Abuso y dependencia de zopiclona y zolpidem: presentación de tres

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NOTAS CLÍNICAS
Abuso y dependencia de zopiclona y zolpidem:
presentación de tres casos
L. Elvira Peñaa, A. Carmona Méndezb y J.R. Gutiérrez Casaresc
aPsiquiatra
adjunto. bMédico Residente de Psiquiatría. cJefe de Servicio. Servicio de Psiquiatría. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.
La zopiclona y el zolpidem son considerados desde
su comercialización fármacos no benzodiacepínicos,
eficaces en el tratamiento a corto plazo del insomnio,
con pocos efectos secundarios y un riesgo mínimo de
producir tolerancia, abuso, dependencia o síntomas
de abstinencia.
Presentamos 3 tres casos clínicos de abuso y
dependencia de estas sustancias, con síntomas de
abstinencia graves, en 3 mujeres, dos de ellas con
antecedentes de abuso de alcohol. Se discute, tras
revisión MEDLINE de la bibliografía, los riesgos de
mal uso asociados a la prescripción de estos
fármacos, para concluir que, en determinados
pacientes, existe un potencial de abuso y dependencia
de la zopiclona y zolpidem. Parece necesario revaluar
el riesgo de dependencia de los hipnóticos no
benzodiacepínicos disponibles. Es aconsejable hacer
las mismas recomendaciones a los pacientes en
tratamiento con zopiclona y zolpidem que las que
habitualmente se hacen al prescribir
benzodiacepinas. En algunos casos, la prescripción
sin receta de estos medicamentos puede haber
contribuido al consumo abusivo sin control médico.
Con el objetivo de facilitar la lectura del artículo y
el acceso a referencias bibliográficas, abordaremos
ambas sustancias por separado, aunque se consideren
las conclusiones de forma conjunta.
Zopiclone and zolpidem abuse and
dependence: presentation of three cases
Palabras clave:
Hipnóticos y sedantes. Trastornos relacionados con sustancias.
Síndrome de abstinencia.
Key words:
Hypnotics and sedatives. Substance-related disorders. Substance
withdrawal syndrome.
Since their commercialization zopiclone and
zolpidem have been considered as non
benzodiazepine drugs which are effective in the
short-term treatment of insomnia with few secondary
effects and a minimum risk of producing tolerance,
abuse, dependence or withdrawal symptoms.
Three clinical cases of abuse and dependence to
these substances are reported. Three women
presented symptoms of severe abstinence, two of
whom had a history of alcoholism. After review of the
literature in MEDLINE the risk of misuse associated
with the prescription of these drugs is discussed and
it was concluded that in determined patients there is
the potential for abuse and dependence to zopliclone
and zolpidem. The risk of dependence to non benzodiazepinic hypnotic drugs should be reassesed. Patients
treated with zopliclone and zolpidem should receive
the same recommendations as patients prescribed
benzodiazepines. In some cases, the lack of medical
prescription for these drugs may have contributed to
abusive consumption without medical control.
With the aim of facilitating the reading of the
article and access to the references, we discuss the
substances separately, although the conclusions are
made in conjunction.
1. DEPENDENCIA DE ZOPICLONA
INTRODUCCIÓN
La zopiclona: nuevo hipnótico
no benzodiacepínico
Correspondencia: Dr. L. Elvira Peña.
Godofredo Ortega Muñoz, 60, 3.o C. 06011 Badajoz.
Correo electrónico: [email protected]
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La zopiclona es una ciclopirrolona sin relación química
con las benzodiacepinas. Parece actuar sobre el complejo
GABA-receptor. La zopiclona es eficaz como inductor del
sueño a dosis de 5-10 mg/día. Es un fármaco en general
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L. ELVIRA PEÑA ET AL.– ABUSO Y DEPENDENCIA DE ZOPICLONA Y ZOLPIDEM: PRESENTACIÓN DE TRES CASOS
bien tolerado, con escasos efectos secundarios, entre los
que destacan por su frecuencia boca seca y mal sabor de
boca. Se cree que tiene un bajo potencial de abuso y dependencia1 y que esta complicación suele ocurrir exclusivamente en pacientes con historia de abuso de sustancias2.
CASO CLÍNICO
Consumo habitual de 675 mg/día
de zopiclona en una mujer de 36 años
Mujer de 36 años, soltera, ingresada en una unidad de psiquiatría debido al consumo abusivo de zopiclona y la existencia de síntomas depresivos con potencialidad suicida. Diagnosticada de trastorno mixto de la personalidad y depresión
mayor recurrente, ha requerido ingresos previos. La enferma
consumió alcohol en exceso, con patrón de abuso/dependencia, desde 1980 a 1985. En 1990 se le recetó Limován ® (zopiclona) para tratar insomnio de conciliación. En pocos días la
enferma fue aumentando las dosis al aparecer tolerancia a los
efectos hipnóticos de la zopiclona. Tras un mes de tratamiento,
tomaba una caja diaria de zopiclona (30 comprimidos que
equivalen a 225 mg/día). Desde entonces el consumo ha sido
continuo, aumentando hasta los 90 comprimidos diarios (675
mg/día) durante varias semanas. Nunca ha conseguido abstinencias de más de 3 meses y el período de menor consumo fue
de 6-7 comprimidos al día durante 10 meses. Previamente al
ingreso, su consumo diario volvía a ser de unos 60 comprimidos al día. La enferma presentó síntomas de abstinencia grave
al suprimir el consumo de zopiclona: ansiedad, insomnio completo, tartamudeo, dificultad para concentrarse y pensar, temblor, aumento de diuresis, ataxia, mareos súbitos con debilidad
generalizada y dificultades de concentración y memoria; estos
síntomas desaparecían al reiniciar la toma de zopiclona. En
1992, en un período de abstinencia del fármaco, presentó una
crisis convulsiva. Desde entonces sigue tratamiento con carbamacepina, sin que se hayan repetido crisis comiciales. El consumo de altas dosis de zopiclona le produce ligera somnolencia y torpeza psicomotriz. En menor medida, durante los
últimos años ha consumido dosis altas de cafeína y difenhidramina. La enferma obtiene sin receta médica la zopiclona en
farmacias. Durante su ingreso, la enferma consiguió la desintoxicación de la zopiclona sin efectos secundarios notables,
persistiendo las dificultades para conciliar el sueño y la ansiedad flotante a pesar de la administración de dosis medias/altas
de medicación ansiolítica. Tras un breve período de abstinencia ambulatoria, la enferma recayó en patrones de consumo
dependiente de zopiclona.
DISCUSIÓN
La zopiclona: ¿bajo potencial de abuso?
Lader3 revisó los datos concernientes al rebote, abstinencia y posible dependencia de la zopiclona. Al ser un
hipnótico de vida media corta, en torno a las 5 h, podemos encontrar efectos de rebote de forma ocasional, con
una intensidad menor que los producidos por las benzodiacepinas. No suele describirse tolerancia al efecto hipnótico de la zopiclona. La aparición de dependencia tras
un uso continuado, que se manifestaría por un síndrome
de abstinencia característico o por un patrón de craving,
sería rara. Un uso adictivo no médico sería muy poco frecuente en comparación con las benzodiacepinas. La zopiclona presentaría claras ventajas sobre las benzodiacepinas en términos de dependencia y potencial de abuso3. En
revisiones posteriores4 se matizan estas afirmaciones, recomendando precauciones similares a las que han de seguirse al prescribir benzodiacepinas, para concluir que el
perfil de riesgos y beneficios de la prescripción de zopiclona a medio plazo permanece desconocido.
Por otro lado, se sugiere la utilidad potencial del uso
transitorio de zopiclona como fármaco facilitador de la
abstinencia en pacientes consumidores crónicos de hipnóticos5,6. Además, sobre un modelo de dependencia física en ratas, el tratamiento con ciclopirrolonas no modificó la sensibilidad del complejo receptor GABA al
agonista parcial inverso FG 7142 tras su abstinencia, pero sí después del tratamiento y abstinencia a benzodiacepinas7. Estos datos plantean un bajo potencial de abuso para zopiclona.
Numerosos casos de abuso
y dependencia de zopiclona
Existen en la bibliografía casos aislados, pero cada
vez más frecuentes, de abuso y dependencia de zopiclona, a pesar de las evidencias teóricas y clínicas de su bajo poder adictivo. La paciente que presentamos es un caso extremo tanto por la duración como por las dosis del
patrón de abuso. En todo caso, debe alertar de los riesgos potenciales del fármaco. Este potencial de mal uso
de la zopiclona podría ser similar al de las benzodiacepinas o incluso superior en algunos casos8. Para Aranko
et al9, los datos concernientes a los riesgos de dependencia ligados al consumo de zopiclona son insuficientes.
Se describe el caso de un paciente de 36 años que tomaba dosis de 60-90 mg/día y que sufrió convulsiones en
dos ocasiones tras una retirada abrupta de zopiclona.
Concluyen que la zopiclona podría causar problemas
asociados con su mal uso y producir reacciones de abstinencia similares a las benzodiacepinas, conclusiones
apoyadas por descripciones clínicas similares9-18.
Abuso de zopiclona, personalidad
previa y politoxicomanías
Los escasos datos recogidos en la bibliografía apoyan
la idea de que el potencial de abuso y dependencia sería
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PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 2, MARZO-ABRIL 2001
más alto en pacientes con trastornos de personalidad y
en aquellos en los que existen patrones de abuso de
otras sustancias15,16. No obstante, se informa de casos
de pacientes sin historia de abuso de sustancias ni de patología caracterial previa que presentan consumo abusivo de zopiclona17,18.
En 1998 la zopiclona suponía el 42% de las prescripciones de hipnóticos en el mercado noruego. De los 101 casos de conductores de automóvil en los que se detectó
zopiclona en sangre, el 60% tenía concentraciones de
zopiclona superiores a las observadas tras la administración de dosis terapéuticas; el 80% tenía concentraciones
superiores a las esperadas tras 8 h de la ingestión del
fármaco a dosis terapéuticas. En la mayoría de los conductores también aparecían tests positivos para otras
drogas ilegales, fármacos con potencial de abuso o alcohol. Para Bramness et al19 estos hallazgos indican que la
zopiclona era objeto de abuso, por lo que deberían tomarse las mismas precauciones que cuando se prescriben benzodiacepinas. El uso de zopiclona parece vinculado a accidentes de tráfico: los usuarios de benzodiacepinas y zopiclona presentan un riesgo incrementado
de sufrir accidentes de tráfico y se les debería recomendar que no conduzcan mientras se encuentren en tratamiento20.
han intentado desarrollar modelos teóricos que permitan
comprender la aparente falta de tolerancia y potencial de
abuso de los agonistas selectivos del receptor benzodiacepínico tipo 1: reajuste incompleto de la función receptorial GABA29, combinación de selectividad por varios
subtipos receptoriales benzodiacepínicos junto con un
agonismo parcial30.
Los datos provenientes de la bibliografía recomiendan
moderar el optimismo. De hecho comienzan a cuestionarse las diferencias reales entre el zolpidem y las benzodiacepinas de vida media corta. Por ejemplo, si se estudian los efectos reforzadores y el potencial de abuso,
el efecto discriminativo de estímulo, los efectos subjetivos del fármaco, la tolerancia y la producción de dependencia, veremos que los efectos conductuales del zolpidem son generalemente similares a los de las benzodiacepinas31, en concreto a los del triazolam32-34. Un
estudio no encuentra diferencias entre zolpidem y benzodiacepinas o barbitúricos en función de estos parámetros35.
CASOS CLÍNICOS
Caso 1. Abuso de zolpidem en una mujer alcohólica
de 70 años
2. DEPENDENCIA DE ZOLPIDEM
INTRODUCCIÓN
Zolpidem: nuevas perspectivas
para el tratamiento del insomnio
El zolpidem pertenece a una nueva clase de agentes
hipnóticos, químicamente distinto a los preexistentes, y
con un perfil neurofarmacológico único. Se incluye en
la familia de las imidazopiridinas, y parece ligarse específicamente a un subtipo del receptor GABA (A), el receptor GABA 1 (omega 1). Está indicado para el tratamiento a corto plazo del insomnio de conciliación. Tienen una vida media corta (2-4 h), sin metabolitos
activos. Parece bien tolerado si se administra de acuerdo
con las instrucciones de prescripción.
En principio, se ha considerado un fármaco eficaz, seguro y con bajo riesgo de producir abuso o dependencia
cuando se administra correctamente21-24. El perfil de seguridad del zolpidem sería consistente con sus propiedades farmacológicas, los resultados de ensayos clínicos y
los datos obtenidos de grandes grupos de pacientes25,26.
La potencia de abuso del zolpidem no se incrementaría
con el consumo de alcohol27 y la capacidad de producir
tolerancia podría ser menor que en el caso de una benzodiacepina de vida media corta como el triazolam28. Se
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Mujer de 70 años remitida a psiquiatría por presentar consumo excesivo de zolpidem. Abuso de alcohol desde los 40 años
al que se asoció hepatopatía alcohólica. Antecedentes familiares de abuso de alcohol en la familia. Hace 2 años el médico
que trató su patología hepática le pautó 10 mg/día de zolpidem
para el tratamiento de insomnio de conciliación. La paciente
aumentó progresivamente la dosis del fármaco y no sólo lo tomaba para la conciliación del sueño sino siempre que se encontraba nerviosa o preocupada. Coincidiendo con abstinencia
de alcohol en los últimos 3 meses, la enferma aumentó el consumo de zolpidem hasta dosis de 50 mg diarias, mostrando tolerancia al efecto sedante del fármaco y tendencia a consumir
dosis cada vez más altas. Al disminuir las dosis de zolpidem la
paciente sufría inquietud, ansiedad, insomnio completo, suspicacia paranoide y referencialidad. La suspicacia y referencialidad eran sometidas a crítica, aunque con frecuencia se sentía
observada en la calle y pensaba que la gente hablaba de ella
como si fuese una “drogadicta”. No se valoró la existencia de
alucinaciones. Estos síntomas de abstinencia se mitigaban al
aumentar las dosis de zolpidem. Se inició tratamiento de abstinencia facilitado con tiapride y sertralina.
Caso 2. Abuso de zolpidem con síntomas graves
de abstinencia
Mujer de 37 años de origen marroquí que ingresó en la unidad de psiquiatría por presentar consumo abusivo de zolpidem
con síntomas de abstinencia. Ausencia de antecedentes psi-
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L. ELVIRA PEÑA ET AL.– ABUSO Y DEPENDENCIA DE ZOPICLONA Y ZOLPIDEM: PRESENTACIÓN DE TRES CASOS
quiátricos y de consumo de otras sustancias psicoactivas. No
existía patología médica concurrente. En relación con problemas familiares y laborales presentaba ansiedad e insomnio
desde 1993: tras unos meses en los que tomó Soñodor ® (difenhidramina) para conciliar el sueño, inició el consumo de zolpidem a dosis cada vez más altas, hasta alcanzar un consumo
diario de 15 a 60 comprimidos (150-600 mg/día de zolpidem).
La enferma utilizaba el fármaco –al que desarrolló rápida tolerancia– como hipnótico y como ansiolítico diurno. Lo adquiría
en las farmacias sin receta médica. Ha presentado cinco episodios compatibles con crisis comiciales en períodos de abstinencia de zolpidem. Durante su ingreso se logró la desintoxicación a la sustancia sin aparición de síntomas de abstinencia
graves, facilitada con trazodona y clormetiazol. La paciente no
presentaba otros diagnósticos psiquiátricos en eje I. Existían
importantes problemas derivados de la inmigración en condiciones socioeconómicas y laborales desfavorables.
DISCUSIÓN
Potencial de abuso y dependencia:
alarma creciente
A medida que se ha extendido el uso de zolpidem como hipnótico, se han hecho más frecuentes los informes
sobre tolerancia, abuso, dependencia y abstinencia de
este fármaco en la bibliografía36-50. Se informa de pacientes con patrones de abuso y dependencia de zolpidem que tenían historia de abuso de otras sustancias,
aunque este patrón de consumo está también descrito en
pacientes sin historia previa de trastornos relacionados
con sustancias36,39,45. El desarrollo de tolerancia puede
ser rápido49. El desarrollo de dependencia a altas dosis
de zolpidem podría asociarse a trastornos de personalidad48. Muchos pacientes no sufren efectos sedantes a
pesar de consumir dosis muy altas, e incluso en algunos
enfermos se describen efectos estimulantes y euforizantes50. Según la experiencia clínica acumulada, los estudios en laboratorio con humanos y los modelos animales, la capacidad de abuso y dependencia del zolpidem
parece ser similar a las de las benzodiacepinas de vida
media corta, como el triazolam. Es necesario reevaluar
el riesgo de dependencia asociado a los hipnóticos no
benzodiacepínicos disponibles. Una preocupación creciente es el amplio uso de estos fármacos, en muchas
ocasiones con prescripciones inadecuadas a dosis excesivamente altas, en la población geriátrica51.
Los 3 casos que presentamos son mujeres. Desconocemos si existe un mayor porcentaje de mujeres entre
los pacientes que abusan de zolpidem. El aclaramiento
de zolpidem parece ser menor en mujeres y podrían
existir diferencias en el metabolismo hepático entre varones y mujeres33. Se han indicado también diferencias
en la susceptibilidad frente a efectos secundarios52.
Investigación en modelos animales
Los estudios realizados con modelos animales se extraen las siguientes conclusiones:
1. La abstinencia, estímulo discriminativo y la tolerancia mostrada con zolpidem fue similar a la encontrada con benzodiacepinas en similares condiciones; las tasas de autoinyección de zolpidem fueron similares a las
mantenidas con barbitúricos de acción intermedia y más
altas que aquellas mantenidas con 11 benzodiacepinas
estudiadas previamente en condiciones similares53.
2. Como el midazolam, el zolpidem mantiene pautas
de autoinyección y dependencia física desarrolladas bajo condiciones de disponibilidad a largo plazo54.
3. El zolpidem produce dependencia física bajo condiciones de única dosificación diaria, y la gravedad
del síndrome de abstinencia puede considerarse intermedio55.
Abstinencia y psicosis
Bruun46 describe 3 casos de abuso de zolpidem; en
dos de ellos el síndrome de abstinencia se acompañó de
síntomas psicóticos. El uso de zolpidem se ha asociado
con la aparición de alucinaciones52 como efecto secundario. En la primera paciente que presentamos, junto a
inquietud, ansiedad, insomnio, disforia, aparecía durante
la abstinencia suspicacia paranoide y referencialidad.
Existen muy escasas referencias al abordaje del síndrome de abstinencia a zolpidem42. En el segundo caso presentado, la enferma sufrió crisis comiciales en los períodos de abstinencia al fármaco, además de inquietud, insomnio y ansiedad.
CONCLUSIONES
– Tanto la zopiclona como el zolpidem poseen un potencial de abuso, dependencia y desarrollo de tolerancia
y abstinencia. Aunque estas complicaciones no son muy
frecuentes, pueden ser tan graves como en el caso de las
benzodiacepinas.
– El riesgo de desarrollar dependencia a zopiclona y
zolpidem podría ser mayor en el caso de pacientes con
trastornos de personalidad y de consumo de otras sustancias.
– La experiencia clínica acumulada, los estudios en
laboratorio con humanos y los modelos animales, indican que la capacidad de abuso y dependencia del zolpidem parece ser similar a las de las benzodiacepinas de
vida media corta, como el triazolam.
– La abstinencia de zolpidem o zopiclona puede
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PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 2, MARZO-ABRIL 2001
acompañarse de crisis convulsivas, y ocasionalmente de
síntomas psicóticos en el caso del zolpidem.
– Es aconsejable hacer las mismas recomendaciones a
los pacientes en tratamiento con zopiclona y zolpidem
que las que habitualmente se hacen al prescribir benzodiacepinas (evitar conducir, manejar maquinaria peligrosa, etc.).
– La venta sin receta médica de estas sustancias contribuye al desarrollo de patrones abusivos de consumo
en ciertos pacientes. Sería recomendable informar tanto
al personal sanitario como a los profesionales de farmacia de los riesgos inherentes al consumo sin control médico del zolpidem y la zopiclona.
BIBLIOGRAFÍA
1. Hajak G. A comparative assessment of the risks and benefits
of zopiclone: a review of 15 years’ clinical experience. Drug
Saf 1999; 21: 457-469.
2. Wadworth AN, McTavish D. Zopiclone. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an hypnotic. Drugs Aging 1993; 3: 441-459.
3. Lader M. Zopiclone: is there any dependence and abuse potential? J Neurol 1997; 244 (Supl 4-1): S18-S22.
4. Noble S, Langtry HD, Lamb HM. Zopiclone. An update of its
pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the treatment of insomnia. Drugs 1998; 55: 277-302.
5. Lemoine P, Ohayon MM. Is hypnotic withdrawal facilitated
by the transitory use of a substitute drug? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1997; 21: 111-124.
6. Pat Horenczyk R, Hacohen D, Herer P, Lavie P. The effects
of substituting zopiclone in withdrawal from chronic use of
benzodiazepine hypnotics. Berlín: Psychopharmacology, 1998;
140: 450-457.
7. Piot O, Betschart J, Stutzmann JM, Blanchard JC. Cyclopyrrolones, unlike some benzodiazepines, do not induce physical
dependence in mice. Neurosci Lett 1990; 4; 117: 140-143.
8. Bramness JG, Olsen H. Adverse effects of zopiclone. Tidsskr
Nor Laegeforen 1998; 118: 2029-2032.
9. Aranko K, Henriksson M, Hublin C, Seppäläinen AM. Misuse
of zopiclone and convulsions during withdrawal. Pharmacopsychiatry 1991; 24: 138-140.
10. Sikdar S, Ruben SM. Zopiclone abuse among polydrug users
[carta]. Addiction 1996; 91: 285-286.
11. Clee WB, McBride AJ, Sullivan G. Warning about zopiclone
misuse [carta]. Addiction 1996; 91: 1389-1390.
12. Jones IR, Sullivan G. Physical dependence on zopiclone: case
reports. Br Med J 1998; 316: 117.
13. Irgens A. Risk of abuse when using zopiclone [carta]. Tidsskr
Nor Laegeforen 1998; 118: 3180.
14. Rooney S, O’Conner J. Zopiclone, a current drug of misuse
[carta]. Addiction 1998; 93: 925.
15. Ayonrinde O, Sampson E. Physical dependence on zopiclone.
Risk of dependence may be greater in those with dependent
personalities [carta]. Br Med J 1998; 317: 146.
16. Sikdar S. Physical dependence on zopiclone. Prescribing this
drug to addicts may give rise to iatrogenic drug misuse [carta]. Br Med J 1998; 317: 146.
17. Pallavicini J, Acevedo X. Zopiclone dependence. Report of
one case. Rev Med Chil 1997; 125: 336-340.
18. Ströhle A, Antonijevic IA, Steiger A, Sonntag A. Dependency
of non-benzodiazepine hypnotics. Two case reports. Nervenarzt 1999; 70: 72-75.
19. Bramness JG, Skurtveit S, Morland J. Detection of zopiclone
in many drivers: a sign of misuse or abuse. Tidsskr Nor Laegeforen 1999; 119: 2820-2821.
82
20. Barbone F, McMahon A, Davey PG, Morris AD, Reid IC,
McDevitt DG et al. Association of road-traffic accidents with
benzodiazepine use. Lancet 1998; 352: 1331-1336.
21. Perrault G, Morel E, Sanger DJ, Zivkovic B. Lack of tolerance and physical dependence upon repeated treatment with the
novel hypnotic zolpidem. J Pharmacol Exp Ther 1992; 263:
298-303.
22. Darcourt G, Pringuey D, Sallière D, Lavoisy J. The safety and
tolerability of zolpidem: an update. J Psychopharmacol 1999;
13: 81-93.
23. Hajak G, Bandelow B. Safety and tolerance of zolpidem in the
treatment of disturbed sleep: a post-marketing surveillance of
16944 cases. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 157-167.
24. Holm KJ, Goa KL. Zolpidem: an update of its pharmacology,
therapeutic efficacy and tolerability in the treatment of insomnia. Drugs 2000; 59: 865-889.
25. Ganzoni E, Gugger M. Safety profile of zolpidem: two studies
of 3.805 patients by Swiss practitioners. Schweiz Rundsch
Med Prax 1999; 88: 1120-1127.
26. Ganzoni E, Santoni JP, Chevillard V, Sébille M, Mathy B.
Zolpidem in insomnia: a 3-year post-marketing surveillance
study in Switzerland. J Int Med Res 1995; 23: 61-73.
27. Wilkinson CJ. The abuse potential of zolpidem administered
alone and with alcohol. Pharmacol Biochem Behav 1998; 60:
193-202.
28. Soldatos CR, Dikeos DG, Whitehead A. Tolerance and rebound insomnia with rapidly eliminated hypnotics: a metaanalysis of sleep laboratory studies. Int Clin Psychopharmacol
1999; 14: 287-303.
29. Paznik A. Pharmacology of tolerance to benzodiazepine receptor ligands. Pol J Pharmacol 1995; 47: 489-499.
30. Richards JG, Martin JR. Binding profiles and physical dependence liabilities of selected benzodiazepine receptor ligands.
Brain Res Bull 1998; 45: 381-387.
31. Rush CR. Behavioral pharmacology of zolpidem relative to
benzodiazepines: a review. Pharmacol Biochem Behav 1998;
61: 253-269.
32. Rush CR, Baker RW, Wright K. Acute behavioral effects and
abuse potential of trazodone, zolpidem and triazolam in humans. Berlín: Psychopharmacology, 1999; 144: 220-233.
33. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Von Moltke LL, Wright CE, Durol AL, Harrel-Joseph LM et al. Comparative kinetics and response to the benzodiazepine agonists triazolam and zolpidem:
evaluation of sex-dependent differences. J Pharmacol Exp
Ther 2000; 293: 435-443.
34. Evans SM, Funderburk FR, Griffiths RR. Zolpidem and triazolam in humans: behavioral and subjective effects and abuse
liability. J Pharmacol Exp Ther 1990; 255: 1246-1255.
35. Rush CR, Baker RW, Rowlett JK. Discriminative-stimulus effects of zolpidem, triazolam, pentobarbital, and caffeine in
zolpidem-trained humans. Exp Clin Psychopharmacol 2000;
8: 22-36.
36. Bottlender R, Schütz CL, Möller HJ, Soyka M. Zolpidem dependence in a patient with former polysubstance abuse. Pharmacopsychiatry 1997; 30: 108.
37. Ravishankar A, Carnwath T. Zolpidem tolerance and dependence: two case reports. J Psychopharmacol 1998; 12: 103104.
38. Chamorro García L, Martín M, De Dios Molina J. Zolpidem
dependence [carta]. Med Clin (Barc) 1996; 106: 478-479.
39. Ströhle A, Antonijevic IA, Steiger A, Sonntag A. Dependency
of non-benzodiazepine hypnotics. Two case reports. Nervenarzt 1999; 70: 72-75.
40. Hofmann M, Eichhorn M. Unsatisfied craving: zolpidem
(Stilnox) dependence syndrome. Psychiatr Prax 1998; 25:
313.
41. Sánchez LG, Sánchez JM, López Moreno J. Dependence and
tolerance with zolpidem [carta]. Am J Health Syst Pharm
1996; 53: 2638.
42. Watsky E. Management of zolpidem withdrawal [carta]. J
Clin Psychopharmacol 1996; 16: 459.
43. Gilbert DL, Staats PS. Seizure after withdrawal from suprat-
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
L. ELVIRA PEÑA ET AL.– ABUSO Y DEPENDENCIA DE ZOPICLONA Y ZOLPIDEM: PRESENTACIÓN DE TRES CASOS
44.
45.
46.
47.
48.
49.
herapeutic doses of zolpidem tartrate, a selective omega I benzodiazepine receptor agonist. J Pain Symptom Manage 1997;
14: 118-120.
Gericke CA, Ludolph AC. Chronic abuse of zolpidem [carta].
JAMA 1994; 14; 272: 1721-1722.
Thome J, Ruchsow M, Rosler M, Becker T. Zolpidem dependence and depression in the elderly. Psychiatr Prax 1995; 22:
165-166.
Bruun TG. Abuse potential during use and withdrawal psychosis after treatment with the hypnotic zolpidem. Ugeskr Laeger 1993 30; 155: 2711-2713.
Cavallaro R, Regazzetti MG, Covelli G, Smeraldi E. Tolerance and withdrawal with zolpidem [carta]. Lancet 1993 7; 342:
374-375.
Vartzopoulos D, Bozikas V, Phocas C, Karavatos A, Kaprinis
G. Dependence on zolpidem in high dose. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 181-182.
Sakkas P, Psarros C, Masdrakis V, Liappas J, Christodoulou
GN. Dependence on zolpidem: a case report. Eur Psychiatry
1999; 14: 358-359.
50. Courtet P, Pignay V, Castelnau D, Boulenger JP. Abuse of
and dependence on zolpidem: a report of seven cases. Encephale 1999; 25: 652-657.
51. Golden AG, Preston RA, Barnett SD, Llorente M, Hamdan K,
Silverman MA. Inappropriate medication prescribing in homebound older adults. J Am Geriatr Soc 1999; 47: 948-953.
52. Toner LC, Tsambiras BM, Catalano G, Catalano MC, Cooper
DS. Central nervous system side effects associated with zolpidem treatment. Clin Neuropharmacol 2000; 23: 54-58.
53. Griffiths RR, Sannerud CA, Ator NA, Brady JV. Zolpidem
behavioral pharmacology in baboons: self-injection, discrimination, tolerance and withdrawal. J Pharmacol Exp Ther 1992;
260: 1199-1208.
54. Weerts EM, Griffiths RR. Zolpidem self-injection with concurrent
physical dependence under conditions of long-term continuous
availability in baboons. Behav Pharmacol 1998; 9: 285-297.
55. Weerts EM, Ator NA, Grech DM, Griffiths RR. Zolpidem
physical dependence assessed across increasing doses under a
once-daily dosing regimen in baboons. J Pharmacol Exp Ther
1998; 285: 41-53.
83