Ficha Técnica Recombinate 250 UI/500 UI/1000 UI Factor

Ficha Técnica
Recombinate 250 UI/500 UI/1000 UI
Factor Antihemofílico (Recombinante)
1 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Recombinate 250 UI, Factor Antihemofílico (Recombinante)
Recombinate 500 UI, Factor Antihemofílico (Recombinante)
Recombinate 1000 UI, Factor Antihemofílico (Recombinante)
2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial de Recombinate, Factor Antihemofílico (Recombinante), contiene nominalmente 250, 500 ó
1000 UI.
Cada vial de Recombinate se etiqueta con la actividad de Factor Antihemofílico (FAH) expresada en
Unidades Internacionales por vial. Esta potencia asignada está referida al Estándar Internacional de la
O.M.S para Concentrado de Factor VIII:C.
3 FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y disolvente para solución inyectable.
Recombinate está formulado como un polvo liofilizado blanquecino, estéril y apirógeno de Factor
Antihemofílico (Recombinante) concentrado.
4 DATOS CLÍNICOS
4.1
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
El uso de Recombinate está indicado en el tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en
pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de Factor VIII). También está indicado para el
tratamiento perioperatorio de pacientes con hemofilia A .
Recombinate es adecuado para utilizarse en niños de todas las edades, incluyendo el recién nacido (se
han realizado estudios de seguridad y eficacia tanto en niños tratados previamente como en niños no
tratados).
El producto NO es adecuado para el tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand.
4.2
POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
4.2.1. Posología
La dosificación y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad del trastorno en la
función hemostática, de la localización y extensión de los episodios hemorrágicos y de la condición
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clínica del paciente. El tratamiento debe llevarse a cabo en colaboración con un médico con
experiencia en desórdenes hemorrágicos y un laboratorio con capacidad para la determinación de
concentraciones de FAH en plasma.
El aumento pico in vivo esperado en el nivel de Recombinate, Factor Antihemofílico, expresado
como UI/dl de plasma o porcentaje (%) del normal puede ser calculado multiplicando la dosis
administrada por Kg de peso corporal (UI/Kg) por dos. El método de cálculo se ilustra en los
siguientes ejemplos:
Aumento de Factor VIII esperado (%) =
Ejemplo para un adulto de 70 Kg:
unidades administradas x 2% / UI / Kg
peso corporal (Kg)
1750 UI x 2% / UI / Kg
= ≈ 50%
70 Kg
o bien
Dosis requerida (UI) =
peso corporal (Kg) x aumento deseado de Factor VIII (%)
2% / UI / Kg
Ejemplo para un niño de 40 Kg:
40 Kg x 70%
= 1400 UI
2% / UI / Kg
En casos de cirugía mayor o hemorragias que amenazan la vida, es especialmente importante un
control cuidadoso de la terapia de sustitución.
Aunque la dosis puede estimarse por los cálculos dados anteriormente se recomienda que, cuando
sea posible, se realicen ensayos de laboratorio apropiados incluyendo ensayos seriados de FAH en el
plasma del paciente a los intervalos necesarios para asegurar que los niveles de FAH adecuados se
han alcanzado y se mantienen. Si el FAH del plasma del paciente no alcanza los niveles esperados o si
la hemorragia no se puede controlar tras una dosis adecuada, debe sospecharse de la presencia de
algún inhibidor. La presencia de inhibidor puede demostrarse mediante procedimientos de laboratorio
adecuados y cuantificarse como Unidades Internacionales de FAH neutralizados por cada ml de
plasma (Unidades Bethesda) o por el volumen total de plasma estimado. Si el inhibidor está presente
a niveles menores de 10 Unidades Bethesda por ml, la administración de FAH adicional puede
neutralizar el inhibidor. Después, la administración de Unidades Internacionales de FAH adicionales
debe conseguir la respuesta prevista.
En estas situaciones, es necesario el control de los niveles de FAH mediante ensayos de laboratorio.
Con títulos de inhibidor mayores de 10 Unidades Bethesda por ml, puede ser imposible o no práctico
el control de la hemostasis con FAH por las grandes dosis requeridas.
La pauta de dosificación siguiente indicada en la Tabla 1 puede ser usada para adultos y niños. La
cantidad a administrar y la frecuencia de aplicación deben siempre estar orientadas a la efectividad
clínica en cada caso particular. Recombinate puede ser también administrado como profilaxis (a corto
o largo plazo) de hemorragias, según criterio médico, para cada caso concreto.
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TABLA 1. PAUTA DE DOSIFICACIÓN
HEMORRAGIA
Grado de hemorragia
Actividad de FAH post- Frecuencia de la infusión
infusión
en
sangre
requeridas (como % del
normal o UI/dL plasma*
Hemartrosis incipiente o
20-40
Comenzar la infusión cada 12-24
hemorragia oral o
horas durante uno a tres días hasta
muscular
que el episodio hemorrágico según
indique el dolor se resuelva o se
logre la curación
Hemartrosis más extensa,
30-60
Repetir la infusión cada 12-24
hemorragia muscular o
horas, usualmente durante tres días
hematoma
o más, hasta que cese el dolor y la
incapacidad
Hemorragias que
60-100
Repetir la infusión cada 8-24 horas
amenazan la vida, como
hasta superar el peligro
las debidas a heridas en
cabeza, hemorragia en
garganta, dolor abdominal
intenso
CIRUGÍA
Tipo de operación
Cirugía menor, incluyendo
60-80
Una única infusión junto con terapia
extracción dental
antifibrinolítica oral en una hora es
suficiente en aproximadamente el
70% de los casos
Cirugía mayor
80-100
Repetir la infusión cada 8-24 horas
(pre- y post-operación)
dependiendo de la curación
s Esto representa la actividad pico de FAH para pacientes con la semi-vida promedio de factor VIII
esperada. Si se considera necesario, la actividad pico puede ser medida dentro de la media hora
siguiente a la administración. En pacientes con semi-vida de factor VIII relativamente corta, puede
ser necesario aumentar la dosificación y/o la frecuencia de administración
* Cada vial de Recombinate, está etiquetado con la actividad de Recombinate, Factor Antihemofílico
(Recombinante) expresada en UI/vial. La asignación de potencia se hace con referencia al Estándar
Internacional de la Organización Mundial de la Salud para Concentrado de Factor VIII:C. Se ha
demostrado experimentalmente que para obtener niveles de actividad exactos, el ensayo de potencia
debe ser realizado con tubos de ensayo y pipetas de plástico y utilizar substrato con niveles normales
de Factor von Willebrand.
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4.2.2. Método de administración
El preparado es para administración intravenosa después de su reconstitución con el diluyente que se
acompaña (ver también el apartado de "Instrucciones de Uso/Manipulación"). Se recomienda que la
administración comience dentro de las tres horas siguientes a la reconstitución. El material
reconstituido no debe ser refrigerado. El preparado puede administrarse a un ritmo de hasta 10 ml por
minuto. Antes y durante la administración de Recombinate, debe controlarse el pulso. Si hubiera un
aumento significativo, al reducir el ritmo de administración o interrumpirla momentáneamente, los
síntomas normalmente desaparecen pronto. (Ver las secciones de "Advertencias y Precauciones
Especiales de empleo" y "Reacciones adversas")
4.3
CONTRAINDICACIONES
Recombinate está contraindicado en individuos que hayan experimentado reacciones alérgicas graves
a las proteínas bovina, de ratón o hámster o a los constituyentes del preparado.
4.4
ADVERTENCIA Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO
Se han comunicado reacciones alérgicas graves al Recombinate. Los pacientes con hipersensibilidad
conocida a las proteínas de ratón, hámster o bovinas deben ser tratados con precaución. Las
reacciones alérgicas graves al Recombinate son una contraindicación (ver Sección 4.3.).
Si se producen reacciones alérgicas o anafilácticas, debe interrumpirse la inyección/infusión
inmediatamente. Se debe disponer de medios para un adecuado tratamiento de choque.
Si los niveles de FAH en plasma no alcanzan los niveles esperados o si no se controla la hemorragia
después de una dosis adecuada, deben realizarse ensayos de laboratorio apropiados para detectar la
presencia de inhibidor.
4.5
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE
INTERACCIÓN
No se han observado interacciones con otros medicamentos.
4.6
EMBARAZO Y LACTANCIA
No se han realizado estudios de reproducción animal con Recombinate. No se sabe si Recombinate
puede causar daño al feto al administrarlo a una mujer embarazada o puede afectar a la capacidad de
reproducción. La administración de Recombinate a mujeres embarazadas debe hacerse únicamente si
es estrictamente necesario.
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4.7
EFECTOS SOBRE
MAQUINARIA
LA
CAPACIDAD
PARA
CONDUCIR
Y
UTILIZAR
No existen indicaciones de que el producto pueda afectar a la capacidad de conducir o manejar
maquinaria.
4.8
REACCIONES ADVERSAS
Al igual que con la administración de cualquier proteína, pueden producirse reacciones adversas con
el uso de preparaciones de Factor Antihemofílico Recombinante (FAHr). Se han comunicado
reacciones adversas después de la infusión de FAHr en estudios clínicos que incluían: náuseas,
enrojecimiento, ligera fatiga, exantema, hematoma, diaforesis, escalofríos, agitación, fiebre, dolor de
piernas, manos y pies fríos, garganta dolorida, infección de oídos y fallo en la prueba de escucha.
Esporádicamente, en pacientes que recibieron Recombinate, se han comunicado reacciones adversas
que se asemejaban a la hipersensibilidad de tipo alérgico. Los síntomas de tipo alérgico pueden incluir
urticaria local y generalizada, exantema, disnea, tos, opresión en el pecho, jadeos, hipotensión y
anafilaxis.
Los pacientes deben ser informados de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad y
por tanto deben ser advertidos para interrumpir el uso del producto y ponerse en contacto con su
médico si aparecen estos síntomas.
Se aconseja precaución en pacientes con reacciones alérgicas conocidas a los componentes del
preparado (Ver las secciones de “Contraindicaciones” y “Advertencias y Precauciones Especiales de
empleo”).
La formación de anticuerpos neutralizantes, inhibidores, al Factor VIII es una complicación conocida
en el control de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son, invariablemente, inmunoglobulinas
IgG, dirigidas contra la actividad procoagulante del Factor VIII, que se expresan como Unidades
Bethesda (U.B.) por ml de plasma.
El riesgo de desarrollar inhibidores se correlaciona con la exposición al Factor VIII Antihemofílico,
siendo más alto dentro de los 20 primeros días de exposición. La incidencia de anticuerpos
inhibitorios comunicada en pacientes con hemofilia A grave, que tienen mayor riesgo de desarrollar el
inhibidor (por ejemplo, los pacientes no tratados previamente), se ha estimado en estudios ser del
31% para Recombinate, que está dentro del rango reportado para FAH derivado de plasma. Los
pacientes tratados con Recombinate deben ser controlados cuidadosamente por desarrollo de
anticuerpos inhibitorios mediante observaciones clínicas y ensayos de laboratorio apropiados.
4.9
SOBREDOSIFICACIÓN
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No se conocen síntomas de sobredosificación
5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
El Factor Antihemofílico es un factor de coagulación específico, deficiente en pacientes con hemofilia
A (deficiencia congénita en Factor VIII). La hemofilia A es un desorden genético de la coagulación
caracterizada por hemorragias que se producen de forma espontánea o por traumas menores. El
Factor VIII es responsable de la coagulación. Como cofactor del factor IX, acelera la conversión del
factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina
convierte entonces el fibrinógeno en fibrina y se puede formar el coágulo. La actividad del factor VIII
está muy reducida en los pacientes con hemofilia A y por consiguiente, se requiere una terapia de
sustitución.
5.2. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Estudios farmacocinéticos en 69 pacientes previamente tratados revelaron una vida-media promedio
circulante del Recombinate de 14,6 ± 4,9 horas (n= 67), cifra que no es significativamente diferente
desde el punto de vista estadístico a la del Hemofil M, Factor Antihemofílico (Humano) derivado de
plasma (FAHdp). La vida-media promedio de Hemofil M fue de 14,7 ± 5,1 horas (n=61). La
recuperación de la línea base actual observada con Recombinate después de la infusión de una dosis
de 50 UI/Kg fue de 123,9 + 47,7 UI/dl (n=23), que es significativamente superior que la
recuperación de la línea base actual de Hemofil M de 101,7 + 31,6 UI/dl (n=61). Sin embargo, la
relación calculada de la recuperación actual respecto a la esperada (p.e. incremento del 2% en la
actividad de Factor VIII de 1 UI de FAHr/kg de peso corporal) con Recombinate (121,2 + 48,9 %)
es similar a la de Hemofil M (123,4 + 16,4%). Se obtuvieron un total de 494 estudios de
recuperación de 68 pacientes previamente no tratados. Se realizaron doscientos doce estudios de
recuperación cuando los pacientes eran tratados por hemorragias con una media + DE de
recuperación actual de 70,0 + 37,9 UI/dl (N=208), por desviación se omitieron cuatro
recuperaciones del análisis). La alta variabilidad es debida al amplio rango de la dosis actual dada, de
13,8 a 103,2 UI/kg (media + DE de 36,0 + 16,2 y mediana de 30,2 UI/kg). Se calcularon las
relaciones entre las recuperaciones actuales y las esperadas para dar cuenta de los niveles de
dosificación variable, dando como resultado una media de 1,0 + 0,3.
Se realizaron un total de 68 estudios de recuperación cuando los pacientes recibían una infusión de
seguimiento para el tratamiento continuado de una hemorragia pre-existente. Se corrigió el nivel de
recuperación actual de FVIII para el nivel de pre-infusión de FVIII. La media + DE de la
recuperación actual fue de 88,6 + 38,2 UI/dl (N=66) con dos recuperaciones omitidas del análisis
por desviación). De nuevo, el amplio rango de las dosis actuales dadas, de 18,5 a 85,7 UI/kg (media
+ DE de 38,6 + 15,9 y mediana de 32,1 UI/kg) da como resultado una variación sustancial de los
niveles de recuperación observados. La relación entre la recuperación actual y la pronosticada, media
+ DE, fue de 1,0 + 0,3 con una mediana de 1,0.
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Se realizaron un total de 214 estudios de recuperación cuando los pacientes estaban en estado estable
dando como resultado un recuperación actual media del 71,6 ± 29,7 U.I./dl (N=209) con 5
recuperaciones omitidas del análisis por desviación). Las dosis dadas se encontraban en el rango de
10,4 a 68,1 U.I./Kg (media ± DE de 38,0 ± 12,7 y mediana de 36,1 U.I./Kg). La relación entre la
recuperación actual y la pronosticada, media ± DE, fue de 1,0 ±0,3.
5.3. DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD
Recombinate actúa como el factor VIII endógeno. Dosis varias veces superiores a las dosis por
kilogramo de peso corporal recomendadas en humanos no mostraron ningún efecto tóxico en
animales de laboratorio.
Recombinate fue ensayado por mutagenicidad a dosis considerablemente mayores que las
concentraciones plasmáticas de FAH in vitro y a dosis hasta diez veces las dosis clínicas máximas in
vivo esperadas y no causó mutaciones reversas, aberraciones cromosómicas o aumento de
micronúcleos en eritrocitos policromáticos de médula ósea. Como la experiencia clínica no
proporciona evidencia de efectos carcinogénicos ni mutagénicos, no se considera imperativo la
realización de estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico.
6 DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
RELACIÓN DE EXCIPIENTES
Solución de Albúmina, Humana
Cloruro sódico
Histidina
Macrogol 3350
Cloruro cálcico dihidrato
Agua esterilizada para preparaciones inyectables
6.2
INCOMPATIBILIDADES
Recombinate no debe ser mezclado con otros medicamentos.
6.3
PERIODO DE VALIDEZ
Período de validez:
Recombinate puede ser almacenado durante 2 años en condiciones de refrigeración (2-8°C). No usar
después de la fecha de caducidad impresa en el vial. A lo largo de este periodo de dos años el
producto puede almacenarse a 15-25ºC antes de su uso hasta seis meses.
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Periodo de validez después de la reconstitución:
Recombinate debe administrarse dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución, a 15-25ºC.
6.4. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Almacenar el Recombinate en condiciones de refrigeración (+2ºC a +8ºC).
No congelar.
No refrigerar de nuevo después de haber sido almacenado a temperatura ambiente.
No refrigerar el Recombinate después de la reconstitución
6.5
NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Recombinate se presenta en viales de dosis única de vidrio transparente de Tipo I, F. Eur. de 30 ml,
con tapones de goma y tapas protectoras de aluminio. Cada vial se etiqueta con la potencia
expresada en Unidades Internacionales y se empaqueta junto con 10 ml de Agua esterilizada para
preparaciones inyectables F.Eur (diluyente para la reconstitución), una aguja estéril de doble punta
(para transferir el diluyente al vial de Recombinate), una aguja filtro estéril (para transferir la solución
reconstituida a la jeringa), una jeringa estéril de plástico de un sólo uso y un miniequipo de infusión
estéril.
Disponible en tres presentaciones con las siguientes potencias:
Presentación 1:
Presentación 2:
Presentación 3:
6.6
250 UI/vial
500 UI/vial
1000 UI/vial
INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACIÓN
El preparado es para administración intravenosa tras su reconstitución con el Agua esterilizada para
preparaciones inyectables F. Eur. que se acompaña. Debe utilizarse la jeringa desechable de plástico
que acompaña al producto:
• No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en la etiqueta.
• Utilizar en las tres horas siguientes a su reconstitución.
• No refrigerar el preparado después de la reconstitución.
• Desechar adecuadamente la solución no utilizada.
Reconstitución: Usar una técnica aséptica
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1.
Llevar a 15-25ºC el Recombinate (concentrado liofilizado) y el Agua esterilizada para
preparaciones inyectables F.Eur. (diluyente).
2.
Retirar las cápsulas de los viales de concentrado y diluyente.
3.
Limpiar los tapones con solución germicida.
4.
Quitar la cubierta protectora de uno de los extremos de la aguja de doble punta e insertar la
aguja a través del tapón.
5.
Retirar la cubierta protectora del otro extremo de la aguja de doble punta. Invertir el vial de
diluyente y colocarlo verticalmente sobre el del Recombinate, e introducir rápidamente el extremo
libre de la aguja en el centro del tapón del vial del Recombinate. El vacío existente en el vial hará
que pase el diluyente.
6.
Desconectar los dos viales sacando la aguja del tapón del vial del diluyente y luego sacar la aguja
del vial del Recombinate. Girar suavemente hasta que todo el producto se haya disuelto.
Asegurarse de que el Recombinate está totalmente disuelto, de lo contrario el material activo será
eliminado por la aguja filtro.
Administración: Usar técnica aséptica
Se recomienda que la administración comience dentro de las tres horas siguientes a la reconstitución.
No refrigerar el producto reconstituido. Los productos para administración parenteral deben ser
inspeccionados por partículas y coloración antes de su administración en tanto la solución y el envase
lo permitan. Para Recombinate es aceptable una apariencia incolora a ligeramente amarilla.
1. Conectar la aguja filtro a la jeringa desechable y llenar de aire la jeringa.
2. Insertar la aguja filtro en el vial del Recombinate reconstituido.
3. Inyectar aire en el vial y recoger el producto reconstituido en la jeringa.
4. Retirar y desechar la aguja filtro. Conectar el equipo de administración a la jeringa
Inyectar por vía intravenosa. El preparado puede ser administrado a un ritmo de hasta 10 ml por
minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de Recombinate. Si se observa
una elevación significativa del pulso, al reducir el ritmo de administración o interrumpir
temporalmente la inyección, los síntomas normalmente desaparecen pronto (Ver los apartados de
"Advertencias y Precauciones Especiales de empleo" y "Reacciones adversas").
5. Para cada vial de Recombinate reconstituido se debe utilizar una nueva aguja filtro no utilizada.
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Factor Antihemofílico (Recombinante)
7 NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Baxter, S.L.
Gremis 7, 46014 Valencia, España
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NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Recombinate 250 UI
Recombinate 500 UI
Recombinate 1000 UI
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Nº de Registro: 60.110
Nº de Registro: 60.111
Nº de Registro: 60.112
FECHA DE LA PRIMERA APROBACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
29 de Marzo de 1994
10 FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO
Ficha Técnica revisada y aprobada en Mayo 1998
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