Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo

Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto
prematuro (Revisión)
Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H
Reproducción de una revisión Cochrane, publicada en The Cochrane Library Número 4, 2007, y traducida.
http://www.thecochranelibrary.com
Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro
Copyright © 2007, La Colaboración Cochrane. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
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TA B L A D E C O N T E N I D O S
RESUMEN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
RESUMEN EN LENGUAJE SENCILLO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
ANTECEDENTES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
OBJETIVOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
CRITERIOS DE SELECCIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
MÉTODOS DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
MÉTODOS DE LA REVISIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
CALIDAD METODOLÓGICA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
RESULTADOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
DISCUSIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
AGRADECIMIENTOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
ANÁLISIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
FUENTES DE FINANCIACIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
REFERENCIAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
TABLAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Características de los estudios incluidos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Características de los estudios excluidos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
ANÁLISIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Comparison 01 Atosiban versus placebo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Comparison 02 Atosiban versus betamiméticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
INDICE DE TÉRMINOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
CARÁTULA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Análisis 01.01 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 01 Muerte perinatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Análisis 01.02 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 02 Muerte fetal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Análisis 01.03 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 03 Muerte neonatal (hasta los 28 días) . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Análisis 01.04 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 04 Muerte infantil (hasta los 12 meses) . . . . . . . . . . . . . . . 26
Análisis 01.05 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 05 Parto prematuro de menos de 28 semanas de gestación . . . . . . . . 27
Análisis 01.06 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 06 Parto prematuro de menos de 37 semanas de gestación . . . . . . . . 27
Análisis 01.07 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 07 Parto dentro de las 48 horas de iniciado el tratamiento . . . . . . . . . 27
Análisis 01.08 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 08 Edad gestacional al nacer (semanas) . . . . . . . . . . . . . . . 27
Análisis 01.09 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 09 Peso al nacer (gramos) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Análisis 01.10 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 10 Síndrome de dificultad respiratoria . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Análisis 01.11 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 11 Hemorragia intraventricular . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Análisis 01.12 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 12 Enterocolitis necrotizante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Análisis 01.13 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 13 Hipoglucemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Análisis 01.14 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 14 Ductus arterioso permeable . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Análisis 01.15 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 15 Ingreso a cuidados intensivos neonatales . . . . . . . . . . . . . . 29
Análisis 01.16 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 16 Reacción materna adversa al fármaco que requirió la interrupción del tratamiento
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Análisis 01.17 Comparación 01 Atosiban versus placebo, Resultado 17 Muerte materna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Análisis 02.01 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 01 Muerte perinatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Análisis 02.02 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 02 Muerte fetal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Análisis 02.03 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 03 Muerte neonatal (hasta los 28 días) . . . . . . . . . . . . . 31
Análisis 02.04 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 04 Parto prematuro de menos de 37 semanas de gestación . . . . . . 31
Análisis 02.05 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 05 Parto dentro de las 48 horas de iniciado el tratamiento . . . . . . 31
Análisis 02.06 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 06 Parto dentro de los 7 días de iniciado el tratamiento . . . . . . . 32
Análisis 02.08 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 08 Prolongación del embarazo (días) . . . . . . . . . . . . . . 32
Análisis 02.09 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 09 Peso al nacer menor que 1500 g . . . . . . . . . . . . . . 32
Análisis 02.10 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 10 Peso al nacer menor que 2500 g . . . . . . . . . . . . . . 33
Análisis 02.11 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 11 Peso al nacer (gramos) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro
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Análisis 02.12 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 12 Edad gestacional al nacer (semanas) . . . . . . . . . . . . . 33
Análisis 02.13 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 13 Puntuación de Apgar menor de siete a los cinco minutos . . . . . 34
Análisis 02.14 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 14 Síndrome de dificultad respiratoria . . . . . . . . . . . . . 34
Análisis 02.15 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 15 Enterocolitis necrotizante . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Análisis 02.16 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 16 Hipoglucemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Análisis 02.17 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 17 Ductus arterioso permeable . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Análisis 02.18 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 18 Sepsis neonatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Análisis 02.19 Comparación 02 Atosiban versus placebo, Resultado 19 Ingreso a cuidados intensivos neonatales . . . . . . . . . . . . . . 36
Análisis 02.20 Comparación 02 Atosiban versus placebo, Resultado 20 Reacción materna adversa al fármaco . . . . . . . . . . . . . . . 36
Análisis 02.21 Comparación 02 Atosiban versus placebo, Resultado 21 Reacción materna adversa al fármaco que requirió interrupción del tratamiento
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Análisis 02.22 Comparación 02 Atosiban versus betamiméticos, Resultado 22 Muerte materna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro
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Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo
de parto prematuro (revisión)
Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H
Esta revisión debería citarse como:
Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro. Base de Datos Cochrane
de Revisiones Sistemáticas 2005, Issue 3. No.: CD004452. DOI: 10.1002/14651858.CD004452.pub2.
Esta versión publicada por primera vez en línea : 20 Julio 2005 in Issue 3, 2005
Fecha de la enmienda significativa más reciente : 18 Mayo 2005
ABSTRACT
Antecedentes
El parto prematuro, definido como el nacimiento antes de las 37 semanas completas de gestación, es la causa más importante de morbimortalidad perinatal
en los países de altos ingresos. Se ha propuesto el uso de antagonistas de los receptores de ocitocina como fármacos tocolíticos efectivos, con menos efectos
secundarios que otros agentes tocolíticos, a fin de retrasar el nacimiento en mujeres en trabajo de parto prematuro.
Objetivos
Evaluar los efectos de la tocólisis con antagonistas de los receptores de ocitocina para mujeres en trabajo de parto prematuro en comparación con placebo o
ninguna intervención y con otros fármacos tocolíticos sobre los resultados maternos, fetales y neonatales.
Estrategia De Búsqueda
Se realizaron búsquedas en el registro de estudios clínicos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) (septiembre
de 2004), CENTRAL (La Biblioteca Cochrane, Número 3, 2004), MEDLINE (1965 a junio de 2004) y EMBASE (1988 a junio de 2004).
Criterios De Selección
Estudios clínicos aleatorizados de antagonistas de los receptores de ocitocina para la tocólisis en el manejo de mujeres en trabajo de parto entre las 20 y 36
semanas de gestación.
Recolección Y Análisis De Datos
Dos autores evaluaron la calidad metodológica y extrajeron los datos de los estudios clínicos de forma independiente. Se solicitó información adicional a los
autores de los estudios clínicos.
Resultados Principales
Se incluyeron seis estudios clínicos (1695 mujeres). En comparación con placebo, el atosiban no redujo la incidencia de partos prematuros ni mejoró los
resultados neonatales. En un estudio clínico (583 neonatos), el atosiban se asoció con un aumento en la mortalidad infantil a los 12 meses de edad en comparación
con placebo (riesgo relativo [RR]: 6.15; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.39 a 27.22). Sin embargo, este estudio clínico aleatorizó en el grupo atosiban
una cantidad significativamente mayor de mujeres antes de las 26 semanas de gestación. El uso de atosiban dio lugar a un peso al nacer inferior (diferencia
de medias ponderada 138.31 g; IC 95%: 248.76 a 27.86) y más reacciones maternas adversas al fármaco (RR: 4.02; IC 95%: 2.05 a 7.85, 2 estudios clínicos,
613 mujeres).
Comparado con los betamiméticos, el atosiban aumentó la cantidad de neonatos con un peso al nacer menor a 1500 g (RR: 1.96; IC 95%: 1.15 a 3.35, 2
estudios clínicos, 575 neonatos). El atosiban se asoció con menos reacciones maternas adversas al fármaco que requirieron la interrupción del tratamiento
(RR: 0.04; IC 95%: 0.02 a 0.11, número necesario a tratar 6; IC 95%: 5 a 7, 4 estudios clínicos, 1035 mujeres).
Conclusiones De Los Autores
Esta revisión no logró demostrar la superioridad del atosiban sobre los betamiméticos o el placebo en cuanto a la eficacia tocolítica o los resultados neonatales.
El hallazgo de un aumento de la mortalidad en menores de 1 año en un estudio clínico controlado con placebo indica que es necesario proceder con cautela.
Una revisión Cochrane reciente sugiere que los bloqueantes del canal de calcio (principalmente la nifedipina) se asocian con mejores resultados neonatales
y menos efectos secundarios maternos que los betamiméticos. Sin embargo, no se dispone de una comparación aleatorizada de nifedipina con placebo. Se
necesitan más estudios clínicos controlados aleatorizados, bien diseñados, de terapia tocolítica. Dichos estudios deberían incluir una rama placebo.
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RESUMEN EN LENGUAJE SENCILLO
El atosiban, un antagonista de los receptores de ocitocina, no es mejor que otros fármacos en el retraso o la prevención del parto prematuro, pero produce
menos efectos secundarios maternos.
Los fármacos tocolíticos pueden retrasar el parto prematuro el tiempo suficiente como para mejorar el resultado neonatal, permitir la administración de
corticosteroides que ayuden a la maduración de los pulmones y otros órganos del neonato y, de ser necesario, permitir el traslado de la madre a un hospital
que cuente con las instalaciones necesarias para brindar la atención neonatal intensiva. Los fármacos tocolíticos llamados antagonistas de los receptores de
ocitocina inhiben la hormona ocitocina que estimula el trabajo de parto. Esta revisión determinó que, a pesar de que el antagonista de los receptores de ocitocina
atosiban provocó menos efectos secundarios maternos en comparación con otros fármacos tocolíticos (betamiméticos), no se demostraron beneficios en el
retraso o la prevención del parto prematuro, y se asoció al atosiban con una mayor mortalidad en menores de 1 año en un estudio clínico controlado con
placebo. Se necesitan estudios clínicos adicionales bien diseñados.
(Lumley 2003) y a la carga sanitaria pública de los partos prematuros (Kramer
2003b).
ANTECEDENTES
El parto prematuro, definido como el nacimiento antes de las 37 semanas
completas de gestación, es la causa más importante de morbimortalidad
perinatal en los países de altos ingresos (Berkowitz 1993; Lumley 1993). El
nacimiento de un recién nacido prematuro que requiere cuidados intensivos
para su supervivencia representa una crisis no sólo para el recién nacido,
sino también para los padres (McCain 1993).
Cerca de las dos terceras partes de los partos prematuros ocurren después
del trabajo de parto prematuro espontáneo o la rotura prematura de
membranas, y el resto se debe a intervenciones médicas por indicaciones
maternas o fetales (Mercer 1996). Se estima que la incidencia anual en todo
el mundo es de 13 millones (Hall 1997). En los países de altos ingresos se
estima que la incidencia de partos prematuros es del 6% al 10% de todos los
nacimientos (Lumley 2003) y ha permanecido invariable durante las últimas
cuatro décadas a pesar de los programas intensivos de control prenatal
destinados a grupos de alto riesgo, el uso generalizado de agentes
farmacológicos para inhibir el parto prematuro (tocolíticos) y una serie de
innumerables intervenciones preventivas y terapéuticas. Es probable que la
incidencia de partos prematuros en los países de bajos ingresos sea muy
superior, pero los problemas para obtener una estimación válida de la edad
gestacional (Kramer 2003a) y el registro de los partos dificultan los cálculos
precisos (Kramer 2003a; Lumley 2003). Los resultados adversos en los recién
nacidos son mucho más frecuentes en los países de bajos ingresos. Se
producen más de nueve millones de muertes neonatales cada año, el 98% en
países de bajos ingresos. El parto prematuro es una de las causas directas
más importantes de mortalidad neonatal en los países en vías de desarrollo
(De L Costello 2003).
El parto prematuro es responsable de entre el 75% y el 90% de todas las
muertes neonatales que no se deben a anomalías congénitas, y del 50% de
las discapacidades neurológicas infantiles (Hack 1999). El riesgo de
resultados adversos asociados con el parto prematuro aumenta con la
disminución de la edad gestacional. La mayoría de los resultados adversos
graves ocurren en los neonatos nacidos antes de las 34 semanas, los que
representan el 33% de todos los partos prematuros y el 83% de la mortalidad
perinatal total por parto prematuro. Los nacimientos antes de las 28 semanas
representan el 10% de los partos prematuros y el 57% de la mortalidad
perinatal, mientras que los nacimientos antes de las 26 semanas representan
aproximadamente el 7% de los partos prematuros y el 46% de toda la
mortalidad perinatal (Lumley 1993). El estudio EPICure (Costeloe 2000;
Wood 2000) informó resultados para el grupo de neonatos de muy alto riesgo
nacidos antes de las 25 semanas completas de gestación. El porcentaje de
recién nacidos de embarazos únicos que sobrevivieron y fueron dados de
alta de la unidad de cuidados intensivos neonatales aumentó del 23% a las
23 semanas, al 38% a las 24 semanas, y al 54% a las 25 semanas. La
incidencia de discapacidad en los neonatos nacidos antes de las 25 semanas
completas fue del 48%; mientras que el 23% de los neonatos presentó
discapacidad grave. Se considera que el nacimiento después de las 32 semanas
de edad gestacional contribuye menos a la morbimortalidad general por parto
prematuro (Lemons 2001). Sin embargo, aunque el riesgo de morbimortalidad
es bajo, los neonatos nacidos entre la semana 32 y 36 representan
aproximadamente el 80% de todos los partos prematuros y, dado estos
números, contribuyen de forma sustancial a la mortalidad perinatal total
Los costos de los partos prematuros y el ingreso posterior a la unidad de
cuidados intensivos neonatales son altos e incluyen costos inmediatos y a
largo plazo. El costo semanal de aproximadamente USD 10,000 por lactante
determinó un costo total anual estimado en más de USD 5,000 millones en
los Estados Unidos en 1990 (Morrison 1990). El costo promedio de la
atención de un recién nacido prematuro desde el ingreso hasta el alta de la
unidad de cuidados intensivos neonatales fue de entre USD 20,000 y USD
100,000 por recién nacido, y llegó a USD 140,000 en el caso de los que
pesaban menos de 1000 g. Los recién nacidos con discapacidad grave pueden
generar costos de atención a largo plazo calculados en más de USD 100,000
y un cuidado asistencial de por vida de USD 450,000 (Morrison 1990).
El trabajo de parto y el nacimiento prematuro constituyen los puntos finales
de una vía final común. Puede haber diversos métodos de activar esta vía,
que incluyen problemas en la inserción de la placenta, infección y
polihidramnios. Las intervenciones altamente efectivas para prevenir el
trabajo de parto y el parto prematuro deben aguardar por una mejor
comprensión a un nivel epidemiológico, celular y molecular de los diversos
factores desencadenantes de la vía final común.
Aunque durante las dos últimas décadas se han logrado pocos avances en la
reducción de la incidencia del trabajo de parto prematuro, la prolongación
del embarazo en el corto plazo permite la administración de corticosteroides
a la madre para acelerar la maduración de los pulmones y otros órganos
fetales (Crowley 1996) y facilitar el traslado de la madre antes del nacimiento
a un centro que pueda brindar atención neonatal especial o intensiva adecuada
(Powell 1995). La terapia tocolítica a corto plazo se utiliza con frecuencia
para inhibir el trabajo de parto prematuro y retrasar el parto prematuro. La
terapia tocolítica de mantenimiento, utilizada para evitar la recurrencia del
trabajo de parto prematuro después de un ciclo inicial del tratamiento exitoso,
no mejora los resultados perinatales ni prolonga eficazmente el embarazo,
por lo que su uso no se ha extendido (Sanchez Ramos 1999). El papel de la
terapia de mantenimiento en mujeres después de una amenaza de trabajo de
parto prematuro no se aborda en esta revisión.
Se ha utilizado una variedad de fármacos tocolíticos para inhibir el trabajo
de parto prematuro y retrasar el parto prematuro (que son temas de revisiones
sistemáticas Cochrane), incluidos los donantes de óxido nítrico (gliceril
trinitrato) (Duckitt 2002), bloqueantes del canal de calcio (generalmente
nifedipina) (King 2003), betamiméticos (Anotayanonth 2004), sulfato de
magnesio (Crowther 2002), inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) (King
2005) y antagonistas de los receptores de ocitocina.
El sulfato de magnesio como fármaco tocolítico no es efectivo para retrasar
o prevenir el parto prematuro y se asocia con el aumento de la mortalidad
en menores de 1 año (Crowther 2002). Los fármacos tocolíticos que se han
evaluado con más cuidado son los betamiméticos (ritodrina, salbutamol y
terbutalina). Estos son efectivos para retrasar el parto hasta 48 horas
(Anotayanonth 2004), aunque no han demostrado tener repercusión sobre
la morbimortalidad perinatal (Anotayanonth 2004; Gyetvai 1999; King 1988).
Los fármacos betamiméticos pueden causar efectos secundarios desagradables
en la madre, a veces graves, que incluyen taquicardia, hipotensión, temblores,
ansiedad y varios trastornos bioquímicos. Se ha informado que el tratamiento
con betamiméticos también ha causado muerte materna por edema pulmonar
(Keirse 1989). Por lo tanto, existe la necesidad de un fármaco tocolítico
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efectivo con menos efectos secundarios maternos que los agentes
betamiméticos y un buen perfil de seguridad fetal que prolongue el embarazo
lo suficiente como para permitir una reducción importante en la
morbimortalidad perinatal. En una revisión Cochrane reciente, se ha sugerido
que los bloqueantes del canal de calcio son seguros y algo más efectivos
comparados con los betamiméticos, con una menor incidencia de efectos
secundarios maternos adversos y una menor morbilidad neonatal (King
2003).
CRITERIOS DE SELECCIÓN DE LOS
E S T U D I O S D E E S TA R E V I S I Ó N :
Los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) como fármacos tocolíticos se
administran fácilmente (por vía oral o rectal) y tienen menos efectos
secundarios maternos que los betamiméticos. Algunos estudios
observacionales han causado preocupación acerca de un aumento en los
efectos adversos fetales/neonatales como oligohidramnios, insuficiencia
renal y cierre prematuro del ductus arterioso, ductus arterioso permeable
persistente neonatal, enterocolitis necrotizante y hemorragia intraventricular,
pero una revisión Cochrane reciente llegó a la conclusión de que no hay
información suficiente para fundamentar o refutar estos hallazgos (King
2005).
Tipos De Participantes
A diferencia de otros fármacos tocolíticos, los antagonistas de los receptores
de ocitocina se han desarrollado específicamente como tocolíticos. Los
antagonistas de los receptores de ocitocina bloquean los receptores de
ocitocina en el miometrio, lo que evita un aumento del calcio intracelular y,
de ese modo, relaja el miometrio (Melin 1994). El atosiban es un antagonista
de los receptores de ocitocina específicamente desarrollado para el tratamiento
del trabajo de parto prematuro (Melin 1994). Los primeros informes sobre
el uso de atosiban como fármaco tocolítico, tanto en estudios in vitro como
en animales, fueron promisorios, y estudios preliminares en embarazadas y
no embarazadas han sugerido una incidencia muy baja de efectos secundarios
maternos (Goodwin 1996a; Goodwin 1998). Los posibles efectos secundarios
maternos son relativamente moderados: reacción adversa en el sitio de la
inyección, náuseas, vómitos, cefalea, dolor en el pecho e hipotensión
(Moutquin 2000).
Una revisión reciente sugirió que los antagonistas de la ocitocina podían ser
efectivos y seguros en el trabajo de parto prematuro (Coomarasamy 2002).
Esta revisión sistemática examina la función de los antagonistas de los
receptores de ocitocina en el manejo de las mujeres con trabajo de parto
prematuro a fin de colaborar con los médicos y las mujeres en la toma de
decisiones informada.
OBJETIVOS
Objetivos primarios de esta revisión
(1) Evaluar los efectos sobre los resultados maternos, fetales y neonatales
de cualquier antagonista de los receptores de ocitocina administrado como
fármaco tocolítico a mujeres en trabajo de parto prematuro, en comparación
con placebo o ninguna intervención.
(2) Evaluar los efectos sobre los resultados maternos, fetales y neonatales
de cualquier antagonista de los receptores de ocitocina administrado como
fármaco tocolítico a mujeres en trabajo de parto prematuro, en comparación
con cualquier otro fármaco tocolítico.
Objetivo secundario
Un objetivo secundario de la revisión es determinar si los efectos de los
antagonistas de los receptores de ocitocina, en comparación con un fármaco
no tocolítico o cualquier otro tocolítico, están influenciados por las diferentes
características de la población y la duración de la terapia tocolítica de la
siguiente manera:
(i) mujeres aleatorizadas antes de las 28 semanas de gestación versus mujeres
aleatorizadas a las 28 semanas o después;
(ii) mujeres con rotura de membranas en la aleatorización versus mujeres
con membranas intactas;
(iii) mujeres con embarazo de feto único versus mujeres con embarazo
múltiple;
(iv) mujeres que recibieron terapia de mantenimiento* versus mujeres que
no la recibieron
(*uso continuo de fármacos tocolíticos después de la inhibición satisfactoria
de una amenaza de trabajo de parto prematuro).
Tipos De Estudios
Todos los estudios clínicos aleatorizados publicados y no publicados en los
que se usaron bloqueantes del canal de calcio para la tocólisis en el
tratamiento del trabajo de parto prematuro. Se excluyeron los estudios clínicos
que emplearon métodos cuasi aleatorizados de asignación al tratamiento.
Mujeres en trabajo de parto prematuro (entre la semana 20 y la 36) y con
indicación para tocólisis.
Para los fines de esta revisión, el trabajo de parto prematuro se definió como
la presencia de contracciones uterinas regulares (con membranas intactas o
rotura de membranas) con o sin dilatación cervical.
Tipos De Intervención
Antagonistas de los receptores de ocitocina administrados como fármacos
tocolíticos por cualquier vía, en comparación con placebo, ningún tratamiento
o terapia tocolítica alternativa.
Tipos De Medidas De Resultado
Medidas de resultado clínico predefinidas relacionadas con la prolongación
del embarazo, la morbimortalidad en menores de 1 año y los efectos
secundarios maternos.
Resultado primario
Resultados neonatales graves a corto y a largo plazo, determinados por la
presencia de cualquiera de los siguientes: muerte o enfermedad pulmonar
crónica (necesidad de tratamiento con oxígeno suplementario a las 36 semanas
de gestación); hemorragia intraventricular de grado tres o cuatro o
leucomalacia periventricular; discapacidad neurosensorial grave a los dos
años, definida como uno o más de los siguientes: deterioro visual grave o
profundo, sordera neurosensorial que necesite ayuda auditiva, parálisis
cerebral moderada o grave o retardo en el desarrollo/deficiencia intelectual
(definido como cociente de desarrollo o cociente de inteligencia mayor de
dos desvíos estándar por debajo de la media).
Resultados secundarios
Estos resultados incluyen otras medidas de efectividad, las complicaciones
y el uso de los servicios de salud.
Maternos
Resultados maternos graves (definidos como muerte, paro cardiaco, paro
respiratorio, ingreso a la unidad de cuidados intensivos)
Reacción adversa al fármaco
Interrupción de la terapia debido a efectos secundarios maternos
Parto por cesárea
Hemorragia preparto
Hemorragia postparto
Duración de la hospitalización
Satisfacción con el tratamiento
Calidad de vida desde los 12 a los 24 meses después del nacimiento (medida
con instrumentos validados)
Neonatales/infantiles
Nacimiento antes de las 28 semanas completas (28 + 0 días; 196 días)
Nacimiento antes de las 34 semanas completas (34 + 0 días; 238 días)
Nacimiento antes de las 37 semanas completas (37 + 0 días; 259 días)
Parto de neonato prematuro con ciclo completo de esteroides prenatales que
finalizó al menos 12 horas antes del nacimiento
Nacimiento dentro de las 48 horas de ingreso al estudio clínico
Prolongación del embarazo (intervalo entre la aleatorización y el nacimiento)
Gestación al nacimiento
Peso al nacer
Puntaje de Apgar menor de siete a los cinco minutos
Síndrome de dificultad respiratoria
Uso de ventilación mecánica
Duración de la ventilación mecánica
Hipertensión pulmonar persistente del neonato
Hemorragia intraventricular
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Hemorragia intraventricular - grado tres o cuatro
Leucomalacia periventricular
Enfermedad pulmonar crónica
Enterocolitis necrotizante
Retinopatía del prematuro
Ictericia neonatal
Sepsis neonatal
Muerte fetal
Muerte neonatal
Mortalidad perinatal
Muerte en menores de 1 año
Uso de los servicios de salud
Ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales
Duración de la hospitalización del neonato
M É T O D O S D E B Ú S Q U E D A PA R A L A
IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: métodos utilizados en las revisiones.
Se realizaron búsquedas en el registro de estudios clínicos del Grupo
Cochrane de Embarazo y Parto mediante el contacto con el Coordinador de
Búsqueda de Estudios Clínicos (septiembre de 2004).
El Registro de Estudios Clínicos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto
es mantenido por el Coordinador de Búsquedas de Estudios Clínicos y
contiene estudios clínicos de:
1. Búsquedas trimestrales en el Registro Central Cochrane de Estudios
Clínicos Controlados (CENTRAL);
2. Búsquedas mensuales en MEDLINE;
3. Búsquedas manuales en 30 revistas científicas y en las actas de congresos
importantes;
4. Búsqueda semanal de concienciación actual de otras 37 revistas científicas.
Los estudios clínicos identificados mediante las estrategias de búsqueda
anteriormente descritas reciben un código (o códigos) según el tema. Los
códigos se relacionan con los temas de revisión. El Coordinador de búsqueda
de estudios clínicos realiza búsquedas en el registro para cada revisión
utilizando estos códigos en lugar de palabras clave.
Además, se realizó una búsqueda en las siguientes bases de datos electrónicas:
CENTRAL (Número 3, 2004) y MEDLINE (1966 a junio de 2004) mediante
el uso del término MeSH: oxytocin receptors, y en EMBASE (1988 a junio
de 2004) con las palabras clave: oxytocin antagonists, oxytocin receptors y
atosiban. Se utilizaron los términos de texto: atosiban, oxytocin antagonists,
oxytocin receptor antagonists, oxytocin inhibitors, oxytocin receptor blockade
y antocin, en combinación con los términos anteriores para cada base de
datos.
Se buscaron estudios clínicos en curso y no publicados mediante el contacto
con los expertos en el ámbito.
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Se utilizaron los métodos estándar de la Colaboración Cochrane como se
describen en el Manual para Revisores Cochrane (Cochrane Reviewers'
Handbook) (Alderson 2004a). Dos autores de la revisión (Vicki Flenady,
Dimitri Papatsonis), en forma independiente, consideraron los estudios
clínicos para su inclusión, evaluaron su calidad metodológica y extrajeron
los datos. Las diferencias en la interpretación se resolvieron mediante
discusión. Cuando fue necesario, se estableció contacto con los investigadores
de los estudios clínicos identificados para obtener información o datos
adicionales. Se estableció contacto con los autores de siete estudios clínicos
para obtener datos de resultados adicionales (Al Omari 2004; Anonymous
2004; European 2001; French/Austr. 2001; Goodwin 1994; Renzo 2003;
Romero 2000) y, al momento de esta revisión, se recibieron datos adicionales
de dos estudios clínicos (European 2001; Goodwin 1994). Cuando hubo
consenso acerca de los datos adicionales recibidos de los autores originales,
los datos se incluyeron en los análisis; cuando no hubo consenso entre los
autores de la revisión o los datos estaban incompletos, se solicitaron
nuevamente datos adicionales o comentarios a los autores originales.
Evaluación de la calidad
La evaluación de la calidad se realizó según los métodos descritos en la
Sección seis del Manual para Revisores Cochrane (Alderson 2004b). Al
evaluar la calidad del estudio clínico, se consideraron cuatro fuentes
principales de sesgo potencial y métodos para evitar estos sesgos: (1) sesgo
de selección: cegamiento de la aleatorización; (2) sesgo de desempeño:
cegamiento de la intervención; (3) sesgo de deserción: seguimiento completo;
(4) sesgo de detección: cegamiento de la evaluación de resultados. Se asignó
una calificación de calidad a cada estudio clínico en relación con el criterio
de cegamiento de la aleatorización del siguiente modo: A = adecuado, B =
poco claro, C = inadecuado o D = no utilizado. Se asignó una calificación
de calidad de (A) sí, (B) no se pudo determinar o (C) no, a los otros
componentes de la calidad (cegamiento de la intervención, culminación del
seguimiento y cegamiento de la evaluación de resultados). Los estudios
clínicos de alta calidad se definieron como los que recibieron una calificación
A para el cegamiento de la aleatorización (servicio central computarizado
de aleatorización o sobres opacos cerrados) y para el cegamiento de la
intervención (uso de un placebo). La calificación de la evaluación de calidad
incluida en la tabla de "Características de los estudios incluidos" se refiere
al cegamiento de la aleatorización en los estudios.
Recolección y análisis de datos
El manejo y el análisis de los datos se realizó con el programa Review
Manager (RevMan 2003) (el método de extracción de datos se describe más
arriba). En lo que respecta a los estudios clínicos individuales, cuando fue
posible se informaron las diferencias de las medias (y los intervalos de
confianza del 95%) para las variables continuas. Para las variables continuas,
cuando fue posible se informaron las diferencias de las medias (y los
intervalos de confianza del 95%) para los estudios individuales. Para los
resultados categóricos, se informaron el riesgo relativo y la diferencia de
riesgo (y los intervalos de confianza del 95%).
Un estudio clínico (Goodwin 1996a) aleatorizó a las mujeres a uno de cinco
grupos: cuatro grupos atosiban con diferentes regímenes de dosificación y
un grupo ritodrina. Para el metaanálisis se combinaron las cuatro ramas
tratamiento con atosiban.
Cuando faltaba más del 20% de los resultados de los participantes, los datos
no se incluyeron en la revisión. Esto se aplicó al único estudio clínico que
informó resultados infantiles a más largo plazo (Romero 2000), del que se
excluyeron los datos sobre el resultado del neurodesarrollo a uno y dos años
debido a una pérdida de seguimiento del 35% y del 45%, respectivamente.
Sin embargo, los datos sobre la mortalidad en menores de 1 año informados
en este estudio clínico se incluyeron en la revisión, dado que el seguimiento
parece estar completo.
Los metaanálisis se llevaron a cabo mediante un modelo de efectos fijos. Se
evaluó la heterogeneidad mediante la inspección visual de las tablas de
resultados y el uso de dos estadísticas de heterogeneidad (prueba H e I²)
(Higgins 2002).
Mediante un modelo de efectos fijos, la heterogeneidad estadística fue
evidente para tres resultados estadísticamente no significativos en la
comparación de atosiban versus betamiméticos. Los resultados fueron el
peso al nacer, el síndrome de dificultad respiratoria y el ingreso a la unidad
de cuidados intensivos neonatales. El uso de un modelo de efectos aleatorios
para estos resultados no alteró la interpretación de los resultados. Mediante
la inspección visual de los gráficos y los análisis de sensibilidad, se identificó
un estudio clínico (Moutquin 2000) como un valor atípico para todos estos
resultados. Como indicaron los propios autores del estudio clínico, una
explicación posible sería que se aleatorizaron más mujeres con embarazo
múltiple al grupo atosiban. Aunque no hubo diferencias en la edad gestacional
media al ingreso en el estudio o la edad gestacional media en el parto entre
los dos grupos de este estudio clínico o cuando se compararon con otros
estudios clínicos, la gestación múltiple podría haber afectado de forma
independiente estos resultados. No está claro por qué hubo un desequilibrio
en la aleatorización para las gestaciones múltiples en este estudio.
Debido a que los datos no eran suficientes, no se realizaron análisis de
subgrupo planificados por características de la población, regímenes
tocolíticos que incluyeran el uso de terapia de mantenimiento y antagonistas
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de los receptores de ocitocina comparados con bloqueantes del canal de
calcio.
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Se identificaron 23 publicaciones de estudios clínicos posiblemente aptas
para su inclusión en esta revisión. Se excluyeron tres estudios clínicos con
cuatro informes (una publicación duplicada)(Gagnon 1998; Valenzuela 1997;
Valenzuela 2000). Dos estudios clínicos se excluyeron debido a que sólo
abordaban la terapia tocolítica de mantenimiento (Gagnon 1998; Valenzuela
2000), y el tercero, debido a que el propósito del estudio clínico era medir
los niveles de estradiol antes y después del tratamiento con atosiban y no la
efectividad tocolítica (Valenzuela 1997). Tres estudios clínicos aguardan la
clasificación, en espera de información adicional de los autores (Al Omari
2004; Anonymous 2004; Renzo 2003). Por lo tanto, esta revisión incluye
seis estudios clínicos (con un total de 16 publicaciones) que evalúan los
efectos de los antagonistas de los receptores de ocitocina para la tocólisis en
el trabajo de parto prematuro. Los seis estudios clínicos utilizaron el
antagonista de los receptores de ocitocina atosiban.
Estudios incluidos
Un total de 1695 mujeres participaron en los seis estudios clínicos incluidos
que compararon los antagonistas de la ocitocina con placebo o fármacos
betamiméticos para el trabajo de parto prematuro (European 2001;
French/Austr. 2001; Goodwin 1994; Goodwin 1996a; Moutquin 2000;
Romero 2000). Dos estudios que incluyeron 651 mujeres compararon los
antagonistas de la ocitocina con placebo (Goodwin 1994; Romero 2000).
Cuatro estudios que incluyeron 1044 mujeres compararon los antagonistas
de la ocitocina con fármacos betamiméticos (European 2001; French/Austr.
2001; Goodwin 1996a; Moutquin 2000). Otra publicación (Goodwin 1998a)
informó los datos del seguimiento a largo plazo de un estudio clínico (Romero
2000).
Participantes
Hubo una homogeneidad razonable entre las participantes de estos estudios
clínicos. En los estudios clínicos controlados con placebo, la edad gestacional
mínima en el momento de la inclusión fue de 20 semanas, y la máxima osciló
entre las 33 y las 35 semanas. En los estudios clínicos que compararon el
atosiban con fármacos betamiméticos, la edad gestacional mínima al momento
del ingreso al estudio osciló entre 20 y 23 semanas, y la máxima, entre 33 y
35 semanas. La presencia de rotura de membranas fue un criterio de exclusión
en todos los estudios clínicos. La exclusión de mujeres con rotura de
membranas refleja la incertidumbre clínica acerca de la función de los
fármacos tocolíticos en esta situación, porque es más probable que exista
infección y el retraso del parto puede ser perjudicial para la madre y su hijo.
En todos los estudios se informaron contraindicaciones habituales maternas
y fetales para la tocólisis, es decir, preeclampsia e hipertensión gestacional.
Los criterios de exclusión también incluyeron el uso de agentes
antiinflamatorios no esteroides 12 horas antes de la aleatorización en tres
estudios (European 2001; French/Austr. 2001; Moutquin 2000), y la terapia
tocolítica previa dentro de las 72 horas en un estudio (Goodwin 1996a). Tres
estudios excluyeron las gestaciones múltiples de mayor orden (trillizos o
más) (European 2001; French/Austr. 2001; Moutquin 2000), y un estudio
excluyó todos los embarazos múltiples (Goodwin 1996a).
Tocólisis
Dos estudios clínicos compararon atosiban con placebo (Goodwin 1994;
Romero 2000) y cuatro compararon atosiban con betamiméticos (salbutamol,
terbutalina, ritodrina) (European 2001; French/Austr. 2001; Goodwin 1996a;
Moutquin 2000). En un estudio clínico controlado con placebo (Romero
2000), la terapia tocolítica inicial con atosiban comenzó con un bolo de 6.75
mg por vía intravenosa (IV) seguido de una infusión de 100 a 300 µg/min
por una duración máxima de 48 horas. El otro estudio clínico controlado con
placebo (Goodwin 1994) administró una infusión IV de 300 µg/min de
atosiban durante dos horas.
Ambos estudios clínicos controlados con placebo incluyeron la tocólisis de
rescate como parte del protocolo del estudio. En el estudio clínico de
Goodwin (Goodwin 1994) el objetivo primario fue determinar el efecto del
atosiban en la actividad uterina durante una infusión limitada a dos horas.
El 19.6% de las participantes en el grupo atosiban requirieron un fármaco
tocolítico de rescate adicional versus el 32% en el grupo placebo. En este
estudio clínico (Goodwin 1994), no se instituyó terapia de mantenimiento
después de la infusión de dos horas. En el estudio clínico de Goodwin
(Goodwin 1994), de las 120 mujeres reclutadas, 29 (11 con atosiban y 18
con placebo) requirieron tocólisis adicional con sulfato de magnesio (n =
23) o terbutalina subcutánea (n = 6). Sin embargo, no se brinda una
descripción de las dosis ni la duración de esta tocólisis adicional. En el estudio
de Romero (Romero 2000), la terapia de rescate se administró al 42% del
grupo atosiban y al 51% del grupo placebo. Las participantes recibieron
terapia tocolítica de rescate con un tocolítico alternativo a elección del
investigador después de la interrupción del fármaco de estudio. En este
estudio se consideró la tocólisis de rescate cuando el trabajo de parto
prematuro había progresado después de al menos una hora de observación
y había ocurrido cualquiera de los siguientes: (1) borramiento del cuello
uterino de 75% ( 0.5 cm) sin disminución en la frecuencia o intensidad de
las contracciones y cambio cervical continuo (al menos un cambio de 1 cm
en la dilatación o el borramiento); o (2) dilatación cervical de 4 cm con un
aumento de 1 cm desde el último examen cervical. La terapia de
mantenimiento se comenzó con atosiban o placebo en mujeres que lograron
el reposo uterino, con una infusión subcutánea de 0.004 ml (30 µg/min para
el atosiban), y concluyó al final de la semana 36 de gestación, en el parto o
si la progresión del trabajo de parto requería un fármaco tocolítico alternativo.
En los estudios clínicos controlados con betamiméticos (European 2001;
French/Austr. 2001; Goodwin 1996a; Moutquin 2000) se administró un bolo
inicial de atosiban IV de 0.6 a 6.75 mg, seguido de una infusión continua de
30 a 300 µg/min durante un máximo de 12 a 48 horas. Un estudio clínico
(Goodwin 1996a) aleatorizó a las mujeres a uno de cinco grupos: cuatro
grupos atosiban con diferentes regímenes de dosificación y un grupo ritodrina.
La terapia con betamiméticos en todos estos estudios se administró por vía
intravenosa durante un máximo de 48 horas. La terapia tocolítica de rescate
se informó como parte del protocolo de estudio clínico para todos los estudios
clínicos de esta comparación. En el estudio clínico europeo (European 2001),
la administración de un fármaco tocolítico alternativo dependía de la eficacia
y la tolerabilidad de la medicación de estudio y podía administrarse cuando
había una recurrencia o progresión del trabajo de parto prematuro. En el
estudio clínico francés/australiano (French/Austr. 2001), si el trabajo de parto
progresaba o las mujeres experimentaban efectos adversos intolerables por
la administración del fármaco de estudio, podía administrarse un fármaco
tocolítico alternativo. Hubo un 58% (n = 69) de participantes en el grupo
atosiban versus un 63.1% (n = 77) en el grupo salbutamol que necesitaron
un fármaco tocolítico alternativo. El estudio clínico de Goodwin (Goodwin
1996a) incluyó un fármaco tocolítico alternativo para utilizar cuando: (1) el
cuello uterino se dilataba 1 cm o más durante la terapia, (2) las contracciones
uterinas persistían a una frecuencia igual o superior o (3) según el criterio
del investigador. En el estudio clínico de Moutquin (Moutquin 2000), podía
administrarse un fármaco tocolítico alternativo después de detener el
tratamiento de estudio en caso de progresión del trabajo de parto o si una
mujer presentaba un evento adverso intolerable. La terapia de mantenimiento
se utilizó en al menos un estudio clínico en esta comparación (Goodwin
1996a) ; sin embargo, no se brindaron los detalles del régimen. Un estudio
clínico informó que la terapia de mantenimiento no era parte del protocolo
del estudio (French/Austr. 2001). Se desconoce si en los dos estudios clínicos
restantes se utilizó terapia de mantenimiento.
Ver la tabla de 'Características de los Estudios Incluidos' para obtener más
detalles.
Resultados
Todos los estudios clínicos incluidos informaron sobre los resultados clínicos
importantes del síndrome de dificultad respiratoria y la reacción materna
adversa al fármaco. Cinco de los seis estudios incluidos informaron el
resultado de nacimiento dentro de las 48 horas de iniciado el tratamiento, y
cuatro estudios clínicos, la mortalidad perinatal. Otros resultados importantes
no se informaron de forma consistente, entre ellos, el parto prematuro, que
se informó en sólo dos estudios clínicos, y la morbilidad neonatal grave, que
en su mayor parte no se informó correctamente en los estudios clínicos. Se
informaron resultados a largo plazo hasta los dos años para los recién nacidos
reclutados en un estudio clínico controlado con placebo (Romero 2000).
Durante este seguimiento, se evaluaron los siguientes resultados: (1)
enfermedades, accidentes y anomalías físicas; (2) mediciones del peso, la
talla y el perímetro cefálico del recién nacido; (3) exámenes neurológicos;
(4) evaluación del desarrollo mental y motor de Bayley II y (5) mortalidad
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en menores de 1 año. Aunque el informe mencionó que se efectuó el
seguimiento de todos los neonatos y se informó muerte hasta los 12 meses,
sólo el 55% de los neonatos incluidos originalmente en el estudio fueron
evaluados según el Índice de desarrollo mental y motor Bayley II (Bayley
II Mental and Motor Development Index) (Media ± DE) y se sometieron a
un examen neurológico a los dos años.
En el estudio clínico de Romero (Romero 2000), los datos para los resultados
del parto dentro de las 48 horas y 7 días se informaron sólo para las mujeres
que no recibieron tocolíticos alternativos y, por lo tanto, no se incluyeron
en la revisión.
Todos los estudios clínicos emplearon un método cegado de aleatorización
según una tabla de números aleatorios generada por computadora,
estratificada sólo por centro en un estudio clínico (Goodwin 1996a) y por
centro y edad gestacional en los tres estudios clínicos restantes (European
2001; French/Austr. 2001; Moutquin 2000). En dos estudios, la aleatorización
se llevó a cabo mediante cajas prealeatorizadas identificadas con el código
del país y el número de caso (European 2001; French/Austr. 2001). Un
estudio informó la utilización de sobres opacos cerrados (Goodwin 1996a).
Un estudio utilizó aleatorización en bloques generada por computadora
(Moutquin 2000). Las pérdidas de seguimiento fueron mínimas en todos los
estudios clínicos incluidos (menos del 10%).
Ver la tabla de 'Características de los Estudios Incluidos' para obtener más
detalles.
Para obtener más detalles,ver la tabla 'Características de los estudios
incluidos'.
CALIDAD METODOLÓGICA
R E S U LTA D O S
Atosiban versus placebo
Los dos estudios clínicos multicéntricos controlados con placebo incluidos
en esta comparación (Goodwin 1994; Romero 2000) son de alta calidad
según los criterios de la revisión. Ambos estudios clínicos emplearon un
método de cegamiento de la aleatorización conforme a un esquema generado
por computadora, con sobres numerados previamente que contenían la
asignación al grupo de estudio, proporcionados al farmacéutico de cada
centro para utilizar en orden secuencial. El esquema de aleatorización se
desarrolló a través de bloques permutados. El estudio clínico de Romero
utilizó bloques de seis estratificados por centro, pero no por edad gestacional,
mientras que el de Goodwin utilizó bloques permutados de cuatro (no se
informó la estratificación). En ambos estudios clínicos, las pérdidas de
seguimiento fueron mínimas (menos del 10%) para los resultados al momento
del alta hospitalaria; sin embargo, debido a los datos faltantes, los
denominadores difieren para algunos resultados. Un estudio clínico (Romero
2000) informó los resultados de los niños hasta los dos años; sin embargo,
debido a una gran pérdida de seguimiento, estos datos no se incluyeron en
el metaanálisis.
Esta revisión incluyó seis estudios clínicos con un total de 1695 mujeres.
Dos estudios clínicos con 651 mujeres compararon el atosiban con placebo
(Goodwin 1994; Romero 2000) y cuatro estudios clínicos con 1044 mujeres
compararon el atosiban con betamiméticos (European 2001; French/Austr.
2001; Goodwin 1996a; Moutquin 2000).
Aunque el estudio clínico de Romero (Romero 2000) cumplió con los criterios
de la revisión en cuanto a estudio clínico de alta calidad, existen algunas
preocupaciones metodológicas. En primer lugar, como se mencionó antes,
el estudio clínico informó los resultados de los niños hasta los 24 meses; sin
embargo, debido a la alta pérdida de seguimiento del 45%, estos datos de
resultados no se incluyeron en la revisión. El estudio clínico también informó
el resultado de la mortalidad en los menores de 12 meses y, como el
seguimiento parecía completo, estos datos se incluyeron. En segundo lugar,
hubo un desequilibrio en la aleatorización de las mujeres que cursaban menos
de 26 semanas de gestación al ingresar al estudio entre los grupos atosiban
y placebo (24/246 [10%] versus 13/255 [5%], respectivamente), con menos
mujeres con más de 32 semanas de gestación en el grupo atosiban en
comparación con el placebo (96/246 versus 116/255). El aumento en las
muertes fetales y neonatales en los recién nacidos del grupo atosiban podría
explicarse por este desequilibrio. Debido a que el método de asignación
aleatoria se realizó con cegamiento, se considera que es bajo el riesgo de
sesgo al momento de la aleatorización. Es posible que este desequilibrio
haya ocurrido solamente por azar, por el hecho de que la aleatorización no
se estratificó por edad gestacional.
La tocólisis de rescate se incluyó en el protocolo de ambos estudios clínicos.
El alto nivel de tocólisis de rescate utilizado en ambas ramas de los dos
estudios clínicos puede haber afectado el cálculo de los efectos reales del
atosiban en comparación con placebo (véase 'Descripción de los estudios'
para obtener más información).
Atosiban versus betamiméticos
Se consideró que tres de los cuatro estudios clínicos de esta comparación
eran de alta calidad (European 2001; French/Austr. 2001; Moutquin 2000).
Un estudio clínico (Goodwin 1996a) no se consideró de alta calidad dado
que no se realizó el cegamiento de la intervención. El estudio clínico de
Goodwin (Goodwin 1996a) incluyó cinco ramas tratamiento: cuatro
tratamientos intravenosos diferentes con atosiban, con cegamiento de la dosis
de atosiban, y una rama ritodrina, sin cegamiento.
Comparación de atosiban con placebo
Comparado con placebo, el atosiban dio lugar a un menor peso al nacer
(diferencia de medias ponderada 138.31 g, intervalo de confianza [IC] del
95% 248.76 a 27.86, dos estudios clínicos con 692 neonatos); un aumento
de las muertes infantiles a los 12 meses (riesgo relativo [RR]: 6.15; IC 95%:
1.39 a 27.22, un estudio clínico con 583 neonatos) y un aumento en la
reacción materna adversa al fármaco (RR: 4.02; IC 95%: 2.05 a 7.85, dos
estudios clínicos con 613 mujeres). Como se mencionó en la 'Calidad
metodológica', es probable que algunas de estas diferencias puedan atribuirse
a un desequilibrio en la aleatorización, que provocó que más mujeres con
menos de 26 semanas de gestación y menos mujeres con más de 32 semanas
se asignaran al grupo atosiban. Las mujeres en el grupo atosiban tuvieron
más partos prematuros de menos de 37 semanas (58% versus 51%) y menos
de 28 semanas (27% versus 12%), pero este aumento no fue estadísticamente
significativo. No se detectaron otras diferencias en los demás resultados
maternos y neonatales informados.
Los datos del seguimiento a largo plazo de los recién nacidos de un estudio
clínico (Romero 2000) se informaron como un resumen en una presentación
en pósters (afiches) (Goodwin 1998a). Los resultados demostraron que, en
comparación con placebo, los recién nacidos de madres que recibieron
atosiban tuvieron resultados similares a los 6, 12 y 24 meses, según el Índice
de desarrollo mental de Bayley II (DE). Los resultados informados de las
evaluaciones a los 12 y 24 meses son los siguientes: promedio del Índice de
desarrollo mental de Bayley II (DE) para atosiban y placebo, respectivamente:
12 meses: 95 (15) versus 97 (14), 24 meses: 84 (19) versus 89 (18); Índice
de desarrollo motor: 12 meses: 94 (18) versus 95 (16), 24 meses: 93 (17)
versus 94 (16). Sin embargo, el número de recién nacidos que fueron pérdidas
de seguimiento para la evaluación del neurodesarrollo aumentó con el
transcurso del tiempo, del 35% a los 12 meses al 45% a los 24 meses. Con
tales pérdidas de seguimiento, estos resultados deberían interpretarse con
cautela. No se proporcionaron explicaciones claras con respecto a las
pérdidas. También se informaron dos muertes posteriores al alta hospitalaria
dentro de los 12 meses para el grupo atosiban (una por asfixia a los cinco
meses y una atribuida al síndrome de muerte súbita a los ocho meses).
Comparación de atosiban con betamiméticos
Más recién nacidos expuestos al atosiban tuvieron pesos al nacer de menos
de 1500 g en comparación con los recién nacidos expuestos a betamiméticos
(RR: 1.96; IC 95%: 1.15 a 3.35, 2 estudios clínicos con 575 neonatos). Sin
embargo, no se observaron diferencias en la mortalidad neonatal, ni en las
medidas de morbilidad neonatal. El atosiban se asoció con una reducción
significativa en las reacciones maternas adversas al fármaco que requirieron
la interrupción del tratamiento (RR: 0.04; IC 95%: 0.02 a 0.11, 4 estudios
clínicos y 1034 mujeres). Este resultado da un número necesario a tratar de
6; IC 95%: 5 a 7. En otras palabras, en promedio, será posible evitar una
reacción adversa adicional al fármaco que requiera la interrupción del
tratamiento por cada seis mujeres que reciban atosiban en lugar de
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betamiméticos. No se demostraron otras diferencias para los resultados
maternos, fetales o neonatales informados.
No se realizaron los análisis de subgrupo planificados debido a que los datos
eran insuficientes.
el trabajo de parto prematuro (principalmente la indometacina) también ha
sido tema de investigación de una revisión Cochrane reciente (King 2005)
que llegó a la conclusión de que debido a las pruebas insuficientes se
necesitan más estudios clínicos controlados con placebo, bien diseñados,
que deberían incluir comparaciones con otros fármacos e incorporar el
seguimiento a largo plazo de los recién nacidos.
DISCUSIÓN
En esta revisión, se demostró que el atosiban tiene una eficacia tocolítica
similar a los betamiméticos y al placebo. El resultado perinatal para el
atosiban en comparación con placebo fue similar, excepto por el peso medio
al nacer y los efectos secundarios maternos que requirieron la interrupción
del tratamiento, que favorecieron al placebo. En comparación con placebo,
los datos de un estudio clínico (Romero 2000) revelaron más muertes
neonatales. Este aumento alcanzó significación estadística cuando se
consideraron las muertes hasta los 12 meses. Los datos del seguimiento
neurológico de este estudio clínico no mostraron diferencias entre el grupo
atosiban y el grupo placebo a la edad de seis meses, un año y dos años. Sin
embargo, este resultado debería interpretarse con cautela debido a la
posibilidad de sesgo como consecuencia de las altas pérdidas de seguimiento.
La explicación más probable del aumento en los resultados neonatales
adversos en el grupo atosiban podría ser el desequilibrio en la asignación de
mujeres con amenaza de trabajo de parto prematuro, con muy pocas semanas
de gestación (menos de 26 semanas), ya que se asignó una cantidad
significativamente superior de mujeres de este subgrupo al atosiban. Otra
explicación, sugerida por la Administración de Alimentos y Medicamentos
de Estados Unidos (FDA), es que el atosiban podría causar un bloqueo del
receptor de vasopresina en el feto, lo que podría ocasionar cambios en el
volumen de líquido amniótico materno con las alteraciones posteriores en
el desarrollo renal fetal y alteraciones secundarias en el desarrollo pulmonar
fetal (FDAa 1998). Se informó a la FDA un aumento similar en los eventos
adversos entre los recién nacidos expuestos al atosiban en un estudio clínico
de terapia de mantenimiento (Valenzuela 2000) que comparaba placebo y
atosiban (FDAb 1998).
Existe la posibilidad de que el tratamiento de rescate haya afectado el cálculo
de los efectos reales del atosiban en comparación con placebo. En el estudio
clínico de Romero y colaboradores (Romero 2000), se administró tocólisis
de rescate al 43% del grupo atosiban y al 51% del grupo placebo. En el otro
estudio clínico controlado con placebo (Goodwin 1994, se administró tocólisis
al 20% y al 32% de las participantes del grupo atosiban y del grupo placebo,
respectivamente, después de una infusión breve de la medicación de estudio
(dos horas).
Comparado con los betamiméticos, el atosiban no evitó resultados perinatales
importantes como el parto antes de las 48 horas del inicio del tratamiento,
el síndrome de dificultad respiratoria y el ingreso a la unidad de cuidados
intensivos neonatales. Sin embargo, el atosiban causó menos reacciones
maternas adversas al fármaco que requirieron la interrupción del tratamiento
en comparación con los betamiméticos.
La falta de eficacia tocolítica del atosiban en estos estudios clínicos puede
relacionarse con su mecanismo de acción (FDAa 1998). El atosiban interactúa
con los receptores de ocitocina en las células miometriales, cuya densidad
depende de la gestación. Es posible que el atosiban sea más efectivo para
las mujeres en trabajo de parto prematuro con gestaciones más avanzadas.
En una revisión Cochrane reciente, se ha demostrado que los bloqueantes
del canal de calcio son superiores a los betamiméticos en cuanto a la eficacia
tocolítica y cierta morbilidad neonatal (King 2003). Hasta la fecha, no se
han realizado estudios clínicos que comparen el atosiban con los bloqueantes
del canal de calcio. Coomarasamy y colaboradores (Coomarasamy 2003)
informaron una comparación indirecta de estudios clínicos aleatorizados de
atosiban y nifedipina y llegaron a la conclusión de que la nifedipina era más
efectiva que el atosiban y disminuía la incidencia del síndrome de dificultad
respiratoria. La nifedipina presenta la ventaja de que se puede administrar
fácilmente por vía oral y tiene un costo muy accesible en comparación con
el atosiban (Papatsonis 2004). Sin embargo, se necesitan pruebas más sólidas
de estudios clínicos aleatorizados bien diseñados, con comparaciones directas
de nifedipina y atosiban, antes de que puedan darse recomendaciones para
la práctica clínica. La función de los inhibidores de la ciclooxigenasa para
En conclusión, aunque el atosiban provoca menos efectos secundarios
maternos que los betamiméticos, no existe evidencia de beneficios para los
recién nacidos en comparación con los betamiméticos o el placebo. Se
necesitan con urgencia estudios clínicos adicionales bien diseñados. Los
futuros estudios clínicos deberían incorporar un seguimiento a largo plazo
adecuado de los recién nacidos.
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica
Los resultados de esta revisión no apoyan la superioridad del atosiban sobre
los betamiméticos o el placebo en cuanto a la eficacia tocolítica o los
resultados neonatales, aunque el atosiban presenta una clara ventaja sobre
los betamiméticos con respecto al perfil de efectos secundarios maternos.
La mayor incidencia de mortalidad en niños menores de 1 año observada en
un estudio clínico que comparó el atosiban con placebo indica que se debe
proceder con cautela.
Implicaciones para la investigación
Una revisión Cochrane reciente (King 2003) mostró que los bloqueantes del
canal de calcio en comparación con cualquier otro fármaco tocolítico para
el manejo del trabajo de parto prematuro tienen una eficacia tocolítica similar,
con mejores resultados neonatales y menos efectos secundarios maternos.
No se han realizado estudios clínicos controlados que comparen placebo con
bloqueantes del canal de calcio.
Aunque tanto el atosiban como los bloqueantes del canal de calcio tienen un
mejor perfil de efectos secundarios que los betamiméticos, no existen pruebas
de que alguno de ellos sea clínicamente superior al placebo en lo que respecta
a resultados perinatales importantes, incluida la seguridad a largo plazo de
los recién nacidos. Los estudios futuros deberían abordar la posibilidad de
que se necesiten diferentes estrategias tocolíticas a diferentes edades
gestacionales con el objetivo de optimizar la seguridad y la eficacia. De
realizarse estudios clínicos de fármacos tocolíticos en el futuro, es de suma
importancia el seguimiento adecuado a largo plazo de todos los neonatos
aleatorizados. Es fundamental llevar a cabo una comparación directa entre
el atosiban y los bloqueantes del canal de calcio, pero las pruebas actuales
exigen que se incluya una rama placebo en un estudio de esa naturaleza.
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
Dimitri Papatsonis es el primer autor de un estudio clínico multicéntrico
completo de tocólisis mediante nifedipina. Vicki Flenady y Dimitri Papatsonis
son autores de una revisión Cochrane denominada 'Bloqueantes del canal
de calcio para inhibir el nacimiento prematuro' (King 2003). Vicki Flenady
y Stephen Cole son autores de una revisión Cochrane denominada 'Inhibidores
de la ciclooxigenasa (COX) para el tratamiento del trabajo de parto prematuro'
(King 2005).
AGRADECIMIENTOS
Se agradece a los Dres. K Marsal y TM Goodwin por su aporte de datos
adicionales para esta revisión. Se agradece a James King por su ayuda en el
desarrollo del protocolo y a Katie Welsh por su colaboración en el manejo
de las referencias.
Como parte del proceso editorial previo a la publicación, tres pares (un editor
y dos revisores externos al equipo editorial), uno o más miembros del panel
internacional de consumidores del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto y
el Asesor estadístico del grupo realizaron comentarios sobre esta revisión.
OPINIONES
Goodwin, Septiembre De 2005
Resumen
Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro
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Me preocupan ciertas cosas acerca de esta revisión. En primer lugar, la
inclusión de dos informes (Goodwin 1994 y Goodwin 1996a) es confusa,
dado que ningún estudio tenía como puntos finales el retraso del parto o la
prolongación del embarazo. Se recolectó información sobre estos puntos
finales, pero los estudios no fueron diseñados para demostrar eficacia. En
Goodwin 1994 la intervención fue una infusión intravenosa de atosiban
durante sólo 2 horas. El objetivo de este estudio era describir el efecto sobre
la actividad uterina, medida por tocodinamómetro externo. Se eligió
específicamente a mujeres con actividad uterina, pero era poco probable que
estuvieran en trabajo de parto prematuro verdadero. Goodwin 1996a era un
estudio con variación de dosis, en el que la mayoría de las mujeres (3 de 4
ramas) recibieron dosis muy inferiores a las que se recomienda actualmente.
Por lo tanto, cualquier efecto del atosiban estaría subestimado. Debido a que
estos estudios no se diseñaron ni se realizaron como estudios clínicos de
eficacia, no parece apropiado utilizarlos en una discusión de eficacia.
En segundo lugar, se pone demasiado énfasis en la mortalidad perinatal
excesiva en Romero 2000. Este exceso no se ha visto en otros estudios
clínicos y tuvo una explicación posible en función del diseño del estudio. Si
bien esto se reconoce en la revisión, en las conclusiones este resultado se
enfatiza de forma indebida. La afirmación en la discusión de que la mortalidad
excesiva en Romero 2000 alcanza significación estadística cuando se incluyen
las 2 muertes en menores de 1 año parece depender de que estas 2 muertes
entre los 28 días y los 12 meses se cuentan dos veces.
En tercer lugar, la preocupación sobre el seguimiento a largo plazo de los
neonatos expuestos, dada la pérdida del 45% durante el seguimiento, es
arbitraria. Hay pocos precedentes de intentos de seguimiento de una cohorte
en la que el 90% de los niños están bien. El único otro estudio que intentó
el seguimiento en este nivel (el estudio clínico Canadian Preterm Labor
Investigators Trial) simplemente evitó el problema seleccionando una parte
disponible para el seguimiento.
Por último, la exclusión de Romero 2000 de toda discusión de eficacia (y la
inclusión inadecuada de otros estudios clínicos; ver arriba) es confusa. El
punto final preespecificado de retraso sin necesidad de un fármaco tocolítico
alternativo (aprobado por la FDA de los Estados Unidos) sigue siendo el
único modo de describir un estudio clínico controlado con placebo en los
Estados Unidos. Decir simplemente que no se incluye simplifica demasiado
la complejidad del estudio y la comprensión de los fármacos tocolíticos. Es
correcto decir que no hay evidencia suficiente de un beneficio tocolítico,
pero es exagerado decir que esta evidencia no existe.
Uno de los motivos principales por los que deseo hacer un comentario sobre
la revisión es que el reconocimiento de mi ayuda podría dar la impresión de
que estoy de acuerdo con las conclusiones. Si bien ayudé con gusto en la
recolección de una parte de la información, creo que este análisis es erróneo
y no está a la altura de los altos estándares de las revisiones Cochrane.
(Resumen del comentario de Murphy Goodwin, septiembre de 2005).
Respuesta del autor
Respuesta a los comentarios en el orden en que se presentan:
En primer lugar, nuestros métodos preespecificados no excluyeron estudios
según la duración ni la dosis de tocólisis. Por lo tanto, Goodwin 1994 y
Goodwin 1996a eran elegibles para la inclusión. No estamos de acuerdo en
que deberían haberse excluido estudios clínicos cuando el retraso en el parto
o la prolongación del embarazo no eran los puntos finales primarios. Además,
ambos estudios incluyeron a mujeres a las que se consideró que estaban en
trabajo de parto prematuro de acuerdo con definiciones coherentes con las
utilizadas en los otros estudios clínicos de la revisión, y que cumplían con
los criterios clínicos utilizados habitualmente para la tocólisis. Si bien
Goodwin 1996a era un estudio de determinación de dosis, tres de las cuatro
ramas de tratamiento utilizaron dosis que ahora están consideradas regímenes
clínicos razonables.
En segundo lugar, no coincidimos en que haya demasiado énfasis en el exceso
de mortalidad perinatal y en menores de 1 año en Romero 2000. La
explicación proporcionada por los autores del estudio clínico respecto de la
mortalidad perinatal excesiva es que puede haberse debido a un desequilibrio
imprevisto en la aleatorización entre los grupos atosiban y placebo para las
mujeres aleatorizadas antes de las 26 semanas (13/255 versus 24/246). Sin
embargo, no tenemos conocimiento de que hayan publicado un análisis con
ajuste de la edad gestacional que apoye esta explicación. Además, no hemos
tenido éxito en nuestros intentos por obtener información adicional de los
autores sobre los posibles motivos de este desequilibrio entre los grupos
placebo y atosiban. En especial, sería útil aclarar si este desequilibrio
probablemente se debió sólo a la casualidad o si hubo alguna posibilidad de
sesgo al ingreso en el estudio o un error en la secuencia de aleatorización.
No creemos haber contado dos veces ninguna muerte en menores de 1 año.
Romero 2000 informó 10 muertes en menores de 1 año en el grupo
tratamiento versus 2 en el grupo placebo, una diferencia que alcanza
significación estadística (RR 5.12, IC 95%: 1.13 23.17). Entendemos que
hubo dos muertes adicionales en el grupo atosiban. Esto se basa en datos no
publicados del documento "Informe final sobre la seguridad de antocin en
niños de dos años" (publicado el 15 de julio de 1999), que Ferring del Reino
Unido entregó en un principio al Real Colegio de Obstetras y Ginecólogos
del Reino Unido y que luego aceptó cordialmente compartir con nosotros.
Este documento describe 12 muertes en menores de 1 año más 3 muertes
fetales (total de 15 muertes) en el grupo atosiban y 2 muertes en menores de
1 año más 3 muertes fetales (total de 5 muertes) en el grupo placebo. De este
modo, las muertes en menores de 1 año son 12 versus 2. Si existe alguna
controversia sobre estos datos, sería útil que los resultados de este estudio
de seguimiento de dos años se presentaran para el escrutinio público en una
publicación revisada por pares.
En tercer lugar, las altas tasas de deserción son un problema frecuente en el
seguimiento a largo plazo. Es alentador que las pérdidas fuesen similares
entre los grupos y que la mayoría de los niños fuesen neurológicamente
normales. No obstante, debido a la falta de una explicación para las altas
pérdidas de seguimiento, siguen preocupando las posibles diferencias
sistemáticas entre los grupos en relación con los casos en los que no hubo
contacto ni evaluación. Una vez más, como ayuda para aliviar estas
preocupaciones, sería útil la publicación de este estudio de seguimiento.
Finalmente, todas las medidas de resultado de nuestra revisión fueron
preespecificadas. Romero 2000 no informó resultados para todas las mujeres
que no habían parido después de 24 horas, 48 horas o 7 días. Sólo hay datos
disponibles para las mujeres que no habían parido y que no necesitaron un
fármaco tocolítico adicional (de rescate). Se solicitaron datos para los
resultados de nuestra revisión a los autores de los estudios clínicos, pero
hasta el momento no se han recibido.
No fue nuestra intención implicar que el profesor Goodwin estuviera de
acuerdo con nuestras conclusiones. Agradecemos su colaboración en el
aporte de datos adicionales y reconocemos que esta ayuda no implica de
ninguna manera su conformidad con nuestras conclusiones.
(Resumen de la respuesta de Dimitri Papatsonis, enero de 2006)
Colaboradores
Murphy Goodwin
Åkerlund Y Colaboradores, Diciembre De 2005
Resumen
Los autores llegan a la conclusión de que la revisión no logró demostrar la
superioridad del atosiban sobre el placebo o los betamiméticos en lo que se
refiere a la eficacia tocolítica ni a los resultados neonatales. No estamos de
acuerdo con esta conclusión por las siguientes razones:
Para la comparación de atosiban con placebo
En Goodwin 1994 la disminución de las contracciones uterinas fue
significativamente superior con atosiban que con placebo. Hubo un cese
completo de las contracciones en el 25% de las mujeres que recibieron
atosiban y el 5% de las mujeres que recibieron placebo. Romero 2000 y
Valenzuela 2000 siguieron diferentes protocolos de estudio con diferentes
puntos finales primarios y proporcionan datos sólo para los análisis de
seguridad.
En Romero 2000 y Valenzuela 2000, a las mujeres del grupo placebo se les
indicó reposo en cama e hidratación. La hidratación reduce la secreción de
ocitocina, lo que puede haber contribuido a la disminución de las
contracciones en el grupo placebo. El atosiban también es un compuesto
inhibidor de los receptores de vasopresina V1a, más potente que un
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antagonista de ocitocina. La vasopresina bien podría participar en la etiología
del trabajo de parto prematuro, y su secreción también podría reducirse con
la hidratación.
Para la comparación de atosiban con betamiméticos
Los revisores afirman que el atosiban no es mejor que otras clases de
fármacos para retrasar el parto prematuro. Sin embargo, en European 2001
el atosiban fue significativamente mejor que la ritodrina, el salbutamol o los
datos combinados para los tres betamiméticos en cuanto a la cantidad inferior
de mujeres que no habían parido y que no necesitaron fármacos tocolíticos
alternativos después de 7 días de tratamiento.
Para los resultados neonatales
En European 2001, en el grupo atosiban murió el 1.2% de los neonatos versus
el 2.3% en el grupo betamiméticos. No se registraron diferencias en las
muertes en menores de 1 año entre el atosiban y el placebo en Goodwin
1994, Romero 2000 ni Valenzuela 2000. La única excepción fue con los
neonatos de las mujeres aleatorizadas antes de las 26 semanas de gestación
en Romero 2000.
Nuestra crítica principal de la revisión es que los fundamentos de la selección
de los estudios clínicos para la inclusión no son claros. Por ejemplo, los
revisores incluyeron a Valenzuela 2000, a pesar de que se excluyó desde
otras perspectivas. Además, los estudios no se diseñaron para contar con
seguimiento de los neonatos, de modo que estos datos estaban incompletos.
Romero 2000 está incluido como un estudio clínico de alta calidad, a pesar
de un desequilibrio entre los grupos atosiban y placebo para las mujeres
aleatorizadas antes de las 26 semanas de gestación. Comparar la eficacia
tocolítica y los resultados neonatales de estos datos no es pertinente. Ésa fue
también la actitud de las autoridades cuando el atosiban se registró en los
países europeos.
Finalmente, las conclusiones indican que los bloqueantes del canal de calcio
son superiores a los betamiméticos, aunque esta comparación no es parte de
la revisión. El metaanálisis es un modo efectivo de aportar una base para la
medicina basada en la evidencia. Sin embargo, las debilidades de este método,
como el sesgo de selección y la falta de ponderación de la calidad, son
problemas reconocidos (1.). Esta revisión Cochrane ejemplifica los
inconvenientes del metaanálisis y su limitación para arrojar conclusiones
válidas.
Referencias
1. Spector TD, Thompson SG. The potential and limitations of meta Análisis.
J Epidemiol Commun Health 1991;45:89 92
significativo entre los grupos (riesgo relativo 2.50, intervalo de confianza
del 95%: 0.51 a 12.35).
Valenzuela 2000 se excluyó de la revisión porque evaluaba la tocólisis de
mantenimiento, de modo que no cumplía con nuestros criterios de inclusión.
El impacto de la hidratación en el grupo placebo sobre la disminución de las
contracciones probablemente sea limitado. Ya se sabe cuál es el efecto del
atosiban y la hidratación sobre los receptores de la vasopresina V1a, aunque
su impacto sobre el trabajo de parto prematuro, si lo hubiera, es menos claro.
Nuestra apreciación es que el efecto global de la hidratación en la incidencia
del trabajo de parto prematuro es limitado, si bien la hidratación podría dar
lugar a una reducción en la liberación de ocitocina.
El atosiban también es un antagonista de los receptores de vasopresina. La
placenta humana es permeable al atosiban y el feto tiene receptores
funcionales de vasopresina en el tercer trimestre. No está claro el efecto
exacto del bloqueo de los receptores de vasopresina en el feto luego de la
administración de atosiban. Tampoco está claro si una disminución de
vasopresina debido a la hidratación tiene algún efecto sobre el trabajo de
parto prematuro. Sin embargo, para Romero 2000 esto no es un problema,
dado que la hidratación parece haber sido similar en ambos grupos.
Para la comparación de atosiban con betamiméticos
La conclusión de que el atosiban no es mejor que los betamiméticos para el
retraso del parto prematuro se basa en que no hay un beneficio claro del
atosiban sobre la cantidad de neonatos nacidos después de siete días del
comienzo del tratamiento o cualquier otro resultado preespecificado. No
utilizamos el resultado compuesto "retraso en el parto y ningún fármaco
tocolítico alternativo". Esto se debió a que la decisión de comenzar la
administración de un fármaco tocolítico alternativo podría haber estado
sesgada por el conocimiento de la asignación del tratamiento del estudio
debido a signos y síntomas maternos, como palpitaciones, sofocos y
taquicardia, asociados con los betamiméticos. El beneficio potencial del
atosiban sobre esta medida de resultado compuesta, informada por algunos
estudios clínicos de la revisión, es claramente cuestionable, dado que este
beneficio no se tradujo en mejores resultados para los neonatos.
Para los resultados neonatales
La incidencia de muertes en menores de 1 año fue similar en los estudios
clínicos que comparaban atosiban y betamiméticos.
Respuesta del autor
Primero, aclarar cualquier malentendido acerca de si hubo un fundamento
para la selección de estudios clínicos que se incluirían en nuestra revisión.
Los criterios utilizados para la selección de los estudios clínicos se
describieron a priori en el protocolo, publicado en la Base de Datos Cochrane
de Revisiones Sistemáticas. Estos métodos respetan el riguroso proceso
definido por la Colaboración Cochrane, que el Grupo Cochrane de Embarazo
y Parto obedece. Por lo tanto, la amenaza a la validez interna de nuestra
revisión por el sesgo de selección de los estudios para incluir se redujo al
mínimo.
Aunque Romero 2000 cumplió con los criterios para la inclusión en la
revisión, estamos de acuerdo en que hubo problemas metodológicos, los que
se describen en 'calidad metodológica de los estudios incluidos'. Hubo un
desequilibrio entre los grupos en las mujeres aleatorizadas antes de las 26
semanas de gestación (24/246 [10%] atosiban versus 13/255 [5%] placebo),
con menos mujeres con más de 32 semanas de gestación en el grupo atosiban
en comparación con el placebo (96/246 [4%] versus 116/255 [5%]). Por lo
tanto, el aumento en las muertes fetales y neonatales en el grupo atosiban
podría explicarse por este desequilibrio. Sin embargo, no tenemos
conocimiento de un análisis de los resultados neonatales con ajuste de este
desequilibrio. Dado que la secuencia de aleatorización se ocultó
adecuadamente en el ingreso al estudio, el riesgo de que este desequilibrio
se haya debido al sesgo parece ser bajo. Si bien el motivo de este desequilibrio
sigue siendo incierto, y ni los investigadores principales ni la compañía
farmacéutica que patrocinó el estudio clínico lo han aclarado, es posible que
haya ocurrido solamente por azar, por el hecho de que la aleatorización no
se estratificó por edad gestacional.
No se ha demostrado empíricamente que la ponderación de la calidad en un
metaanálisis repercuta en la fiabilidad de la estadística resumen, por lo que
no se realizó en nuestra revisión.
Si bien algunos de los estudios clínicos incluidos no se diseñaron para el
seguimiento, esto no es motivo para excluirlos del análisis de resultados a
corto plazo.
Para la comparación de atosiban con placebo
Estamos de acuerdo en que Goodwin 1994 informó un cese de las
contracciones para el 25% de las mujeres que recibieron atosiban en
comparación con el 5% de las que recibieron placebo. Sin embargo, dado
que éste fue un estudio pequeño, estos datos se basan sólo en 14 mujeres
versus 5 mujeres con interrupción de las contracciones. Además, una medida
de eficacia tocolítica más importante clínicamente es la proporción de mujeres
que parieron en el lapso de 48 horas. Este resultado no fue estadísticamente
Cuando se está desarrollando un nuevo fármaco tocolítico, la pregunta
principal de la mayoría de los padres posiblemente sea si tendrá algún efecto
beneficioso para el niño. Los estudios de fármacos tocolíticos deben diseñarse
para establecer estos efectos. Por lo tanto, es sorprendente que las autoridades
en Europa no solicitaran evidencia de la eficacia o el beneficio tocolítico
para el feto antes de aprobar el uso de atosiban en Europa, a diferencia de
las autoridades similares de los Estados Unidos, que sí la solicitaron.
(Resumen de los comentarios de Mats Åkerlund, Karel Marsl e Ingemar
Ingemarsson, diciembre de 2005).
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Finalmente, sostenemos las conclusiones de nuestra revisión sistemática de
que no se ha demostrado la superioridad del atosiban sobre el placebo o los
betamiméticos, ya sea en el retraso del parto o en cuanto a la morbilidad o
mortalidad neonatal a corto o largo plazo.
(Resumen de Dimitri Papatsonis en nombre de los autores de la revisión,
mayo de 2006)
Colaboradores
Mats Åkerlund, Karel Marsl e Ingemar Ingemarsson
Thornton S Y Colaboradores, Julio De 2006
Resumen
Nos preocupan las conclusiones y las implicaciones para la práctica clínica
de esta revisión. En especial, (i) es posible que la metodología de los estudios
clínicos no permita la evaluación confiable de los resultados; (ii) parece que
se otorga demasiada importancia al riesgo de mortalidad en menores de 1
año en un estudio (Romero 2000) con desequilibrio inicial; y (iii) la
conclusión de que los bloqueantes del canal de calcio están asociados con
un mejor resultado neonatal no es válida.
En primer lugar, la revisión reconoce que algunas mujeres en los estudios
clínicos de antagonistas de los receptores de ocitocina necesitaron tocólisis
de rescate. En la práctica, esto significa que las mujeres se aleatorizan al
tratamiento o al comparador/placebo, y quienes comienzan con el trabajo de
parto reciben un fármaco tocolítico alternativo. Es decir que cualquier mujer
podría recibir un medicamento de rescate efectivo, lo que evita la
comparación directa del resultado. Por lo tanto, no es posible afirmar de
forma categórica que uno de los fármacos administrados inicialmente sea
superior o inferior al otro. Las inferencias más razonables que se pueden
extraer en los estudios en los que la cointervención probablemente tenga un
impacto fundamental sobre el resultado se relacionan con los efectos
observados en las combinaciones de tratamientos. No se puede estudiar
solamente la efectividad de los fármacos tocolíticos iniciales. Lo que sí se
puede estudiar es el efecto de la tocólisis inicial más la tocólisis de rescate
permitida en el protocolo de atención. Por lo tanto, se reconoce que en estos
estudios clínicos la comparación directa de muchos resultados (incluidos los
neonatales) es inadecuada (Romero 2000). Por este motivo, en ese estudio
se ha utilizado el punto final de retraso en el parto sin fármacos tocolíticos
alternativos. Dado que en los estudios clínicos de este tipo no es adecuado
comparar los resultados neonatales, es decepcionante que se le brinde tanta
importancia a los resultados en la conclusión.
En segundo lugar, también es decepcionante que el resumen afirme que el
atosiban se asocia con un aumento de las muertes infantiles a los 12 meses
de edad en comparación con el placebo. Como el estudio clínico aleatorizó
a más mujeres a la rama de atosiban en edades gestacionales muy tempranas,
sería esperable que esto aumentara la mortalidad. La aleatorización (cuando
es metodológicamente sólida) utiliza un procedimiento de azar para la
asignación de grupos, que puede producir desequilibrios en importantes
variables pronósticas iniciales tan sólo por el azar. Si se observan estas
diferencias, un análisis adecuado del estudio clínico incluiría correcciones
estadísticas de las diferencias iniciales a fin de obtener resultados válidos.
Además, no está claro por qué se creyó que la mortalidad al año debía
incluirse en el análisis mientras que se excluyeron los resultados hasta los
dos años. Si el atosiban se asociara con un aumento en el riesgo de mortalidad
del niño, probablemente esto se debería haber demostrado en los otros
diversos estudios clínicos con gran cantidad de participantes. Dado que en
los otros estudios no hay un aumento en la mortalidad, es razonable suponer
que la mortalidad excesiva en el estudio clínico controlado con placebo se
debió a la asignación desproporcionada al atosiban a edades gestacionales
muy tempranas.
Finalmente, la conclusión sugiere que los bloqueantes del canal de calcio se
asocian con mejores resultados neonatales y menos efectos secundarios
maternos que los betamiméticos. Si bien se menciona que ningún estudio
clínico ha comparado directamente la nifedipina con el placebo, no se
reconoce que los estudios clínicos sobre bloqueantes del canal de calcio no
fueron cegados, que la comparación a menudo fue con una dosis de ritodrina
extremadamente alta y que, además, estos estudios a menudo incluyeron
tocólisis de rescate. Por consiguiente, las conclusiones con respecto a la
posible mejoría en el resultado con los bloqueantes del canal de calcio deben
interpretarse en el contexto.
(Resumen de los comentarios de Steve Thornton, Khalid S Khan y Patrick
FW Chien, julio de 2006)
Potencial conflicto de interés: Steve Thornton provee asesoramiento para la
industria farmacéutica. Khalid Khan tiene un subsidio de investigación sobre
la prevención del parto prematuro del programa NHS HTA del Reino Unido.
Respuesta del autor
Respuesta a los comentarios en el orden en que se presentaron:
Primero, no estamos de acuerdo en que el uso de tocólisis de rescate
signifique que la comparación directa de los resultados es inadecuada.
Utilizamos los métodos estándar descritos en el Manual para Revisores
Cochrane (1). Los criterios de inclusión, las medidas de resultado y las
comparaciones, al igual que todos los métodos de esta revisión, se
preespecificaron para asegurar que se abordara una pregunta clínicamente
pertinente de la "vida real". La tocólisis de rescate es una situación de la vida
real y, por lo tanto, en esta revisión se manejó desde un enfoque
necesariamente pragmático. Nuestros métodos preespecificados no excluyeron
estudios cuando tenían un fármaco tocolítico alternativo (de rescate). Romero
2000 (2) informó que una cantidad significativa de mujeres recibieron un
"fármaco tocolítico de rescate" alternativo (42% en la rama atosiban versus
51% en la rama placebo). Sin embargo, seguimos convencidos de que este
estudio, y sus resultados, deben incluirse en nuestra revisión dado que
cumplen con los criterios de inclusión. Seguimos convencidos de que los
resultados preespecificados clínicamente importantes de todas las mujeres
que no parieron después de 24 horas, 48 horas o 7 días deben seguir estando.
El resultado utilizado en Romero 2000 (mujeres que no parieron y que no
necesitaron un fármaco tocolítico alternativo) no refleja la vida real y es más
susceptible al sesgo. A pesar de los pedidos repetidos a los autores de Romero
2000 para que nos provean datos sobre el resultado de retraso en el parto
con un formato que permita la inclusión en esta revisión, no se han recibido
datos con estas características.
Segundo, como se señala en una respuesta anterior a un comentario sobre
esta revisión Cochrane, no coincidimos en que haya demasiado énfasis en
el exceso de mortalidad perinatal y neonatal en Romero 2000. Nuestra
apreciación es que los datos sobre los resultados de este estudio clínico se
presentan y analizan adecuadamente. Aunque los autores del estudio clínico
mencionaron que la mortalidad excesiva puede haberse debido a un
desequilibrio entre los grupos de mujeres aleatorizadas antes de las 26
semanas de gestación. Sin un análisis de ajuste de la edad gestacional, esta
explicación sigue siendo tentativa. No tenemos conocimiento de que se haya
realizado ningún análisis de este tipo. En diversas ocasiones hemos intentado
obtener información adicional de los autores del estudio clínico, pero hasta
el momento los intentos fueron infructuosos. Dado que se utilizó una
aleatorización por sistema informático central, llegamos a la conclusión de
que el desequilibrio probablemente se debió a la falta de estratificación por
edad gestacional (error del azar) y no a sesgo por errores en el ocultamiento
de la asignación, y lo hemos mencionado claramente en la revisión.
Finalmente, si bien coincidimos con el profesor Thornton en que no hubo
estudios clínicos controlados con placebo en la revisión Cochrane sobre
bloqueantes del canal de calcio comparados con betamiméticos, también
coincidimos con las conclusiones de la revisión pertinente sobre la
superioridad de los bloqueantes del canal de calcio en términos de seguridad
y resultados neonatales. El cegamiento de los estudios que comparan
bloqueantes del canal de calcio con betamiméticos es casi imposible debido
a los efectos secundarios cardiovasculares de los betamiméticos, como
palpitaciones y ansiedad. En estos estudios, la tocólisis de rescate adicional
utilizada fue comparable para las diferentes ramas de los estudios.
Sabemos que dado que sólo hay comparaciones indirectas entre el atosiban
y la nifedipina como agentes tocolíticos (y, por lo tanto, la evidencia sobre
cuál de los dos fármacos tocolíticos es más efectivo y seguro no es
concluyente), en la actualidad los obstetras de diversos países propugnan el
uso de ambos fármacos tocolíticos. El costo y el modo de administración
también son consideraciones importantes en la elección del fármaco tocolítico.
Por lo tanto, creemos que un estudio clínico bien diseñado que compare
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antagonistas de los receptores de ocitocina y bloqueantes del canal de calcio
para el manejo del trabajo de parto prematuro es importante en el progreso
de la atención de mujeres en trabajo de parto prematuro.
(Respuesta de Dimitri Papatsonis en nombre de los autores de la revisión,
agosto de 2007)
Referencias
(1) Cochrane Reviewers' Handbook 4.2.3 (updated November 2004). In:
Alderson P, Green S, Higgins J, editors.
http:/www.cochrane.org/resources/handbook/hbook.htm (accessed 20th
December 2004) 2004.
(2) Romero R, Sibai BM, Sanchez Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor
B. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm
labor: a randomized, double blind, placebo controlled trial with tocolytic
rescue. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2000;
VL:182(5):1173 1183.
Colaboradores
Steve Thornton, Khalid S Khan y Patrick FW Chien
Thornton J, Julio De 2006
Resumen
Me preocupa la presencia de sesgo no intencional a favor del uso de
bloqueantes del canal de calcio y en contra de los antagonistas de ocitocina
en dos revisiones Cochrane recientes (ésta y la revisión de los estudios
clínicos de bloqueantes del canal de calcio (1)).
Juicio objetivo de la calidad de los estudios clínicos
Cuatro estudios de antagonistas de ocitocina (European 2001, French/Austr.
2001, Moutquin 2000 y Romero 2000) se clasificaron como 'Cegamiento de
la evaluación del resultado: desconocido', a pesar de que se haya utilizado
una técnica de doble simulación (double dummy), sin mención de que el
cegamiento se hubiera interrumpido. Otro estudio, Goodwin 1994, está
clasificado como 'Cegamiento de la evaluación del resultado: no', a pesar de
que los autores de la revisión noten correctamente que se utilizó una técnica
de doble simulación. La sección pertinente del trabajo publicado menciona
lo siguiente: "el farmacéutico abriría el sobre para revelar la asignación de
tratamiento de la paciente con el fin de preparar la solución de infusión del
fármaco de estudio. La asignación del tratamiento no se reveló a otras
personas y el individuo que preparó el fármaco no participó en la atención
de pacientes". Sin duda, los cinco estudios clínicos deberían clasificarse
como 'Cegamiento de la evaluación del resultado: sí'.
Juicio subjetivo de la calidad de los estudios clínicos
En el texto de la revisión del canal de calcio (1), los estudios clínicos están
clasificados como de calidad razonable, y no se menciona nada sobre la
calidad en el resumen.
En realidad, ninguno fue cegado; todos eran relativamente pequeños (media
del tamaño del grupo: 43) y sólo cuatro habían realizado un cálculo del
tamaño muestral. La falta de cegamiento es especialmente importante dado
que todos los resultados informados que favorecen a los bloqueantes del
canal de calcio son susceptibles de determinación sesgada, y el único
resultado concluyente, la muerte perinatal, mostró una tendencia en contra
de los bloqueantes del canal de calcio (ver a continuación).
Por el contrario, los revisores de los antagonistas de la ocitocina clasifican
a Goodwin 1996a como 'calidad no alta' porque no fue cegado.
Elección de resultados para informar en el resumen
El resumen de la revisión de bloqueantes del canal de calcio (1) encuentra
lugar para informar siete efectos beneficiosos de los bloqueantes del canal
de calcio en resultados secundarios, ya sea la prolongación del trabajo de
parto o resultados fetales secundarios, pero no menciona las muertes
perinatales, que tuvieron un riesgo relativo de 1.65 (IC 95%: 0.74 3.64) a
favor de otros fármacos tocolíticos. Tampoco se mencionan las pérdidas
totales de embarazos. Éstas incluirían las cuatro muertes neonatales
notificadas por Koks 1993 en una proporción 3:1 en contra de los bloqueantes
del canal de calcio.
En el resumen de la revisión sobre antagonistas de la ocitocina, se informan
cinco conclusiones desfavorables contra el placebo. Aunque todas podrían
explicarse por el desequilibrio en la edad gestacional al ingresar al estudio
pertinente (Romero 2000), esta calificación sólo se menciona en relación
con una, mortalidad en menores de 1 año, y se elimina de la sinopsis donde
se repite la asociación. En la comparación con los betamiméticos, el primer
resultado informado es el peso al nacer inferior a 1,500 g, un resultado no
preespecificado en los métodos de la revisión y que es el único resultado
estadísticamente significativo de los 21 informados para esta comparación.
Sólo después se notifica la reducción en las reacciones adversas al fármaco
en comparación con los betamiméticos.
Elección de lenguaje
En la revisión de bloqueantes del canal de calcio (1), las siete oraciones en
las conclusiones del resumen y el resumen en lenguaje sencillo contienen
una opinión favorable de los bloqueantes del canal de calcio. La única
excepción es un llamado para investigar el efecto de diferentes protocolos
de dosificación, con la implicación de que la pregunta primaria sobre la
efectividad ha sido respondida.
Los autores concluyen que: "se considera poco probable que se realicen
[estudios clínicos controlados
con placebo de los bloqueantes del canal de calcio] dado el impacto
inequívoco que tiene este método de tocólisis sobre la postergación a corto
plazo del parto". Esta afirmación es demasiado fuerte. Se basa totalmente
en estudios clínicos no combinados en contra de otros fármacos tocolíticos.
Dos de los cinco resultados pertinentes (parto antes de las 37 semanas y parto
dentro de las 48 horas) mostraron
solamente un efecto no significativo, dos (parto antes de las 34 semanas y
dentro de los siete días) sólo alcanzaron el nivel de 0.05, y el resultado final
(prolongación del embarazo en días), si bien fue estadísticamente
significativo, muestra heterogeneidad significativa entre los estudios clínicos.
Ni en el resumen ni en la sección de las conclusiones de la revisión de los
bloqueantes del canal de calcio se menciona que no ha habido estudios
clínicos controlados con placebo de los bloqueantes del canal de calcio en
el trabajo de parto prematuro.
Por el contrario, en lugar de decir que los antagonistas de la ocitocina habían
demostrado una eficacia equivalente a otros fármacos tocolíticos en cuatro
estudios de alta calidad, los autores afirman en sus resúmenes que 'no ha
demostrado superioridad' o 'no es mejor que otros fármacos'. Esto parece ser
negatividad gratuita.
Elección de resultados informados
Los resultados seleccionados para la revisión de ocitocina difieren
significativamente de los elegidos para la revisión de los bloqueantes del
canal de calcio. El motivo no está claro.
Finalmente, la revisión de antagonistas de ocitocina afirma que analizará
medidas de resultado predefinidas relacionadas con la prolongación del
embarazo. Sin embargo, no se informaron los resultados predefinidos para
los dos estudios clínicos controlados con placebo, es decir, 'tiempo hasta el
parto' y 'fracaso terapéutico'.
Autoría de las revisiones
Observo que ambas revisiones comparten un autor, Dimitri Papatsonis, que
es el primer autor del estudio clínico más amplio de bloqueantes del canal
de calcio, del que dependen muchos de los metaanálisis favorables para los
bloqueantes del canal de calcio.
Reconozco que probablemente sea imposible evitar siempre que los autores
de estudios clínicos escriban revisiones sistemáticas y que el Dr. Papatsonis
reconoce su posible conflicto de interés. Tampoco lo acuso de ningún sesgo
intencional (ni a ninguno de los autores de la revisión). No obstante, me
preocupa un posible sesgo no intencional contra agentes farmacológicos
desarrollados comercialmente. Este riesgo está dañando el futuro desarrollo
de fármacos para el uso en el embarazo, algo de lo que estoy seguro que todo
el mundo apoyaría.
Conflicto de interés
Me he desempeñado como asesor de Ferring y, cuando fui editor de BJOG,
la publicación recibió el patrocinio de Ferring para publicar suplementos.
Jim Thornton, julio de 2006
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14
Referencias
(1) King JF, Flenady VJ, Papatsonis DNM, Dekker GA, Carbonne B. Calcium
channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD002255. DOI:
10.1002/14651858.CD002255.
Respuesta del autor
La respuesta de los autores se publicará tan pronto como esté disponible.
Colaboradores
Jim Thornton
Fuentes Internas De Financiación
• Centro para Estudios Clínicos - Salud de las Mujeres y los Niños (Centre
for Clinical Studies Women's and Children's Health), Mater Hospital,
South Brisbane, Queensland, AUSTRALIA
• División de Obstetricia y Ginecología (Division of Obstetrics and
Gynaecology), John Hunter Hospital, Nueva Gales del Sur, AUSTRALIA
• Departamento de Obstetricia y Ginecología (Department of Obstetrics
and Gynaecology), Amphia Hospital Breda, Breda, Países Bajos, PAISES
BAJOS
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Fuentes Externas De Financiación
• Departamento de Salud y de la Ancianidad (Department of Health and
Ageing), Gobierno de la Comunidad de las Naciones, Canberra,
AUSTRALIA
• Departamento de neonatología (Department of Neonatology), Mater
Mothers' Hospital, South Brisbane, Queensland, AUSTRALIA
REFERENCIAS
safety study. American
2000;182(5):1191 9.
Referencias a estudios incluidos en esta revisión
European 2001 {sólo datos publicados}
* The European Atosiban Study Group. The oxytocin antagonist atosiban
versus the ß agonist terbutaline in the treatment of preterm labor: a randomized,
double blind, controlled study. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica
2001;80:413 22.
and
Gynecology
Goodwin TM, Randall H, Perry K, Menard MK, Bauer C, Shangold G, et al.
A report on infant outcomes at 6 and 12 months after the use of atosiban in
the management of preterm labor. 46th ACOG annual meeting; 1998 May
9 13; New Orleans, Louisiana. 1998.
Goodwin TM, Randall H, Perry K, Menard MK, Bauer C, Shangold G, et al.
A report on infant outcomes up to 24 months after the use of atosiban in the
management of preterm labor. 46th ACOG annual meeting; 1998 May 9 13;
New Orleans, Louisiana. 1998.
The Worldwide Atosiban versus Beta antagonists Study Group. Effectiveness
and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta adrenergic agonists
in the treatment of preterm labour. BJOG: an international journal of obstetrics
and gynaecology 2001;108:133 42.
* Romero R, Sibai BM, Sanchez Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor
B, et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm
labor: a randomized, double blind, placebo controlled trial with tocolytic
rescue. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2000;182(5):1173 83.
Goodwin 1994 {sólo datos publicados}
* Goodwin TM, Paul R, Silver H, Spellacy W, Parsons M, Chez R, et al. The
effect of the oxytocin antagonist atosiban on preterm uterine activity in the
human. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1994;170:474 8.
Sibai B, Romero R, Sanchex Ramos L, Valenzuela G, Veille J, Tabor B, et al.
A double blind placebo controlled trial of an oxytocin receptor antagonist
(antocin) in the treatment of preterm labor. American Journal of Obstetrics
and Gynecology 1997;176(1 Pt 2):S2.
Goodwin TM, Paul RH, Silver H, Parsons M, Chez R, Spellacy W, et al. Safety
and efficacy of the oxytocin antagonist atosiban in threatened preterm labor:
initial US trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1992;166:359.
* Moutquin JM, Sherman D, Cohen H, Mohide PT, Hochner Celnikier D,
Fejgin M, et al. Double blind, randomized, controlled trial of atosiban and
ritodrine in the treatment of preterm labor: a multicenter effectiveness and
Obstetrics
Goodwin TM. Long term safety with oxytocin antagonists. 4th World Congress
on Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility; 2003 April 24 27;
Berlin, Germany. 2003:291.
French/Austr. 2001 {sólo datos publicados}
* French/Australian Atosiban Investigators Group. Treatment of preterm labor
with the oxytocin antagonist atosiban: a double blind, randomized, controlled
comparison with salbutamol. European Journal Obstetrics, Gynecology and
Reproductive Biology 2001;98:177 85.
Moutquin 2000 {sólo datos publicados}
Moutquin J, Rabinovici J. Comparison of atosiban versus ritodrine in the
treatment of pre term labour. Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica
1997;76(167):33.
of
Romero 2000 {sólo datos publicados}
Goodwin TM. 1st International preterm labour congress. Strategies to prevent
the morbidity and mortality associated with prematurity; 2002 June 27 30. Le
Montreux Palace, Montreux Switzerland. 2002.
The Worldwide Atosiban versus Beta antagonists Study Group. Effectiveness
and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta adrenergic agonists
in the treatment of preterm labour. BJOG: an international journal of obstetrics
and gynaecology 2001;108:133 42.
Goodwin 1996 {sólo datos publicados}
Goodwin TM, Valenzuela GJ, Silver H, Creasy G, Atosiban Study Group.
Dose ranging study of the oxytocin antagonist atosiban in the treatment of
preterm labor. Obstetrics & Gynecology 1996;88:332 6.
Journal
Silver H, Valenzuela G, Sanchez Ramos L, Romero R, Sibai B, Goodwin T,
et al. Maternal side effects and safety of the oxytocin receptor antagonist
antocin. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1997;176(1 Pt 2):S45.
Referencias a estudios excluidos de esta revisión
Gagnon 1998
Gagnon D, Martens L, Creasy G, Henke C. An economic Análisis of atosiban
maintenance therapy in preterm labor. American Journal of Obstetrics and
Gynecology 1998;178(1 Pt 2):S181.
Valenzuela 1997
Valenzuela G, Diaz A, Germain A, Foster T, Hayashi R, Seron Ferre M.
Estradiol levels are increased before and after preterm labor treatment with an
oxytocin (OT) antagonist: evidence for chronic activation of the mechanism
of labor. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 1997;76(167):88.
Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro
Copyright © 2007, La Colaboración Cochrane. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
XML to PDF by RenderX XEP XSL-FO Formatter, visit us at http://www.renderx.com/
15
Valenzuela 2000
Sanchez Ramos L, Valenzuela G, Romero R, Silver H, Koltun W, Millar L,
et al. A double blind placebo controlled trial of oxytocin receptor antagonist
(antocin) maintenance therapy in patients with preterm labor. American Journal
of Obstetrics and Gynecology 1997;176(1 Pt 2):S30.
* Valenzuela GJ, Sanchez Ramos L, Romero R, Silver HM, Koltun WD, Millar
L, et al. Maintenance treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist
atosiban. The atosiban ptl 098 study group. American Journal of Obstetrics
and Gynecology 2000;182(5):1184 90.
Referencias de los estudios pendientes de evaluación
Al Omari 2004
Al Omari WR. Atosiban and nifedipine in acute tocolysis, comparative study
[abstract]. XVIII European Congress of Obstetrics and Gynaecology; 2004
May 12 15; Athens, Greece. 2004:103.
Anonymous 2004
Anonymous. TREASURE (Tractocile efficacy assessment survey in Europe).
Trial to commence in July. http://www.ferring.com/; (accessed 2004 May 24).
Renzo 2003
Renzo DGC, Mignosa MM, Rosati A, Burnelli L, Epicoco G, Luzi G. Can we
effectively arrest premature labour in women with multiple gestations or other
high risk factors?. 4th World Congress on Controversies in Obstetrics,
Gynecology & Infertility; 2003 April 24 27; Berlin, Germany. 2003:286 90.
Referencias adicionales
Alderson 2004a
Alderson P, Green S, Higgins J, editors. Cochrane Reviewers' Handbook 4.2.3
[ U p d a t e d
N o v e m b e r
2 0 0 4 ] .
http://www.cochrane.org/resources/handbook/hbook.htm (accessed 20th
December 2004).
Alderson 2004b
Alderson P, Green S, Higgins J, editors. Assessment of study quality. In:
Cochrane Reviewers' Handbook 4.2.3 [Updated November 2004]; Section 6.
http://www.cochrane.org/resources/handbook/hbook.htm (accessed 20th
December 2004).
Anotayanonth 2004
Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, Neilson JP, Harigopal S.
Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD004352. DOI:
10.1002/14651858.CD004352.pub2.
Berkowitz 1993
Berkowitz GS, Papiernik E. Epidemiology of preterm birth. Epidemiologic
Reviews 1993;15(2):414 43.
Coomarasamy 2002
Coomarasamy A, Knox EM, Gee H, Khan KS. Oxytocin antagonists for
tocolysis in preterm labour. Medical Science Monitor 2002;8(11):RA268 73.
Coomarasamy 2003
Coomarasamy A, Knox EM, Gee H, Song F, Khan KS. Effectiveness of
nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour: a meta Análisis with
an indirect comparison of randomised trials. BJOG: an international journal
of obstetrics and gynaecology 2003;110:1045 9.
Costeloe 2000
Costeloe K, Hennessy E, Gibson AT, Marlow N, Wilkinson AR. The Epicure
study: outcomes to discharge from infants born at the threshold of viability.
Pediatrics 2000;106:659 71.
Crowley 1996
Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth. Cochrane Database
of Systematic Reviews 1996, Issue 2. Art. No.: CD000065. DOI:
10.1002/14651858.CD000065.pub2.
Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing
preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD001060. DOI:
10.1002/14651858.CD001060.
De L Costello 2003
De L Costello AM, Osrin D. Micronutrient status during pregnancy and
outcomes for newborn infants in developing countries. Journal of Nutrition
2003;133:1757 64S.
Duckitt 2002
Duckitt K, Thornton S. Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD002860.
DOI: 10.1002/14651858.CD002860.
FDAa 1998
Advisory Committee for Reproductive Health Drugs. Issue NDA 20 797
Antocin, (atosiban injection) for use in the management of preterm labor.
Centre for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration.
Gaithersburg, Maryland April 20 1998:83 5.
FDAb 1998
Advisory Committee for Reproductive Health Drugs. Issue NDA 20 797
Antocin, (atosiban injection) for use in the management of preterm labor.
Centre for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration.
Gaithersburg, Maryland April 20 1998:81.
Goodwin 1996a
Goodwin TM, Valenzuela G, Silver H, Hayashi R, Creasy GW, Lane R.
Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. American
Journal of Perinatology 1996;13(3):143 6.
Goodwin 1998
Goodwin TM, Zograbyan A. Oxytocin receptor antagonists. Update. Clinics
in Perinatology 1998;25(4):859 71.
Goodwin 1998a
Goodwin TM, Randall H, Perry K, Menard MK, Bauer C, Shangold G, et al.
A report on infant outcomes up to 24 months of age after the use of atosiban
in the management of preterm labour. 46th ACOG annual meeting; 1998 May
9 13; New Orleans, Louisiana. 1998.
Gyetvai 1999
Gyetvai K, Hannah M, Hodnett E, Ohlsson A. Tocolysis for preterm labor: a
systematic review. Obstetrics & Gynecology 1999;94(5):869 77.
Hack 1999
Hack M, Fanaroff AA. Outcomes of children of extremely low birthweight
and gestational age in the 1990's. Early Human Development
1999;53(3):193 218.
Hall 1997
Hall M, Danielian P, Lamont RF. The importance of preterm birth. In: Elder
MG, Romero R, Lamont RF editor(s). Preterm labour. Edinburgh: Churchill
Livingstone, 1997:1 28.
Higgins 2002
Higgins J, Thompson S. Quantifying heterogeneity in meta Análisis. Statistics
in Medicine 2002;21:1559 74.
Keirse 1989
Keirse MJNC, Grant A, King JF. Preterm labour. In: Chalmers I, Enkin M,
Keirse MJNC editor(s). Effective care in pregnancy and childbirth. Oxford:
Oxford University Press, 1989:694 745.
King 1988
King JF, Grant A, Keirse MJNC, Chalmers I. Beta mimetics in preterm labour:
an overview of the randomized controlled trials. British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 1988;95:211 22.
King 2003
Crowther 2002
Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro
Copyright © 2007, La Colaboración Cochrane. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
XML to PDF by RenderX XEP XSL-FO Formatter, visit us at http://www.renderx.com/
16
King JF, Flenady V, Papatsonis DNM, Dekker GA, Carbonne B. Calcium
channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD002255. DOI:
10.1002/14651858.CD002255.
King 2005
King J, Flenady V, Cole S, Thornton S. Cyclo oxygenase (COX) inhibitors
for treating preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005,
Issue 2. Art. No.: CD001992. DOI: 10.1002/14651858.CD001992.pub2.
Kramer 2003a
Kramer MS. The epidemiology of adverse pregnancy outcomes: an overview.
Journal of Nutrition 2003;133:1592 6S.
Kramer 2003b
Kramer MS, Demissie K, Yang H, Platt RW, Sauve R, Liston R. The
contribution of mild and moderate preterm birth to infant mortality. JAMA
2003;284:843 9.
Lemons 2001
Lemons JA, Bauer CR, Oh W, Korones SB, Papile LA, Stoll BJ, et al. Very
low birth weight outcomes of the national institute of child health and human
development neonatal research network, January 1995 through December
1996. NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2001;107:E1.
Lumley 1993
Lumley J. Epidemiology of preterm birth. Bailliere's Clinical Obstetrics and
Gynaecology 1993;7:477 98.
Lumley 2003
Lumley J. Defining the problem: the epidemiology of preterm birth. BJOG:
an international journal of obstetrics and gynaecology 2003;110:3 7.
McCain 1993
McCain GC, Deatrick JA. The experience of high risk pregnancy. Journal of
Obstetric, Gynecologic and Neonatal Nursing 1993;23:421 7.
Wood NS, Marlow N, Costeloe K, Gibson AT, Wilkinson AR. Neurologic
and developmental disability after extremely preterm birth. New England
Journal of Medicine 2000;343:378 84.
Referencias a estudios incluidos en esta revisión
European 2001 {sólo datos publicados}
* The European Atosiban Study Group. The oxytocin antagonist atosiban
versus the ß agonist terbutaline in the treatment of preterm labor: a randomized,
double blind, controlled study. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica
2001;80:413 22.
The Worldwide Atosiban versus Beta antagonists Study Group. Effectiveness
and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta adrenergic agonists
in the treatment of preterm labour. BJOG: an international journal of obstetrics
and gynaecology 2001;108:133 42.
French/Austr. 2001 {sólo datos publicados}
* French/Australian Atosiban Investigators Group. Treatment of preterm labor
with the oxytocin antagonist atosiban: a double blind, randomized, controlled
comparison with salbutamol. European Journal Obstetrics, Gynecology and
Reproductive Biology 2001;98:177 85.
The Worldwide Atosiban versus Beta antagonists Study Group. Effectiveness
and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta adrenergic agonists
in the treatment of preterm labour. BJOG: an international journal of obstetrics
and gynaecology 2001;108:133 42.
Goodwin 1994 {sólo datos publicados}
* Goodwin TM, Paul R, Silver H, Spellacy W, Parsons M, Chez R, et al. The
effect of the oxytocin antagonist atosiban on preterm uterine activity in the
human. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1994;170:474 8.
Goodwin TM, Paul RH, Silver H, Parsons M, Chez R, Spellacy W, et al. Safety
and efficacy of the oxytocin antagonist atosiban in threatened preterm labor:
initial US trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1992;166:359.
Melin 1994
Melin P. Development of an oxytocin antagonist atosiban. Research Clinical
Forums 1994;16:155 68.
Goodwin 1996 {sólo datos publicados}
Goodwin TM, Valenzuela GJ, Silver H, Creasy G, Atosiban Study Group.
Dose ranging study of the oxytocin antagonist atosiban in the treatment of
preterm labor. Obstetrics & Gynecology 1996;88:332 6.
Mercer 1996
Mercer BM, Goldenberg RL, Das A, Moawad AH, Iams JD, Meis PJ, et al.
The preterm prediction study: a clinical risk assessment system. American
Journal of Obstetrics and Gynecology 1996;174(6):1885 93; discussion 1893 5.
Moutquin 2000 {sólo datos publicados}
Moutquin J, Rabinovici J. Comparison of atosiban versus ritodrine in the
treatment of pre term labour. Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica
1997;76(167):33.
Morrison 1990
Morrison JC. Preterm birth: a puzzle worth solving. Obstetrics & Gynecology
1990;76:5 12S.
* Moutquin JM, Sherman D, Cohen H, Mohide PT, Hochner Celnikier D,
Fejgin M, et al. Double blind, randomized, controlled trial of atosiban and
ritodrine in the treatment of preterm labor: a multicenter effectiveness and
safety study. American Journal of Obstetrics and Gynecology
2000;182(5):1191 9.
Papatsonis 2004
Papatsonis DNM, Decker GA. Nifedipine in the management of preterm labour:
evidence from the literature. In: Critchley H, Bennett P, Thornton S editor(s).
Preterm Birth. London: RCOG Press, 2004:296 307.
Powell 1995
Powell SL, Holt VL, Hickok DE, Easterling T, Connell FA. Recent changes
in delivery site of low birth weight infants in Washington: impact on birth
weight specific mortality. American Journal of Obstetrics and Gynecology
1995;173(5):1585 92.
Romero 2000 {sólo datos publicados}
Goodwin TM. 1st International preterm labour congress. Strategies to prevent
the morbidity and mortality associated with prematurity; 2002 June 27 30. Le
Montreux Palace, Montreux Switzerland. 2002.
Goodwin TM. Long term safety with oxytocin antagonists. 4th World Congress
on Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility; 2003 April 24 27;
Berlin, Germany. 2003:291.
RevMan 2003
The Cochrane Collaboration. Review Manager (RevMan). 4.2.3 for Windows.
Oxford, England: The Cochrane Collaboration, 2003.
Goodwin TM, Randall H, Perry K, Menard MK, Bauer C, Shangold G, et al.
A report on infant outcomes at 6 and 12 months after the use of atosiban in
the management of preterm labor. 46th ACOG annual meeting; 1998 May
9 13; New Orleans, Louisiana. 1998.
Sanchez Ramos 1999
Sanchez Ramos L, Kaunitz AM, Gaudier FL, Delke I. Efficacy of maintenance
therapy after acute tocolysis: a meta Análisis. American Journal of Obstetrics
and Gynecology 1999;181:484 90.
Goodwin TM, Randall H, Perry K, Menard MK, Bauer C, Shangold G, et al.
A report on infant outcomes up to 24 months after the use of atosiban in the
management of preterm labor. 46th ACOG annual meeting; 1998 May 9 13;
New Orleans, Louisiana. 1998.
Wood 2000
* Romero R, Sibai BM, Sanchez Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor
B, et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm
Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro
Copyright © 2007, La Colaboración Cochrane. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
XML to PDF by RenderX XEP XSL-FO Formatter, visit us at http://www.renderx.com/
17
labor: a randomized, double blind, placebo controlled trial with tocolytic
rescue. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2000;182(5):1173 83.
Berkowitz GS, Papiernik E. Epidemiology of preterm birth. Epidemiologic
Reviews 1993;15(2):414 43.
Sibai B, Romero R, Sanchex Ramos L, Valenzuela G, Veille J, Tabor B, et al.
A double blind placebo controlled trial of an oxytocin receptor antagonist
(antocin) in the treatment of preterm labor. American Journal of Obstetrics
and Gynecology 1997;176(1 Pt 2):S2.
Coomarasamy 2002
Coomarasamy A, Knox EM, Gee H, Khan KS. Oxytocin antagonists for
tocolysis in preterm labour. Medical Science Monitor 2002;8(11):RA268 73.
Silver H, Valenzuela G, Sanchez Ramos L, Romero R, Sibai B, Goodwin T,
et al. Maternal side effects and safety of the oxytocin receptor antagonist
antocin. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1997;176(1 Pt 2):S45.
Coomarasamy 2003
Coomarasamy A, Knox EM, Gee H, Song F, Khan KS. Effectiveness of
nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour: a meta Análisis with
an indirect comparison of randomised trials. BJOG: an international journal
of obstetrics and gynaecology 2003;110:1045 9.
Referencias a estudios excluidos de esta revisión
Gagnon 1998
Gagnon D, Martens L, Creasy G, Henke C. An economic Análisis of atosiban
maintenance therapy in preterm labor. American Journal of Obstetrics and
Gynecology 1998;178(1 Pt 2):S181.
Costeloe 2000
Costeloe K, Hennessy E, Gibson AT, Marlow N, Wilkinson AR. The Epicure
study: outcomes to discharge from infants born at the threshold of viability.
Pediatrics 2000;106:659 71.
Valenzuela 1997
Valenzuela G, Diaz A, Germain A, Foster T, Hayashi R, Seron Ferre M.
Estradiol levels are increased before and after preterm labor treatment with an
oxytocin (OT) antagonist: evidence for chronic activation of the mechanism
of labor. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 1997;76(167):88.
Crowley 1996
Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth. Cochrane Database
of Systematic Reviews 1996, Issue 2. Art. No.: CD000065. DOI:
10.1002/14651858.CD000065.pub2.
Valenzuela 2000
Sanchez Ramos L, Valenzuela G, Romero R, Silver H, Koltun W, Millar L,
et al. A double blind placebo controlled trial of oxytocin receptor antagonist
(antocin) maintenance therapy in patients with preterm labor. American Journal
of Obstetrics and Gynecology 1997;176(1 Pt 2):S30.
* Valenzuela GJ, Sanchez Ramos L, Romero R, Silver HM, Koltun WD, Millar
L, et al. Maintenance treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist
atosiban. The atosiban ptl 098 study group. American Journal of Obstetrics
and Gynecology 2000;182(5):1184 90.
Referencias de los estudios pendientes de evaluación
Al Omari 2004
Al Omari WR. Atosiban and nifedipine in acute tocolysis, comparative study
[abstract]. XVIII European Congress of Obstetrics and Gynaecology; 2004
May 12 15; Athens, Greece. 2004:103.
Anonymous 2004
Anonymous. TREASURE (Tractocile efficacy assessment survey in Europe).
Trial to commence in July. http://www.ferring.com/; (accessed 2004 May 24).
Renzo 2003
Renzo DGC, Mignosa MM, Rosati A, Burnelli L, Epicoco G, Luzi G. Can we
effectively arrest premature labour in women with multiple gestations or other
high risk factors?. 4th World Congress on Controversies in Obstetrics,
Gynecology & Infertility; 2003 April 24 27; Berlin, Germany. 2003:286 90.
Referencias adicionales
Alderson 2004a
Alderson P, Green S, Higgins J, editors. Cochrane Reviewers' Handbook 4.2.3
[ U p d a t e d
N o v e m b e r
2 0 0 4 ] .
http://www.cochrane.org/resources/handbook/hbook.htm (accessed 20th
December 2004).
Alderson 2004b
Alderson P, Green S, Higgins J, editors. Assessment of study quality. In:
Cochrane Reviewers' Handbook 4.2.3 [Updated November 2004]; Section 6.
http://www.cochrane.org/resources/handbook/hbook.htm (accessed 20th
December 2004).
Anotayanonth 2004
Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, Neilson JP, Harigopal S.
Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD004352. DOI:
10.1002/14651858.CD004352.pub2.
Crowther 2002
Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing
preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD001060. DOI:
10.1002/14651858.CD001060.
De L Costello 2003
De L Costello AM, Osrin D. Micronutrient status during pregnancy and
outcomes for newborn infants in developing countries. Journal of Nutrition
2003;133:1757 64S.
Duckitt 2002
Duckitt K, Thornton S. Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD002860.
DOI: 10.1002/14651858.CD002860.
FDAa 1998
Advisory Committee for Reproductive Health Drugs. Issue NDA 20 797
Antocin, (atosiban injection) for use in the management of preterm labor.
Centre for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration.
Gaithersburg, Maryland April 20 1998:83 5.
FDAb 1998
Advisory Committee for Reproductive Health Drugs. Issue NDA 20 797
Antocin, (atosiban injection) for use in the management of preterm labor.
Centre for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration.
Gaithersburg, Maryland April 20 1998:81.
Goodwin 1996a
Goodwin TM, Valenzuela G, Silver H, Hayashi R, Creasy GW, Lane R.
Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. American
Journal of Perinatology 1996;13(3):143 6.
Goodwin 1998
Goodwin TM, Zograbyan A. Oxytocin receptor antagonists. Update. Clinics
in Perinatology 1998;25(4):859 71.
Goodwin 1998a
Goodwin TM, Randall H, Perry K, Menard MK, Bauer C, Shangold G, et al.
A report on infant outcomes up to 24 months of age after the use of atosiban
in the management of preterm labour. 46th ACOG annual meeting; 1998 May
9 13; New Orleans, Louisiana. 1998.
Gyetvai 1999
Gyetvai K, Hannah M, Hodnett E, Ohlsson A. Tocolysis for preterm labor: a
systematic review. Obstetrics & Gynecology 1999;94(5):869 77.
Hack 1999
Berkowitz 1993
Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro
Copyright © 2007, La Colaboración Cochrane. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
XML to PDF by RenderX XEP XSL-FO Formatter, visit us at http://www.renderx.com/
18
Hack M, Fanaroff AA. Outcomes of children of extremely low birthweight
and gestational age in the 1990's. Early Human Development
1999;53(3):193 218.
Lumley 1993
Lumley J. Epidemiology of preterm birth. Bailliere's Clinical Obstetrics and
Gynaecology 1993;7:477 98.
Hall 1997
Hall M, Danielian P, Lamont RF. The importance of preterm birth. In: Elder
MG, Romero R, Lamont RF editor(s). Preterm labour. Edinburgh: Churchill
Livingstone, 1997:1 28.
Lumley 2003
Lumley J. Defining the problem: the epidemiology of preterm birth. BJOG:
an international journal of obstetrics and gynaecology 2003;110:3 7.
Higgins 2002
Higgins J, Thompson S. Quantifying heterogeneity in meta Análisis. Statistics
in Medicine 2002;21:1559 74.
Keirse 1989
Keirse MJNC, Grant A, King JF. Preterm labour. In: Chalmers I, Enkin M,
Keirse MJNC editor(s). Effective care in pregnancy and childbirth. Oxford:
Oxford University Press, 1989:694 745.
King 1988
King JF, Grant A, Keirse MJNC, Chalmers I. Beta mimetics in preterm labour:
an overview of the randomized controlled trials. British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 1988;95:211 22.
King 2003
King JF, Flenady V, Papatsonis DNM, Dekker GA, Carbonne B. Calcium
channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD002255. DOI:
10.1002/14651858.CD002255.
King 2005
King J, Flenady V, Cole S, Thornton S. Cyclo oxygenase (COX) inhibitors
for treating preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005,
Issue 2. Art. No.: CD001992. DOI: 10.1002/14651858.CD001992.pub2.
Kramer 2003a
Kramer MS. The epidemiology of adverse pregnancy outcomes: an overview.
Journal of Nutrition 2003;133:1592 6S.
Kramer 2003b
Kramer MS, Demissie K, Yang H, Platt RW, Sauve R, Liston R. The
contribution of mild and moderate preterm birth to infant mortality. JAMA
2003;284:843 9.
Lemons 2001
Lemons JA, Bauer CR, Oh W, Korones SB, Papile LA, Stoll BJ, et al. Very
low birth weight outcomes of the national institute of child health and human
development neonatal research network, January 1995 through December
1996. NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2001;107:E1.
McCain 1993
McCain GC, Deatrick JA. The experience of high risk pregnancy. Journal of
Obstetric, Gynecologic and Neonatal Nursing 1993;23:421 7.
Melin 1994
Melin P. Development of an oxytocin antagonist atosiban. Research Clinical
Forums 1994;16:155 68.
Mercer 1996
Mercer BM, Goldenberg RL, Das A, Moawad AH, Iams JD, Meis PJ, et al.
The preterm prediction study: a clinical risk assessment system. American
Journal of Obstetrics and Gynecology 1996;174(6):1885 93; discussion 1893 5.
Morrison 1990
Morrison JC. Preterm birth: a puzzle worth solving. Obstetrics & Gynecology
1990;76:5 12S.
Papatsonis 2004
Papatsonis DNM, Decker GA. Nifedipine in the management of preterm labour:
evidence from the literature. In: Critchley H, Bennett P, Thornton S editor(s).
Preterm Birth. London: RCOG Press, 2004:296 307.
Powell 1995
Powell SL, Holt VL, Hickok DE, Easterling T, Connell FA. Recent changes
in delivery site of low birth weight infants in Washington: impact on birth
weight specific mortality. American Journal of Obstetrics and Gynecology
1995;173(5):1585 92.
RevMan 2003
The Cochrane Collaboration. Review Manager (RevMan). 4.2.3 for Windows.
Oxford, England: The Cochrane Collaboration, 2003.
Sanchez Ramos 1999
Sanchez Ramos L, Kaunitz AM, Gaudier FL, Delke I. Efficacy of maintenance
therapy after acute tocolysis: a meta Análisis. American Journal of Obstetrics
and Gynecology 1999;181:484 90.
Wood 2000
Wood NS, Marlow N, Costeloe K, Gibson AT, Wilkinson AR. Neurologic
and developmental disability after extremely preterm birth. New England
Journal of Medicine 2000;343:378 84.
* Indica la publicación principal para el estudio
TA B L A S
Características de los estudios incluidos
Estudio
European 2001
Métodos
Cegamiento de la aleatorización: sí. Preparado por Ferring Pharmaceuticals: aleatorización generada por computadora, estratificada
por edad gestacional y centro, suministrada a los farmacéuticos de cada centro en cajas prealeatorizadas identificadas con el
código del país y el número de caso.
Cegamiento de la intervención: sí. Técnica de doble simulación.
Cegamiento de la evaluación de los resultados: desconocido.
Culminación del seguimiento: total de 4 exclusiones posteriores a la aleatorización en el grupo terbutalina, 1 en el grupo atosiban.
Participantes
Total de 249 mujeres en trabajo de parto prematuro con embarazo de feto único, entre 23 y 33 semanas de gestación completa,
en un estudio clínico multicéntrico.
Criterios de exclusión: embarazo múltiple de mayor orden (trillizos o más), rotura de membranas, preeclampsia grave/hipertensión,
uso de fármacos antiinflamatorios no esteroides 12 horas antes de la aleatorización, contraindicaciones estándar maternas o
fetales para la tocólisis.
Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro
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19
Intervenciones
Grupo atosiban: bolo inicial único de 6.75 mg IV seguido de una infusión de 300 ug/min durante las primeras 3 horas y luego
de 100 ug/min hasta 18 horas. Se administró una infusión IV de placebo con dextrosa al 5% por separado, pero simultáneamente.
Grupo terbutalina: la terbutalina se aplicó por vía intravenosa en dextrosa al 5% a 10 25 ug/min. Se administró una única inyección
en bolo de placebo (0.9 ml de solución fisiológica) seguida de una infusión IV de dextrosa al 5%. Ambas infusiones duraron
hasta 18 horas.
Resultados
Los objetivos primarios fueron la seguridad y la efectividad del atosiban versus la terbutalina como fármacos tocolíticos.
Se recibieron datos adicionales de los siguientes resultados: días de prolongación del embarazo, muerte fetal, muerte materna,
parto antes de las 34 semanas y parto antes de las 37 semanas de gestación, enterocolitis necrotizante, retinopatía del prematuro.
Notas
Cálculo del tamaño muestral: se calculó un tamaño muestral de 120 mujeres por grupo para alcanzar una potencia estadística
del 80%.
Corticosteroides prenatales: sí.
Protocolo de estreptococos grupo B: no se menciona.
Ocultamiento de la
asignación
A: Adecuada
Estudio
French/Austr. 2001
Métodos
Cegamiento de la aleatorización: sí. Preparado por Ferring Pharmaceuticals: aleatorización generada por computadora, estratificada
por edad gestacional y centro, suministrada a los farmacéuticos de cada centro en cajas prealeatorizadas identificadas con el
código del país y el número de caso.
Cegamiento de la intervención: sí. Técnica de doble simulación.
Cegamiento de la evaluación de los resultados: desconocido.
Culminación del seguimiento: una exclusión posterior a la aleatorización en el grupo salbutamol.
Participantes
Total de 241 mujeres con trabajo de parto prematuro en un estudio clínico multicéntrico, con una edad gestacional de entre 23
y 33 semanas y membranas intactas. Criterios de exclusión: embarazo múltiple de mayor orden (trillizos o más), rotura de
membranas, uso de fármacos tocolíticos antes de la aleatorización (AINE dentro de las 12 horas, agonistas ß dentro de los 30
minutos, bloqueantes del canal de calcio dentro de las 24 horas), contraindicaciones estándar maternas o fetales para la tocólisis,
hipertensión gestacional o preeclampsia.
Intervenciones
Grupo atosiban: bolo inicial único de 6.75 mg IV seguido de una infusión de 300 ug/min durante las primeras 3 horas y luego
de 100 ug/min hasta 48 horas. Se administró una infusión IV de placebo con dextrosa al 5% por separado, pero simultáneamente.
Grupo salbutamol: se administró una inyección única inicial en bolo de placebo (0.9 ml de solución fisiológica normal) seguida
de una infusión intravenosa de dextrosa al 5%. Por separado, pero de forma simultánea, se administró salbutamol como infusión
intravenosa en dextrosa al 5% a 5 25 ug/min (en Francia) o 2.5 45 ug/min (en Australia). Ambas infusiones se continuaron durante
48 horas.
Resultados
Los objetivos principales fueron comparar la efectividad y la seguridad del atosiban versus el salbutamol como fármacos tocolíticos.
Notas
Cálculo del tamaño muestral:
se calculó que un tamaño muestral de 120 mujeres en cada grupo era suficiente para hallar una diferencia del 18% en cuanto a
los partos dentro de los 7 días, con un nivel de significación del 95% y una potencia estadística del 80%.
Corticosteroides prenatales: no se mencionan.
Protocolo de estreptococos grupo B: no se menciona.
Ocultamiento de la
asignación
A: Adecuado
Estudio
Goodwin 1994
Métodos
Cegamiento de la aleatorización: sí. Preparado por el departamento de bioestadística del instituto de investigaciones
farmacéuticas R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute: aleatorización generada por computadora en bloques de
cuatro en cada centro, suministrada a los farmacéuticos de cada centro en sobres opacos cerrados, secuencialmente numerados.
Cegamiento de la intervención: sí.
Técnica de doble simulación. Cegamiento de la evaluación de resultados: no.
Culminación del seguimiento: exclusión de 4 mujeres después de la aleatorización en el grupo atosiban y de 4 mujeres en el
grupo placebo.
Participantes
Total de 120 mujeres en trabajo de parto prematuro en un estudio clínico multicéntrico que ingresan con diferentes edades
gestacionales: 20 a 35 semanas en un centro, 20 a 34 semanas en otro centro, 25 a 35 semanas en otro centro, < 35 semanas
en otro centro, 28 a 37 semanas en otro centro.
Criterios de exclusión: participación previa en el estudio, rotura de membranas, amnionitis, contraindicaciones estándar para
la tocólisis.
Intervenciones
Grupo atosiban: administración de 300 ug/min de atosiban intravenoso durante 2 horas.
Grupo placebo: intravenoso durante 2 horas.
Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro
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20
Resultados
El objetivo primario fue el efecto sobre la interrupción de las contracciones uterinas a las dos horas.
El objetivo secundario fueron los datos de seguridad sobre el uso de atosiban en el embarazo.
Se recibieron datos adicionales sobre la reacción materna adversa al fármaco.
Notas
Cálculo del tamaño muestral: no se menciona.
Corticosteroides prenatales: no se mencionan.
Protocolo de estreptococos grupo B: no se menciona.
Ocultamiento de la asignación A: Adecuado
Estudio
Goodwin 1996
Métodos
Cegamiento de la aleatorización: sí. Preparado por el departamento de bioestadística del instituto de investigaciones farmacéuticas
R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ: aleatorización generada por computadora a una de las cinco ramas
de tratamiento, estratificada por centro, asignación distribuida en sobres opacos cerrados.
Cegamiento de la intervención: no; cegamiento únicamente de la dosis de atosiban, no de la rama ritodrina.
Cegamiento de la evaluación del resultado: desconocido.
Culminación del seguimiento: una mujer no cumplió con los criterios de inclusión después de la aleatorización pero se incluyó
en el análisis. Hubo 8 datos faltantes en el resultado neonatal en el grupo atosiban y 2 en el grupo ritodrina.
Participantes
302 mujeres en trabajo de parto prematuro entre las 20 y las 35 semanas de gestación.
Criterios de exclusión: rotura de membranas, reclutamiento anterior en el estudio, dilatación cervical de más de 3 cm, gestación
múltiple, hipertensión gestacional o preeclampsia, terapia tocolítica previa dentro de las 72 horas, enfermedades maternas o fetales.
Intervenciones
Grupo atosiban: cuatro regímenes de dosificación: 1. bolo de atosiban de 6.5 mg con infusión IV de 300 ug/min; 2. bolo atosiban
placebo con infusión IV de 300 ug/min; 3. bolo de 2 mg de atosiban con infusión IV de 100 ug/min; 4. bolo de atosiban 0.6 mg
con infusión IV de 30 ug/min. El tratamiento continuó hasta 6 horas después de la última contracción durante un máximo de 12
horas.
Grupo ritodrina: la infusión de ritodrina comenzó con 0.1 mg/minuto y finalmente aumentó hasta el cese de las contracciones con
un máximo de 0.35 mg/minuto. El tratamiento se detuvo cuando el cuello uterino se dilató 1 cm o más durante la terapia, las
contracciones uterinas continuaron durante más de 6 horas o los efectos secundarios adversos requirieron la interrupción del
medicamento.
Resultados
Los objetivos primarios consistieron en establecer el régimen de dosificación mínimo efectivo para el atosiban en el tratamiento
inicial del trabajo de parto prematuro y evaluar el efecto del atosiban en bolo.
Notas
Cálculo del tamaño muestral
se calculó un tamaño muestral de 60 mujeres por rama tratamiento para detectar una diferencia del 25% en el cese de las
contracciones con una potencia estadística del 80%.
Corticosteroides prenatales: no.
Protocolo de estreptococos grupo B: no.
Ocultamiento de la
asignación
A: Adecuado
Estudio
Moutquin 2000
Métodos
Cegamiento de la aleatorización: sí. Preparado por Ferring Pharmaceuticals: aleatorización en bloques generada por computadora,
estratificada por edad gestacional y centro.
Cegamiento de la intervención: sí. Técnica de doble simulación.
Cegamiento de la evaluación de los resultados: desconocido.
Culminación del seguimiento: exclusión de 5 mujeres después de la aleatorización (2 en el grupo atosiban y 3 en el grupo
ritodrina) que no recibieron tratamiento.
Participantes
Total de 252 mujeres en trabajo de parto prematuro entre la semana 23 y 33 de gestación en un estudio clínico multicéntrico.
Criterios de exclusión: embarazo múltiple de mayor orden (trillizos o más), rotura de membranas, uso de AINE en las 12 horas
anteriores a la aleatorización, preeclampsia o hipertensión grave, anomalías fetales o placentarias, contraindicaciones estándar
maternas o fetales para la tocólisis.
Intervenciones
Grupo atosiban: bolo inicial único de 6.75 mg IV seguido de una infusión de 300 ug/min durante las primeras 3 horas y luego
de 100 ug/min hasta 18 horas. Se administró una infusión IV de placebo con dextrosa al 5% por separado, pero simultáneamente.
Grupo ritodrina: se administró una inyección única inicial en bolo de placebo seguida de una infusión intravenosa de dextrosa
al 5%. Por separado, pero de forma simultánea, se administró ritodrina como infusión intravenosa en dextrosa al 5% a 0.10 a
0.35 mg/min, con incrementos cada 10 minutos según fue necesario hasta el cese de las contracciones. Ambas infusiones se
continuaron durante 18 horas.
Resultados
El objetivo del estudio fue comparar la efectividad clínica y el perfil de seguridad del atosiban y de la ritodrina. La efectividad
se definió como la ausencia de parto dentro de las 48 horas y 7 días sin fármacos tocolíticos adicionales.
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21
Notas
Cálculo del tamaño muestral: se calculó que un tamaño muestral de 120 mujeres en cada grupo era suficiente para mostrar un
aumento del 18% en la eficacia tocolítica del 38%, con un nivel de significación del 95% y una potencia estadística del 80%.
Corticosteroides prenatales: sí.
Protocolo de estreptococos grupo B: no se menciona.
Ocultamiento de la
asignación
A: Adecuado
Estudio
Romero 2000
Métodos
Cegamiento de la aleatorización: sí. Preparado por el instituto de investigaciones farmacéuticas R.W. Johnson Pharmaceutical
Research Institute, Raritan, NJ: aleatorización generada por computadora y estratificada por centro, pero no por edad
gestacional, en bloques de 6, suministrada a los farmacéuticos de cada centro en sobres anteriormente numerados en orden
secuencial.
Cegamiento de la intervención: sí. Técnica de doble simulación.
Cegamiento de la evaluación de los resultados: desconocido.
Culminación del seguimiento: exclusión de 30 mujeres después de la aleatorización que no recibieron el fármaco de estudio
(15 en el grupo atosiban y 15 en el grupo placebo). Datos neonatales faltantes entre 5 y 24.
Las pérdidas de seguimiento en este estudio clínico se informaron como del 27% a los seis meses, 35% a los 12 meses y 45%
a los dos años para las evaluaciones del neurodesarrollo.
Participantes
Total de 531 mujeres en trabajo de parto prematuro en un estudio clínico multicéntrico, con una edad gestacional entre 20 33
6/7 semanas.
Criterios de exclusión: rotura de membranas, dilatación cervical > 3 cm, anomalías fetales o placentarias, contraindicaciones
maternas o fetales para la tocólisis.
Intervenciones
El placebo y el fármaco activo se administraron al mismo volumen y misma frecuencia.
Grupo atosiban: bolo inicial de 6.75 mg de atosiban administrado durante 1 minuto. Seguido de una infusión de 300 ug/min
durante 3 horas y luego de una infusión de 100 ug/min de atosiban durante 45 horas. Cuando se consiguió el reposo uterino,
se continuó la terapia de mantenimiento de forma subcutánea con atosiban o placebo hasta el final de la semana 36 de
gestación.
Control: bolo inicial o placebo administrados durante 1 minuto. Seguidos de una infusión de placebo durante 48 horas. Terapia
de mantenimiento con placebo subcutáneo hasta la semana 36.
Resultados
El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad del atosiban en el tratamiento del trabajo de parto prematuro. El
punto final primario fue el tiempo (días) hasta el parto o el fracaso terapéutico (progresión del trabajo de parto que requirió
un fármaco tocolítico alternativo). Los puntos finales secundarios fueron el número de mujeres con tratamientos satisfactorios
hasta 24 horas, 48 horas y 7 días después del inicio de la terapia intravenosa. El resultado del desarrollo neurológico a largo
plazo se informó en una publicación posterior.
Notas
Cálculo del tamaño muestral
se necesitaría un tamaño muestral de 250 mujeres en cada grupo tratamiento a fin de obtener una potencia estadística del
80% para detectar una relación de atosiban a placebo de 1:3 para el número medio de días desde el inicio de la medicación
hasta el parto o el fracaso terapéutico.
Corticosteroides prenatales: sí; 45% en la rama atosiban versus 51% en la rama placebo.
Protocolo de estreptococos grupo B: desconocido.
Fuera del protocolo, se permitió la administración de tratamiento antibiótico para trastornos clínicos estándar. Cualquier
antibiótico: 52% en la rama atosiban versus 46% en la rama placebo.
Ocultamiento de la asignación A: Adecuado
h: horas
GBS: estreptococos del Grupo B
IV: intravenoso
min.: minuto
NEC: enterocolitis necrotizante
AINE: fármacos antiinflamatorios no esteroides
ROP: retinopatía del prematuro
sem: semanas
Características de los estudios excluidos
Estudio
Motivo de la exclusión
Gagnon 1998
Estudio clínico de tocólisis de mantenimiento.
Valenzuela 1997
El objetivo de este estudio clínico era medir los niveles de estradiol antes y después del tratamiento con
atosiban.
Valenzuela 2000
Estudio clínico de tocólisis de mantenimiento.
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ANÁLISIS
Comparison 01. Atosiban versus placebo
Título del resultado
N.º de
estudios
N.º de
participantes
Método estadístico
Magnitud del efecto
01 Muerte perinatal
1
583
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
2.25 [0.79, 6.40]
02 Muerte fetal
2
585
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
1.02 [0.21, 5.03]
03 Muerte neonatal (hasta los 28 días)
1
583
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
4.10 [0.88, 19.13]
04 Muerte infantil (hasta los 12 meses)
1
583
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
6.15 [1.39, 27.22]
05 Parto prematuro de menos de 28 semanas 1
de gestación
77
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
2.25 [0.80, 6.35]
06 Parto prematuro de menos de 37 semanas 1
de gestación
501
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
1.17 [0.99, 1.37]
07 Parto dentro de las 48 horas de iniciado el 1
tratamiento
112
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
2.50 [0.51, 12.35]
08 Edad gestacional al momento del parto
(semanas)
1
114
Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) 0.50 [ 1.56, 0.56]
IC 95%
09 Peso al nacer (gramos)
2
692
Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) 138.31 [ 248.76, 27.86]
IC 95%
10 Síndrome de dificultad respiratoria
2
689
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
1.28 [0.93, 1.76]
11 Hemorragia intraventricular
1
489
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.85 [0.45, 1.62]
12 Enterocolitis necrotizante
1
575
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.21 [0.02, 1.76]
13 Hipoglucemia
1
114
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.75 [0.18, 3.20]
14 Ductus arterioso permeable
2
689
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
1.28 [0.68, 2.40]
15 Ingreso a la unidad de cuidados intensivos 1
neonatales
560
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
1.09 [0.89, 1.34]
16 Reacción materna al fármaco que requirió 2
interrupción del tratamiento
613
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
4.02 [2.05, 7.85]
17 Muerte materna
501
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
No estimable
1
Comparison 02. Atosiban versus betamiméticos
Título del resultado
N.º de
estudios
N.º de
participantes
Método estadístico
Magnitud del efecto
01 Muerte perinatal
3
836
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.66 [0.24, 1.83]
02 Muerte fetal
3
836
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.55 [0.05, 6.04]
03 Muerte neonatal (hasta los 28 días)
4
1130
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.70 [0.27, 1.81]
04 Parto prematuro de menos de 37 semanas 1
de gestación
244
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.90 [0.71, 1.13]
05 Parto dentro de las 48 horas de iniciado el 4
tratamiento
1033
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.98 [0.68, 1.41]
06 Parto dentro de los 7 días de iniciado el
tratamiento
3
731
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.91 [0.69, 1.20]
08 Prolongación del embarazo (días)
1
244
Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) 4.60 [ 2.95, 12.15]
IC 95%
09 Peso al nacer menor que 1500 g
2
575
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
1.96 [1.15, 3.35]
10 Peso al nacer menor que 2500 g
2
575
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.99 [0.81, 1.20]
11 Peso al nacer (gramos)
3
836
Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) 26.28 [ 82.22, 134.78]
IC 95%
12 Edad gestacional al momento del parto
(semanas)
3
836
Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) 0.27 [ 0.25, 0.80]
IC 95%
13 Puntaje de Apgar menor que 7 a los 5
minutos
3
807
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.64 [0.33, 1.23]
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23
14 Síndrome de dificultad respiratoria
4
1129
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.99 [0.76, 1.29]
15 Enterocolitis necrotizante
2
576
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.48 [0.12, 1.98]
16 Hipoglucemia
3
837
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
1.07 [0.63, 1.82]
17 Ductus arterioso permeable
4
1129
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
1.02 [0.58, 1.79]
18 Sepsis neonatal
4
1129
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.91 [0.56, 1.46]
19 Ingreso a la unidad de cuidados intensivos 3
neonatales
836
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
1.03 [0.84, 1.26]
20 Reacción materna adversa al fármaco
486
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.86 [0.72, 1.03]
21 Reacción materna al fármaco que requirió 4
interrupción del tratamiento
2
1034
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
0.04 [0.02, 0.11]
22 Muerte materna
245
Riesgo relativo (efectos fijos) IC 95%
No estimable
1
INDICE DE TÉRMINOS
Títulos de Temas Médicos (MeSH)
Albuterol [therapeutic use], Obstetric Labor, Premature [*drug therapy], Randomized Controlled Trials, Receptors, Oxytocin [*antagonists & inhibitors],
Ritodrine [therapeutic use], Terbutaline [therapeutic use], Tocolytic Agents [*therapeutic use], Vasotocin [adverse effects, analogs & derivatives, therapeutic
use]
Control de palabras MeSH
Female; Humans; Pregnancy
C A R ÁT U L A
Titulo
Antagonistas de los receptores de ocitocina para inhibir el trabajo de parto prematuro
Autor(es)
Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H
Contribución de los autor(es)
Dimitri Papatsonis y Vicki Flenady trabajaron de forma conjunta en el desarrollo de la revisión.
Steven Cole y Helen Liley aportaron su ayuda para resolver diferencias en la obtención de datos
y brindaron asesoramiento para el desarrollo de la revisión, la interpretación de los resultados de
la revisión y la edición final.
Número de protocolo publicado inicialmente
2003/4
Número de revisión publicada inicialmente
2005/3
Fecha de la enmienda más reciente
22 Agosto 2007
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más
reciente
18 Mayo 2005
Cambios más recientes
El autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no
localizados
El autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún
no incluidos/excluidos
El autor no facilitó la información
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Fecha de localización de nuevos estudios
incluidos/excluidos
01 Septiembre 2004
Fecha de modificación de la sección
conclusiones de los autores
El autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Dimitri Papatsonis
Department of Obstetrics and Gynaecology
Amphia Hospital Breda
Langendijk 75
Breda
4819 EV
NETHERLANDS
E-mail: [email protected]
Tel: +31 76 5951000
Fax: +31 76 5952467
DOI
10.1002/14651858.CD004452.pub2
Número de la Cochrane Library
CD004452
Grupo editorial
Grupo Cochrane de Embarazo y Parto
Código del grupo editorial
HM-PREG
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G R Á F I C O S Y O T R A S TA B L A S
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 01 MUERTE PERINATAL
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 02 MUERTE FETAL
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 03 MUERTE NEONATAL (HASTA LOS 28 DÍAS)
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 04 MUERTE INFANTIL (HASTA LOS 12 MESES)
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26
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 05 PARTO PREMATURO DE MENOS DE 28 SEMANAS DE GESTACIÓN
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 06 PARTO PREMATURO DE MENOS DE 37 SEMANAS DE GESTACIÓN
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 07 PARTO DENTRO DE LAS 48 HORAS DE INICIADO EL TRATAMIENTO
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 08 EDAD GESTACIONAL AL NACER (SEMANAS)
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27
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 09 PESO AL NACER (GRAMOS)
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 10 SÍNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 11 HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 12 ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE
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28
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 13 HIPOGLUCEMIA
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 14 DUCTUS ARTERIOSO PERMEABLE
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 15 INGRESO A CUIDADOS INTENSIVOS NEONATALES
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 16 REACCIÓN MATERNA ADVERSA AL FÁRMACO QUE REQUIRIÓ
LA INTERRUPCIÓN DEL TRATAMIENTO
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29
COMPARACIÓN 01 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 17 MUERTE MATERNA
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 01 MUERTE PERINATAL
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 02 MUERTE FETAL
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30
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 03 MUERTE NEONATAL (HASTA LOS 28 DÍAS)
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 04 PARTO PREMATURO DE MENOS DE 37 SEMANAS DE
GESTACIÓN
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 05 PARTO DENTRO DE LAS 48 HORAS DE INICIADO EL
TRATAMIENTO
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31
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 06 PARTO DENTRO DE LOS 7 DÍAS DE INICIADO EL
TRATAMIENTO
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 08 PROLONGACIÓN DEL EMBARAZO (DÍAS)
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 09 PESO AL NACER MENOR QUE 1500 G
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32
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 10 PESO AL NACER MENOR QUE 2500 G
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 11 PESO AL NACER (GRAMOS)
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 12 EDAD GESTACIONAL AL NACER (SEMANAS)
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33
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 13 PUNTUACIÓN DE APGAR MENOR DE SIETE A LOS CINCO
MINUTOS
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 14 SÍNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 15 ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE
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34
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 16 HIPOGLUCEMIA
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 17 DUCTUS ARTERIOSO PERMEABLE
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 18 SEPSIS NEONATAL
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35
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 19 INGRESO A CUIDADOS INTENSIVOS NEONATALES
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 20 REACCIÓN MATERNA ADVERSA AL FÁRMACO
COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS PLACEBO, RESULTADO 21 REACCIÓN MATERNA ADVERSA AL FÁRMACO QUE REQUIRIÓ
INTERRUPCIÓN DEL TRATAMIENTO
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COMPARACIÓN 02 ATOSIBAN VERSUS BETAMIMÉTICOS, RESULTADO 22 MUERTE MATERNA
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