los últimos dos años,
situación que nos permite pensar que no se trata de una resistencia primaria, que es la que se
supone se adquiere por convivir
con pacientes que excretan bacilos multirresistentes (7). Cuando se interrogó sobre tratamiento previo para TB en otras oportunidades, 69.6% de los pacientes respondió afirmativamente
(Tabla 6), lo cual ha sido descrito por otros como factor claro de
resistencia (19). Los hallazgos
radiológicos de una localización
bilateral de la TB pulmonar en
un poco más de la mitad de los
pacientes (51.9%) y la presentación cavitaria como la más común (Tablas 7 y 8), están de
acuerdo con lo informado (19);
se sabe además que los pacientes con cavernas presentan la más
alta frecuencia de resistencia debido posiblemente al mayor número de bacilos que se encuentran en ellas (14, 15, 23). Es importante señalar que en la mitad
de los pacientes (50%) no se informó ninguna situación clínica
46
asociada que pudiera favorecer
la aparición de resistencia (Tabla 9); sin embargo, otros pacientes sí presentaron algunas de
estas situaciones.
Con este primer estudio nos vemos abocados a insistir sobre la
importancia de empezar a dar
terapia observada dirigida cuyos
resultados permitieron reducir
significativamente la aparición
de resistencia adquirida y por
ende la resistencia primaria (24).
Además se desea motivar un estudio nacional que nos permita
conocer la real situación clínica,
epidemiológica y de laboratorio
de nuestros pacientes afectados
para unos de una enfermedad
iatrogénica (11) y para otros de
la tercera epidemia (21). Todo
esto referente a la resistencia a
las drogas anti-TB.
Summary
The main objetive of this study
was to document the emergence
of straints of Mycobacterium tuberculosis resistant to the drugs
most commonly used for its
treatment. We present 102
patients who where resistant to
one or more anti-TB drugs being
the most common the combination Isoniazid-Rifampin plus
other drugs. Some clinical, radiologic and epidemiologic findings are described, and it is suggested that some of them could
be related with the development
of resistence.
Referencias
1. Boletín OPS. Asociación del VIH y tuberculosis: Guía técnica OPS 1993; 115:357-369.
2. Kent J.H. The epidemiology of multidrug
- resistant tuberculosis in the United States.
Med Clin North Am 1993:77: 1391-1409.
3. E s t r a d a S. Tuberculosis en pacientes
infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). ¿La cuarta
epidemia? Iatreia 1994: 7: 84-91.
4. Organización Mundial de la Salud.
Tratamiento de la tuberculosis. Directrices
Tabla 7. Distribución de los casos de resistencia secundaria
a las drogas antituberculosas según localización pulmonar
de la TB.
Antioquia 1990-1993
Tabla 8. Distribución de los casos de resistencia secundaria
a las drogas antituberculosas según forma de presentación
de la TB.
Antioquia 1990-1993
Tabla 9. Distribución de los casos de resistencia secundaria
a las drogas antituberculosas según presencia y tipo de
situación clínica asociada.
Antioquia 1990-1993
Resistencia a drogas antituberculosas
para los programas nacionales 1994; 1-3.
5. Center for Disease Control and Prevention.
Initial therapy for tuberculosis in the era of
multidrug resistance. Recomendations of
the Advisory Council for the elimination of
tuberculosis. MMWR. 1993; 42: 1-9.
6. Tripathy S.P. Tuberculosis multirresistente. Salud Mundial OMS 1993; 46: 19.
7. Tuberculosis. Boletín Informativo Colabat
1994; año 10: 6-16.
8. Cifuentes A, Ceballos M. Tuberculosis:
resistencia primaria del BK a los
quimioterapéuticos.Medicina U.P.B. 1983;
2: 37-41.
9. Robledo C, Correa A, Uribe, Mejía G,
Castrillón A. Resistencia primaria a drogas
antituberculosas en Medellín. Acta Med
Colomb 1987;12:62-69.
10. Velásquez G, Posada P. Resistencia
primaria a tuberculostáticos. Servicio
Seccional de Salud de Antioquia. 19861987. Boletín Epidemiológico de Antioquia.
Octubre-diciembre 1988; 605-608.
11. Riley L.W. Drug resitant tuberculosis. Clin
Infect Dis 1993; 17: 442-6.
Acta Med Colomb Vol. 20 N° 1 - 1995
12. Martínez. Manual de normas y procedimientos técnicos para la bacteriología de
la tuberculosis. Sensbilidad del Mycobacterium tuberculosis a las drogas. OPS, OMS
1986; Nota técnica No. 26: 9-25.
19. Goble M, Iseman MD., Madsen LA, et al.
Treatment of 171 patients with pulmonary
tuberculosis resistant to isoniazid and
rifampin. N Engl J Med 1993; 328: 527532.
13. Cynamon MH. TB resistance mechanism
and future prospects for treatment. Clin
Microbiology Newsletter 1994; 16: 20-21.
14. Iseman MD. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. New Engl J Med 1993;
329: 784-791.
15.Ben-Dov I, Mason GR. Drug resistant
tuberculosis in a southern California hospital: trends from 1969 to 1984. Am Rev Resp
Dis 1987; 135: 1207-10.
20. Bloch AB, Cauthen GM, Onorato IM, et
al. Nation wide survey of drug-resistant
tuberculosis in the United States. JAMA
1994; 271: 665-671.
16. Carpenter JL, Obnibene AJ, Gorby EW,
Neimes RE, Koch JR, Perkins WL. Antituberculosis drug resistance in South Texas.
Am Rev Respir Dis 1983; 128: 1055-8.
17. Barnes PF. The influence of epidemiologic
factors on drug resistance rates in tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1987 ; 136: 325-8.
18. Cantwell MF, Snider DE, Cauthen GM,
Onorato IM. Epidemiology of tuberculosis in the United States, 1985 through 1992.
JAMA 1994; 272: 535-539.
21. Neville K, Bromberg A, Bromberg R,
Bonk S, Hann BA, Rom WN. The third
epidemic multidrug-resistant tuberculosis.
Chest 1994; 105: 45-48.
22. Organización Mundial de la Salud.
Tratamiento de la tuberculosis. Directrices
para los programas nacionales. OMS.
Ginebra. 1994; 1-45.
23. Canetti G. Present aspects of bacterial resistance in tuberculosis. Am Rev Respir Dis
1965; 92: 687-703.
24. Weis SE, Solown PC, Blais FX, et al.
The effect of directly observed therapy
on the rates of drug resistance an relapse
in tuberculosis. N Engl J Med 1994; 330:
1179-84.
47