directrices bichat* para la gestión clínica de la tularemia y

DIRECTRICES BICHAT* PARA LA GESTIÓN CLÍNICA DE LA TULAREMIA Y SUS
IMPLICACIONES DE BIOTERRORISMO
P Bossi, A Tegnell, A Baka, F Van Loock, J Hendriks, A Werner, H Maidhof, G Gouvras
Grupo de trabajo sobre amenazas por agentes químicos y biológicos, Dirección de Salud
Pública y Evaluación de Riesgos, Dirección General de Sanidad y Protección de los
Consumidores, Comisión Europea, Luxemburgo
Autor corresponsal: P. Bossi, Hospital de La Pitié-Salpêtrière, París.
[email protected]
Francisella tularensis es una de las bacterias patógenas más infecciosas conocidas. Con la
inoculación o la inhalación de tan sólo 10 organismos comienza la infección humana. La
tularemia por inhalación consecutiva a la emisión deliberada de una cepa virulenta de F.
tularensis tendría grandes repercusiones y causaría morbilidad y mortalidad elevadas. Otra
ruta de contaminación en caso de emisión deliberada podría ser la contaminación del agua.
Están descritas siete formas clínicas, según la vía de inoculación (piel, mucosas, aparato
digestivo, ojos, vías respiratorias), la dosificación del inóculo y la virulencia del organismo
(tipos A o B). La forma neumónica de la enfermedad es la más probable si esta bacteria se
utilizara como agente de bioterrorismo. La estreptomicina y la gentamicina se consideran
actualmente el tratamiento de elección para la tularemia. La quinolona es un medicamento
alternativo eficaz. No son precisas medidas de aislamiento de los aquejados de neumonía.
La estreptomicina, la gentamicina, la doxiciclina o el ciprofloxacino se recomiendan para la
profilaxis en caso de exposición.
Introducción
La tularemia es una zoonosis bacteriana causada por un cocobacilo pequeño, no móvil,
gramnegativo, Francisella tularensis. Este agente es una de las bacterias patógenas más
infecciosas conocidas. Con la inoculación o la inhalación de tan sólo 10 organismos comienza la
infección humana [1, 2]. La tularemia tiene distribución mundial, pero se presenta especialmente
en el hemisferio norte, en Europa, América del Norte, Oriente Próximo, la antigua Unión
Soviética, China y Japón.
Se han venido notificando brotes de tularemia en algunas áreas de Europa, como Suecia,
Finlandia, España y Kosovo [3, 4, 5]. En 2000 se notificaron 270 casos en Suecia y 327 casos en
Kosovo [4, 5]. En el último decenio del s. XX se notificaron 1 368 casos en los Estados Unidos
(<200/año) [3]. En algunas regiones endémicas aparecen brotes con frecuencia, mientras que
partes adyacentes del mismo país pueden estar completamente exentas de la enfermedad [4].
Generalmente los casos se dan en verano, de junio a septiembre, cuando es más común la
transmisión por artrópodos.
F. tularensis puede encontrarse en el agua o el suelo contaminados, garrapatas o tábanos
infectados, animales no domésticos (liebres, conejos, ardillas, musgaños, castores o venados) y,
ocasionalmente, algunos animales domésticos (ovejas, gatos o perros) [3, 6, 7]. Diversos
animales pequeños son probablemente el reservorio natural de la infección. Contraen la infección
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por picadura de garrapatas, moscas y mosquitos, o por contacto con ambientes contaminados. Las
personas contraen la infección de varias maneras: picaduras de artrópodos (garrapatas, tábanos,
mosquitos), que representan la ruta principal de la contaminación; manipulación de tejidos o
líquidos de animales infectados; ingestión de agua o alimentos contaminados, o contacto directo
con ellos o con suelo contaminado, e inhalación de aerosoles infecciosos (por ejemplo,
aerosolización al utilizar una cortadora de césped o un cortador de cepillo) [1, 8, 9].
Tularemia y bioterrorismo
La tularemia por inhalación consecutiva a la emisión deliberada de una cepa virulenta de F.
tularensis tendría grandes repercusiones adversas para las personas, dada su elevadísima
infecciosidad por aerosolización. Los brotes de tularemia neumónica, en particular en zonas de
baja incidencia, deben hacer pensar en bioterrorismo [1]. Se ha calculado que una dispersión por
aerosolización de 50 kg de F. tularensis virulenta en una zona metropolitana de 5 millones de
habitantes ocasionaría la incapacidad de 250 000 víctimas, 19 000 de las cuales serían mortales
[10]. Un brote que se notificó de tularemia entre soldados soviéticos y alemanes en la segunda
guerra mundial quizá fuera el resultado de una emisión deliberada [1]. Son varios los países que
han estudiado, convertido en arma y almacenado F. tularensis, entre ellos Japón y EE. UU. [1].
Otra ruta de contaminación en caso de emisión deliberada podría ser la contaminación del agua
[1]. Nunca se ha comunicado la transmisión de persona a persona.
Características microbiológicas
F. tularensis es un cocobacilo gramnegativo no móvil, intracelular facultativo, aerobio estricto.
Se conocen tres subespecies: F. tularensis tularensis (tipo A), F. tularensis holarctica (tipo B) y
F. tularensis mediasiatica [11], que no son distinguibles serológicamente. La inyección
subcutánea de 10 a 1 millón de organismos de tipo A suele ser mortal para los conejos, mientras
que la inoculación con 1 millón de organismos de tipo B no suele llevarlos a la muerte. Además,
por vía subcutánea o aérea, la infección por 50 microorganismos de tipo A inducirá enfermedades
moderadamente graves en las personas, mientras que la inoculación con 12 000 microorganismos
de tipo B produce una infección leve, que desaparece espontáneamente [12]. El tipo A es el tipo
más comúnmente notificado en América del Norte, mientras que el tipo B es más frecuente en
Eurasia [13]. Francisella no produce toxinas. F. tularensis tiene una delgada cápsula
lipopolisacárida. Es un microorganismo resistente, no formador de esporas, que puede
mantenerse vivo durante semanas a temperatura baja en el agua, el suelo o en cadáveres de
animales en descomposición, y durante años en carne de conejo congelada [9].
Características clínicas
Tras un período de incubación de 3 a 5 días (con variaciones entre 1 y 25 días), según la vía de
inoculación (piel, mucosas, aparato digestivo, ojos, vías respiratorias), la dosificación del inóculo
y la virulencia del organismo (tipos A o B) [1, 2] (cuadro I), pueden presentarse siete formas
clínicas, que son: neumónica, ulceroglanglionar, tifoidea, glanglionar, oculoglanglionar,
orofaríngea y septicémica. Una vez inoculada, F. tularensis es fagocitada por macrófagos, en los
que se multiplica.
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Generalmente, sea cual sea la forma clínica, el inicio de la tularemia es abrupto, con fiebre,
escalofríos, mialgias, artralgias, cefalea, coriza, dolor de garganta y, a veces, disociación pulsotemperatura, náuseas, vómitos y diarrea.
La tularemia neumónica suele ser resultado de la inhalación directa de aerosoles contaminados
(neumonía primaria o tularemia por inhalación) o es secundaria a la propagación hematógena
secundaria desde un sitio distal (neumonía secundaria) [6, 14]. En los EE.UU., entre el 10 % y el
20 % de los pacientes tularémicos presentan neumonía [8, 12, 14]. En Suecia, durante el brote de
tularemia de 2000, más de 5 % de los afectados tuvieron neumonía [4]. La tularemia por
inhalación parece ser más común en una zona donde la enfermedad es endémica que en un área
donde es emergente [4]. La exposición por inhalación se presenta comúnmente como una
enfermedad aguda similar a la gripe, sin grandes signos de enfermedad respiratoria.
Entre sus características figuran: fiebre, escalofríos, cefalea, dolores musculares y articulares, tos
seca, faringitis y dolor torácico pleurítico. No obstante, los signos respiratorios pueden ser
mínimos o inexistentes. En la radiografía de tórax se observan con frecuencia infiltrados
peribronquiales que suelen progresar característicamente hacia la bronconeumonía, derrames
pleurales y linfadenopatía hiliar. En algunos enfermos se han observado neumonía intersticial,
lesiones cavitarias, fístula broncopleural y calcificaciones. El hemograma completo suele ser
normal. En ausencia de tratamiento puede haber progresión a neumonía grave con dificultad
respiratoria, expectoración sanguinolenta, insuficiencia respiratoria, formas sistémicas y
defunción.
Los principales diagnósticos diferenciales deben hacerse con enfermedades similares producidas
por otros agentes de bioterrorismo, como la peste, el carbunco pulmonar (aunque la progresión de
la tularemia es más lenta que la de la peste o el carbunco) o la fiebre Q.
El diagnóstico de tularemia por emisión deliberada se sugiere si un gran número de personas
comienzan la enfermedad con una neumonía atípica.
La tularemia ulceroglanglionar (75 % a 85 %) es la forma más común de la enfermedad [4, 5],
que aparece tras manipular una res en canal contaminada o después de una mordedura de
artrópodos. Es característica la aparición de una pápula local en el lugar de la inoculación, junto
con fiebre y dolores. La lesión puede ser pruriginosa y crece hasta formar una pústula, que se
rompe y se convierte en una úlcera dolorosa, poco activa, tal vez cubierta por una escara. Las
úlceras son generalmente lesiones aisladas de 0,4 a 3,0 cm de diámetro. Puede darse también una
erupción vesiculopapulosa localizada. Las lesiones adquiridas de vectores mamíferos están
generalmente ubicadas en las extremidades superiores, mientras que las lesiones contraídas a
través de artrópodos suelen estarlo en las extremidades inferiores. La lesión se asocia con
aumento de volumen y dolor a la palpación de uno o más ganglios linfáticos regionales, que
pueden tornarse fluctuantes y romperse liberando material caseoso. La enfermedad local a
menudo sigue progresando a pesar de una antibioterapia apropiada. Esta forma de la enfermedad
no suele dar lugar a afecciones ni complicaciones graves. La linfadenopatía puede persistir hasta
3 años.
La tularemia glanglionar (5 % a 10 %) se presenta con linfadenopatía y fiebre, pero sin úlcera.
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La tularemia oculoglanglionar (1 % a 2 %) es consecutiva a la exposición por transmisión
aérea, a la autoinoculación o a la manipulación de canales de animales infectados. La ulceración
de la córnea produce conjuntivitis purulenta, quemosis, edema periorbitario, nódulos o ulceración
conjuntival, dolor y linfadenopatía preauricular o cervical dolorosa a la palpación [1, 15].
La tularemia orofaríngea (25%) se adquiere al tomar agua o alimentos contaminados, por
inoculación directa de las manos a la boca y, a veces, al inhalar gotículas o aerosoles
contaminados. Los afectados pueden contraer una estomatitis, pero es más común la faringitis
exudativa o una amigdalitis, con o sin ulceración dolorosa de mucosas. Puede producirse un
absceso retrofaríngeo o la supuración de los ganglios linfáticos regionales.
Con el término tularemia tifoidea se designa una enfermedad aguda inespecífica similar a la
gripe, que suele cursar con diarrea y vómitos, cefalea, escalofríos, rigideces, mialgias y artralgias,
postración y adelgazamiento. No hay signos clínicos que indiquen el lugar de la inoculación ni la
localización anatómica de la infección. La tularemia tifoidea puede ser consecutiva a la ingestión
o la inhalación de F. tularensis. No suele haber neumonía, lesiones mucocutáneas ni
linfadenopatía regional.
La septicemia tularémica puede ser grave y mortal. Cualquier forma de tularemia puede verse
complicada por la septicemia. Ciertos signos inespecíficos como fiebre, dolor abdominal, diarrea
y vómitos pueden ser importantes al inicio de la enfermedad. La disociación pulso-temperatura
aparece en menos de la mitad de los casos. Después, los pacientes presentan signos
característicos de toxicidad, que puede progresar hacia choque septicémico, coagulación
intravascular diseminada, hemorragia, síndrome de distrés respiratorio agudo, confusión,
insuficiencia orgánica y coma.
La pericarditis puede complicar ambos síndromes [2]. La hepatitis leve es común.
Ocasionalmente pueden presentarse eritema nudoso, enteritis, apendicitis, peritonitis y meningitis
[2, 16-18].
Sin tratamiento antibiótico, la mortalidad general para la tularemia de tipo A es del 8 % (entre
5 % y 15 %); del 4 % para la ulceroglanglionar y del 30 % al 50 % para las tifoideas,
septicémicas y neumónicas. Con un tratamiento apropiado, la mortalidad se reduce a un 1 %. Las
infecciones de tipo B rara vez son mortales [1, 2].
Diagnóstico
La presunción clínica sigue siendo crucial para el diagnóstico. No obstante, el primer caso de un
brote de tularemia no siempre se diagnostica fácilmente. Las definiciones de casos presuntos,
confirmados y debidos a emisión deliberada se presentan en los cuadros 2 y 3.
F. tularensis puede identificarse por examen directo de secreciones, exudados o muestras de
biopsia mediante tinción directa inmunohistoquímicas o por anticuerpos fluorescentes.
Los cultivos de secreciones pulmonares, faríngeas, gástricas (en ayunas), pleurales, de exudados
de lesiones cutáneas, las biopsias de ganglios linfáticos y los hemocultivos permiten el
aislamiento y la caracterización de F. tularensis. Es difícil de cultivar, y el manejo de esta
bacteria entraña un riesgo significativo de infección para el personal de laboratorio. Sólo un
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laboratorio experimentado en la manipulación de F. tularensis puede estudiar su sensibilidad a
los antibióticos.
Para identificar F. tularensis puede recurrirse al análisis de detección de antígenos, a la RCP o al
análisis por inmunoabsorción enzimática (ELISA). Los dos últimos métodos no se han evaluado
adecuadamente para el diagnóstico de la tularemia neumónica. Un cociente de 4:1 del título de
anticuerpos entre una muestra sérica de la fase aguda y otra de la fase de convalecencia, o un
único valor superior a 1/160 en aglutinación o a 1/128 en microaglutinación, permiten el
diagnóstico de F. tularensis [1, 19-21]. Los títulos de anticuerpos séricos no alcanzan un nivel
diagnóstico hasta 10-14 días tras la aparición de la enfermedad. La prueba serológica sólo es útil
retrospectivamente, pero confirma el diagnóstico. Para la confirmación definitiva de laboratorio
son precisos el cultivo y un aumento de los anticuerpos específicos en los sueros seriados. El
aumento de los valores suele aparecer de 10 a 14 días después del inicio de la enfermedad.
Tratamiento
Se han publicado muchas directrices de tratamiento y profilaxis de la tularemia [1, 19-27] (cuadro
4). La estreptomicina y la gentamicina se consideran actualmente el tratamiento de elección para
la tularemia [24-26]. El tratamiento con aminoglucósidos debe seguirse durante 10 días [1, 1923]. La quinolona puede ser una alternativa eficaz [24]. Aunque no se dispone de grandes series
de datos sobre enfermos de tularemia, hay que prescribir ciprofloxacino (principalmente) u
ofloxacino para 10 a 14 días [1, 23]. La administración de tetraciclinas y cloranfenicol durante un
breve período se asocia con recaídas, por lo que deben darse durante al menos 14 a 21 días [1,
23]. En los casos graves, debe considerarse combinar dos antibióticos, como aminoglucósidos y
fluoroquinolonas. Los macrólidos no están recomendados para tratar la tularemia [1].
Generalmente, las betalactaminas se consideran ineficaces. No son necesarias medidas de
aislamiento de los enfermos neumónicos.
La estreptomicina, la gentamicina, la doxiciclina o el ciprofloxacino se recomiendan para la
profilaxis tras la exposición, y deben tomarse durante al menos 14 días.
Existe una vacuna atenuada, no patentada, que parece ofrecer protección contra la tularemia
ulceroglanglionar y neumónica. A falta de más datos, no se recomienda la vacunación como
profilaxis tras la exposición [1, 27].
En conclusión, F. tularensis es unas de las bacterias patógenas más infecciosas que se conocen.
Un ataque biológico aerosolizado con una cepa virulenta de F. tularensis de tipo A tendría
efectos devastadores para las personas. La tularemia ulceroglanglionar es la forma más común de
la enfermedad humana y es generalmente consecuencia de una mordedura de artrópodos, que
actúan como vector al haber comido previamente un animal infectado. La forma neumónica de la
enfermedad se presenta raramente, pero es la que probablemente adoptaría la enfermedad si se
utilizara esta bacteria como agente de bioterrorismo. El diagnóstico de tularemia por emisión
deliberada lo sugiere principalmente el inicio de la enfermedad como neumonía atípica.
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28. Decisión 2002/253/CE de la Comisión, de 19 de marzo de 2002, por la que se establecen las
definiciones de los casos para comunicar las enfermedades transmisibles a la red comunitaria, de
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conformidad con la Decisión n° 2119/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo. Diario Oficial
de la Unión Europea. DO L 86 de 3.4.2002, p. 44
29. Decisión 2003/534/CE de la Comisión, de 17 de julio de 2003, por la que se modifica la Decisión
n° 2119/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo y la Decisión 2000/96/CE por lo que se refiere
a las enfermedades transmisibles mencionadas en estas decisiones, y se modifica la Decisión
2002/253/CE por lo que respecta a las definiciones de casos para las enfermedades transmisibles.
Diario Oficial de la Unión Europea. DO L 184 de 23.7.2003, pp. 35-39.
* BICHAT, el grupo de trabajo de la Comisión Europea sobre amenazas por agentes químicos
y biológicos, ha preparado este conjunto de directrices que podrán ser orientativas para las
autoridades nacionales y directamente utilizables por los clínicos, los generalistas y los
especialistas al tratar a personas infectadas por estos agentes tras su posible emisión
deliberada. Referencia: P. Bossi, F. Van Loock, A. Tegnell, G. Gouvras, Directrices Bichat
para la gestión clínica de agentes bioterroristas. Euro Surveill. 2004; 9(12)
http://www.eurosurveillance.org/em/index-02.asp?an=2004
Nota de la redacción: El grupo de trabajo y dos expertos designados por cada Estado
miembro de la Unión Europea finalizaron el estudio de las presentes directrices clínicas a
finales de febrero de 2003. Estas directrices revisadas se presentaron al comité de
seguridad sanitaria, que las aprobó en abril de 2003 y acordó su publicación en una revista
de gran difusión para que llegaran a la mayor audiencia posible. También en el proceso
editorial de Eurosurveillance se introdujeron modificaciones que mejoran los contenidos de
las directrices.
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Cuadro 1
Resumen de las características clínicas y descripción biológica de la tularemia
Características clínicas
Período de incubación: 3 a 5 días
Neumonía tularémica (neumonía primaria y secundaria)
la exposición por inhalación aparece como una enfermedad aguda similar a la gripe
progresión a neumonía grave con expectoración sanguinolenta, insuficiencia respiratoria y defunción,
si no se instaura un tratamiento adecuado
radiografía de tórax: infiltrados peribronquiales, bronconeumonía, derrames pleurales y linfadenopatía
hiliar.
La tularemia ulceroglanglionar (75 % a 85 %) es la forma más común
pápula local en el lugar de la inoculación, junto con fiebre y dolores
lesión pruriginosa que crece hasta formar una pústula, que se rompe y se convierte en una úlcera
dolorosa, poco activa, tal vez cubierta por una escara
aumento de volumen y dolor a la palpación de uno o más ganglios linfáticos regionales, que pueden
tornarse fluctuantes y romperse liberando material caseoso
Tularemia glanglionar
linfadenopatía y fiebre
no hay úlceras
Tularemia oculoglanglionar
conjuntivitis purulenta, quemosis, edema periorbitario, nódulos o ulceración conjuntival
linfadenopatía preauricular o cervical dolorosa a la palpación
Tularemia orofaríngea
estomatitis, faringitis exudativa o amigdalitis, con o sin ulceración dolorosa de mucosas
absceso retrofaríngeo o supuración de los ganglios linfáticos regionales
Tularemia tifoidea
enfermedad aguda similar a gripe
diarrea, vómitos, cefalea, escalofríos, rigideces, mialgias, artralgias, adelgazamiento y postración
no hay indicación del lugar de inoculación
no hay localización anatómica de la infección
Septicemia tularémica
signos inespecíficos, confusión
choque septicémico, coagulación intravascular diseminada, hemorragia, síndrome de distrés
respiratorio agudo, insuficiencia orgánica y coma
Diagnóstico
Pruebas de confirmación para la identificación de F. tularensis [28, 29]
aislamiento de F. tularensis en una muestra clínica
demostración de una respuesta de anticuerpos específicos en los sueros seriados
Caso probable
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un único valor elevado
detección de F. tularensis en una muestra clínica mediante análisis por fluorescencia
Tratamiento
NO es necesario aislar a los aquejados de neumonía
tratamiento de elección: estreptomicina y gentamicina (10 días)
las quinolonas son una alternativa eficaz (10 a 14 días)
la administración de tetraciclinas y cloranfenicol se asocia con recaídas, por lo que deben darse
durante al menos 14 a 21 días
en casos graves, combinación de dos (aminoglucósidos y fluoroquinolonas)
Profilaxis tras la exposición
Estreptomicina, gentamicina, doxiciclina o ciprofloxacino (14 días)
la vacunación NO se recomienda para la profilaxis tras la exposición
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Cuadro 2
Clasificación de casos de tularemia
Caso posible
NA
Caso probable
enfermedad febril grave inexplicada de una persona anteriormente sana o muerte febril
enfermedad respiratoria no explicada grave de una persona por lo demás sana
septicemia o insuficiencia respiratoria grave inexplicada no debida a una enfermedad predisponente
septicemia grave por alguna especie desconocida de cocobacilo gramnegativo que no crece en agar
sangre ordinario, identificado en la sangre o el líquido cefalorraquídeo
caso clínicamente compatible que satisface los criterios de laboratorio para un caso probable o tiene
una relación epidemiológica
Caso confirmado
caso clínicamente compatible, con pruebas de laboratorio confirmatorias
Fuente: [28, 29]
Cuadro 3
Clasificación de emisiones deliberadas de F. tularensis
Presunta emisión deliberada
Dos o más presuntos casos de tularemia coincidentes en el tiempo y en el mismo lugar, especialmente
grupos de enfermedades con relación geográfica según un modelo de dirección de vientos
Emisión deliberada
Caso aislado confirmado de tularemia endógena NO explicado por la exposición laboral
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Cuadro 4
Recomendaciones de tratamiento de la tularemia y de profilaxis tras la exposición
Adultos(*)
Tratamiento
de
primera línea (10
días)
Tratamiento de
segunda línea;
profilaxis de
primera línea (14
días)
Niños
Tratamiento de
tercera línea;
profilaxis de
segunda línea (21
días)
Tratamiento
de
primera línea (10
días)
Tratamiento de
segunda línea;
profilaxis de
primera línea (14
días)
Tratamiento de
tercera línea;
profilaxis de
segunda línea (21
días)
Tratamiento de casos clínicos
presuntos o confirmados
(10-21 días)
- Gentamicina: 5 mg/kg IV
en 1 ó 2 dosis diarias
o
- Estreptomicina: 1 g IM dos
veces al día
- Ciprofloxacino: 400 mg IV
dos veces al día seguidos de
500 mg por vía oral dos veces
al día
o
- Ofloxacino: 400 mg IV dos
veces al día seguidos de 400
mg por vía oral dos veces al
día
o
- Levofloxacino: 500 mg IV
una vez al día, seguidos de 500
mg por vía oral una vez al día
- Doxiciclina: 100 mg IV dos
veces al día seguidos de 100
mg por vía oral dos veces al
día
- Gentamicina: 2,5 mg/kg IV
tres veces al día
o
- Estreptomicina: 15 mg/kg IM
dos veces al día (máximo, 2 g)
- Ciprofloxacino: 10-15 mg/kg
IV dos veces al día seguidos
de 10-15 mg/kg por vía oral
dos veces al día
- Doxiciclina:
. >8 años y >45 kg: dosis
adulta
. >8 años y < 45 kg o < 8 años:
2,2 mg/kg IV dos veces al día,
seguidos de 2,2 mg/kg por vía
oral dos veces al día (máximo,
200 mg/d)
(*) Se recomienda, cuando sea posible, la interrupción de la lactancia materna.
Fuente: [23]
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Profilaxis tras la
exposición (14 días)
- Ciprofloxacino:
500 mg por vía oral
dos veces al día
o
- Ofloxacino: 400
mg por vía oral dos
veces al día
o
- Levofloxacino:
500 mg por vía oral
una vez al día
- Doxiciclina: 100 mg
por vía oral dos veces
al día
- Ciprofloxacino: 1015 mg/kg por vía oral
dos veces al día
- Doxiciclina:
. >8 años y >45 kg:
dosis adulta
. >8 años y < 45 kg o
< 8 años: 2,2 mg/kg
por vía oral dos veces
al día (máximo 200
mg/d)