efectos farmacocineticos de los anestesicos inhalatorios de

ACTAS PERUANAS
DE ANESTESIOLOGIA
91
EFECTOS FARMACOCINETICOS DE LOS ANESTESICOS
INHALATORIOS DE IMPORTANCIA
EN LA ANESTESIA CLINICA
Dr. Orlando Bernal Canales
Médico Anestesiólogo - Director Médico de la Clínica Stella Maris.
Profesor Principal de Anestesiología de la Universidad Nacional Federico Villarreal.
Dr. Eloy Nuñez
Médico Asistente del Opto. de Anestesia del Instituto de Enfermedades Neoplásicas.
Todos los Anestésicos inhalatorios
que existen en
la actualidad son agentes potencialmente
letales,
de acción reversibles y con efectos secundarios
indeseables. Pocas drogas existen en la farmacología
actual cuya administración
aguda puede ser letal
en pocos minutos; ninguno de los anestésicos vOlátiles con que contamos en la actualidad escapa a
ésta afirmación,
por esta razón, nos permitimos
hacer
una
revisión
práctica
de hechos
farmacocinéticos de los anestesicos inhalatorios que
a diario empleamos en el ejercicio de la anestésia
clínica.
AGENTE ANESTESICO INHALATORIO IDEAL
De los agentes anestesicos
de inhalación con que
disponemos hoy en día en nuestro medio, ninguno
de ellos reune condiciones de ser considerados como
el agente ideal, Las siguientes propiedades son deseables en un agente anestésico de inhalación:
l. - establidad molecular
2.- no inflamable ni explosivo
3.- razonablemente
potente
4.- baja solubilidad en la sangre
5.- suave inducción anestésica
6.- no biodegradación
7.- mínímo efecto cardiovascular
y respiratorio
8.- acción sobre el sistema nervioso central
reversible y no actividad estimulante
9.- no efectos de interacción con drogas ni
sensibilizar al corazón a la acción de las
catecolaminas
10.-que su precio no sea elevado.
Los agentes anestésicos
de inhalación del futuro
probablemente
serán
Ethers
porque
la
arritmogenicidad
está siempre asociado con agentes de estructura
"Alkane";
más estructuras
isotéricas son posibles, pero al menos, en un futuro cercano los anestesicos
a ser desarrollados
serán metil-Ether o metil Isopropil Ether (3).
FACTORES QUE RIGEN LA ADMINISTRACIÓN DE
LOS ANESTESICOS INHAJ,ATORIOS EN EL ORGANISMO.
Los avances
en el conocimiento
de la
farmacocinética
de los anestesicos inhalatorios nos
llevan a una situación en que hoy dia es posible
prever las caracteristicas
de inducción y recuperación anestésica exclusivamente
con base en el conocimiento del coeficiente de salubilidad del agente. Hoy sabemos que son 4 los factores que rigen la
introducción
de los anestesicos
en el organismo.
Ventilación alveolar (VA),fracción inspirada de anestésico (FI), coeficiente de solubilidad ( ) y débito
cardiaco (Q); de los cuatro, 3 se encuentran bajo el
control directo del anestes,iólogo; el anestesiólogo
selecciona el agente, por tanto, eligen una cierta
solubilidad, determina la concentración
fraccional
de la mezcla inhalada y decide el volumen de gas
que llega al veolo por minuto. El anestesiólogo decide por lo tanto, el transporte
ventilatorio
del
anestesico (VAx FI) solo escapa a su control directo
el débito cardiaco.
La administración
clínica de la anestesia inhalatoria
se basa en la manipulación
de estos 4 factores con
los cuales el anestesiólogo lidia a diario con el ejercicios de la especialidad, y cuyo conocimiento
posibilita su administración
racional y segura; ignorado, resulta una conducta empírica y en su pérdida de seguridad. (3).
El objetivo de la anestesia inhalatoria está orientado a obtener una concentración
arterial de anestésico suficiente para que el agente pueda ejercer su
acción sobre el cerebro.
El conocimiento de los factores que gobiernan entre el anestésico entregado y su concentración
cerebral es indispensable
para considerar una óptima conducta anestésica. La esencia de la anestesia
inhalatoria está en el control de la composición del
gas al veolar (lO).
92
ACTAS PERUANAS
DE ANESTESIOLOGIA
PA
L.
~ Pa
~ Pbr
L.
La presión parcial del cerebro (Pbr) de los anestésicos
inhalados está en ~quilibrio con la presión parcial
arterial (Pa) y la presión parcial alveolar (PA).
El anestesiólogo
necesita ordenar las variaciones
de la Pbr. del anestésico lo que hace mediante la
manipulación de la presión alveolar (PA), nO parece
existir una barrera en la difusión alveolo-arterial
a
los gases y vapores anestésicos;
siderar PA = Pa.
así, es posible con-
IMPORTANCIA
DEL COEFICIENTE
DE PARTICION A 37!!C
Es referirse al coeficiente de partición,
muy importante a tener en cuanta en la anestesia Clínica, sobre todo, en el coeficiente de partición Sangre-gas;
veamos el siguiente cuadro
OxidoNilroso
SangreCerebro
0.4
1.1
Sevorane
0.69
Isofluarane 1.4
Enfluarane
1.8
Halolhane
2.4
Di-elí!eler
12
Meloxifluoranl 15
1.7
1.6
1.4
2
2
1.4
SangreHigado
0.8
1.8
1.8
2.1
2.1
1.9
2
veces más halothane que 1 mi. de sangre teniendo
la mismapresión
parcial tanto para el oxido nitroso
o el halothane (8).
BIODEGRADACION
Hasta la mitad de la década
Dada su alta perfusión
sanguinea y su volumen
reducido, el cerebro entra rápidamente
en equilibrio de presiones parciales con la sangre arterial,
haciendolo permisible considerar Pa = Pbr. En términos clínicos el equilibrio entre Pa y Pbr. se obtiene entre 10 a 15 minutos, Enseguida es permicible
aceptar la equivalencia
de lo ya mencionado
PA =
Pbr.
ANESTESICOSangreGas
gre, teniendo la misma presión parcial de halothane.
El rango del coeficienté se salubilidad
para el oxido
nitroso
en grasa es de 2.3 a 62 que tiene el
halothane;
esto significa
que cada mi. de grasa
tisular contendrá 2.3 veces más oxido nitruso o 62
Sangre- SangreMusculo Grasa
1.2
3.6
3.4
2.3
55
52
1.7
4
36
62
1.3
1.6
49
61
Debemos aclarar que el coeflciente de partición no
es igual
a presión
parcial.
Así por ejemplo
el
halothano
tiene un coeficiente
de partición
(solubilidad) en sangre de 2.4 ; esto significa qu el
equilibrio de su concentración
del gas en la sangre
es 2.4 veces la concentración
en el alveolo.
Igualmente
podemos
comentar
sobre el oxido
nitruso, que tiene la menor solubilidad
en sangre
(0.47) e igualmente
la menor solubilidad
en grasa,
tan importante
a tenerse en cuenta en la inducción
y recuperación
de la anestesia clínica.
El metoxifluorano,
que felizmente ya no se usa, fue
el agente de mayor solubilidad
en sangre de alli el
porqué la inducción anestésica tremendamente
prolongada. Igualmente, vemos que un coeficiente cerebro - halothane de 2 significa que un mi. de cerebro tiene 2 veces más halothane que un mi. de san-
de 1960 se creía que
s por inhalación,
excepción
del
(Trilene) se eliminaban
sin cambios
através
del pulmón
conforme
se absorbian.
(9).
Hoy día sabemos, que a excepción del Oxido nitroso,
experimentan
biotran~formación
que da por resultados productos que son menos solubles en lípidos
y sus metabolitos
final o intermediario
puede ser
un compuesto con gran reactividad o toxicidad química. Veamos el siguiente
cuadro.
los anestésico
Tricloroetileno
ANESTESICO
% NORECOBRADA
Halothane
21
Metoxifluorano
50
Esofluorano
0.4
Sevofluorano
5
ABSORCION SANGUlNEA DE LOS AGENTES DE
INHALACION
Debemos recordar 4 factores importantes:
l. - Cuanto menos soluble sea el agente como el n2
o, más rápida será la inducción FA/FI.
2.- La inducción
lenta
de agentes
de alta
solubilidad, como el di-etil eter, o el halothane
de solubilidad moderada, puede ser acelerada
aumentando
FI/VA.
3.- Cuanto
mayor sea el volumen
de sangre
perfundiendo
los alveolos por minuto, mayor
será la capacidad de absorción.
4.- A mayor absorción, se retarda FA/FI/(inducción)
TRANSPORTE VENTlLATORIO
A LO ALVEOLOS
Cuanto mayor sea la concentración inspirada. FI,
tanto más elevada será la curva FA/FI. En término
clínicos, cuanto mayor sea la concentración inspirada, tanto más rapida será la inducción.
ACTAS PERUANAS
DE ANESTESIOLOGIA
EFECTO DE CONCENTRACION
1.0
100% éter o N,O
75% N,O
40% N,O
1% N,O
-
FA
FI
1.0
--
75% éter
""
~
..
/
-1%é1e1
,
/
",.----::::.
- - 0.0
O
40% é1e1
8
'6
Aumen10 de la velocidad de elevación
Minutos
FA
Donde podemos apreciar el aumento de la concentración Inspirada indicada por los números, porcentuales
de 1 a 40, 75 Y 100 %, aumenta la velocidad de elevación de la concentración alveolar tanto
para el eter como para el óxido nitroso.
Hay factores limitantes a señalar; es imposible administrar una concentración
de n o superior a 80%
por la hipoxia resultante.
No obstante la inducción
con n2° será más rápida cuanto mayor sea su concentración inspirada permitida. En el caso de los
agentes volátiles el factor limitan te no es la hipoxia
sinó, la intensa y rápida depresión miocardica.
de n2° y 19% de 02 con un total de 59 volumen es.
Ahora el 100% del volumen existente en el pulmon
esta representado
por el 66.7 de n2° y el 31.7% de
o y nó por el 40% de n2° y el 19% de 02
Cfsea que la absorción de la mitad de n2° no disminuye la concentración
a la mitad, porque el volumen total es el que disminuye,
quedando en realidad una "concentración".
(1) (8). Este es el efecto
concentrador
peculiar a las altas concentraciones
de FI.
La perdida de 40 volumenes de n2° absorvidas deben ser completada con un volumen adicional, retirando del sistema de anestesia, volumen este que
consiste en 80% de n2° y 19% de o . Este volumen
adicional representa
un aumento ~e volumen Inspirado. Ahora el 100% del volumen existente en el
pulmón está constituido por el 26.6% de 02 y 72%
de n o.
El e~cto de concentración
que explicamos en la figura NQ2, representa un mecanismo farmacocinético
que aumenta el margen
de seguridad
contra la
hipoxia en la Inducción con altas concentraciones
de n2°'
EFECTOS DEL SEGUNDO GAS
La perdída de volumen debido a la absorción n2°
ya mencionado (considerado como primer gas), no
solo concentra
el 02 sino cualquier
otro agente
anestesico (segundo gas) existente en la mezcla.
EFECTOS DE LA CONCENTRACION y DEL SEGUNDO GAS
AFECTAN LA VELOCIDAD DE ELEVACION DE FA
EFECTO CONCENTRADOR DEL ANESTESICO
Consideramos un pulmón lleno de n2° a 80% y 02
19%. Así de cada 100 volumenes 8()son de n2° y
19 de 02' Sí imaginamos que la mitad de n2° son
los absorbidos, hay una caída real de 40 volumenes,
dejando en el pulmon los 40 volumenes restantes
1.0
FA
-
FI
EFECTO CONCENT~ADOR DEL ANESTESICO
AUMENTO DE VOLUMEN INSPIRADO
1 % segundo
gas
93
70% N20
r
0.5% Halolano
.6
'r
(70% N20)
.4
'
19%
.2
l~sPiraCi6n
ontenidO
80%
N20
19%02
80%
Y
1 % segundo
.0
2
3
4
5
MinUlos
gas
Efectos del segundO gas
El efecto de concentración solo encuentra aplicación clínica con los agentes que son absorbidos en
grandes volumenes lo que, en la practica se reduce
94
ACTAS PERUANAS
DE ANESTESIOLOGIA
a los agentes
administrados
en altas concentracio-
nes y los de alta solubilidad como son: n2° y el dietil-eter; Su importancia se hace evidente en la inducción en pediatría, periódo en que son absorbidos grandes
volumenes
de n20, Nosotros
los
anestesiologos,
debemos sacar provecho de dos hechos mencionados como son efectos de concentración y del segundo gas para acelerar la Inducción
sin que el paciente exhiba excitación.
GRUPOS DE TEJIDOS O COMPARTIMENTOS
ORGANICOS
Considerando
que todos los tejidos orgánicos a la
misma Pa del anestésico, la velocidad
de sustracción de aquellos varian directamente
con la perfusión e inversamente
con el volumen del órgano.
Veamos el siguiente cuadro.
ALTA
MUSCULO
PERFUSION
GRASA
BAJA
PERFUSION
MasaCorporal%
10
50
20
20
DébitoCardiaco
75
19
6
O
Se saturarán por lo tanto los organos de menor volumen y de mayor perfusión, o sea que presentan
una relación flujo/masa de tejido mas elevada. Los
organos que tienen estas caracteristicas
son cerebro, corazón, Sistepla Hepatorenal, y las glándulas
endócrinas.
Este grupo de organos recibe el 75%
del debito cardiaco pero representa
el 10% de la
masa corporal. Estos orgános se saturan en lOa
15 minutos.
El segundo grupo mas perfundido está representado por la masa muscular y piel que reciben el 19%
del débito cardiaco, a pesar de representar
el 50%
de la masa corporal; la saturación
de este grupo
todavia esta incompleta despues de 60 minutos.
El tercer grupo de interés clinico está representada por la grasa que constituye
el 20 % de la masa
corporal recibiendo el 6% del débito cardiaco. la
grasa continua absorbiendo anestesico e impidiendo que la presión venosa sea igual a la presión de
sangre arterial durante horas y hasta dias, según
la solubilidad grasa sangre del anestesico.
El cuarto grupo representado
por organos de baja
perfusión
comprende
los tendones,
cartilagos y
huesos siendo un 20% de la masa corporal, pero
recibiendo
un minimo
porcentaje
del débito
cardiaco.
HEMORRAGIA Y FARMACOCINETICA DE GAS
INHALANTE
Se deben mantener en consideración
todas las va-
riaciones de los factores
farmacocinéticos,
especialmente fisiologicos, VA y Q para mantener la condición estable de anestesia y evitar efectos indeseables, por ejemplo, en condiciones de mantenimiento de FI y VA, basta que a sufra una disminución
(Hemorragia) para que FA se eleve, aumentando
el
gradiente alveolo - venoso generador de mayor profundidad anestesica; hecho a tener en cuenta para
la disminución FI.
En el shok hemorragico
la disminución
de Q coexiste con el aumento de una ventilación alveolar
en un paciente que respira espontaneamente.
En estas condiciones
FA de los agentes solubles se
eleva a nivles capaces de deprimur la circulación
ya comprometida.
La FA de agentes pocos solubles es poco afectada.
Esta es la razón de la conducta tradicional en el
Shock; los agentes de menor solubilidad, como el
n2° es el mayor; es preciso tener cautela con los de
mayor solubilidad. Frente a una situación como esta
el anestesiólogo debe manipular FI raciomalmente
para no causar una realimentación
positiva de FA
con repercución miocárdica grave.
Es por esto que debemos recordar las variaciones
de la solubilidad de los diferentes agentes y su concentración alveolar.
.
ELEVACION DE LA FA EN RELACION A FI ES MAS RAPIDA
CON EL AGENTE MENOS SOLUBLE
FA
Oxido nllloso
-.01
0.8
F¡
Isofluolano
0.6
En11urano
0.4
Malolano
0.2
Meloxytluorano
0.0
o
10
20
30
VARIACIONES DE LA VENTILACION ALVEOLAR
El aumento de la VA acelera la aproximación
FA/
FI. El efecto mas pronunciado
son con los agentes
mas solubles. El aumento de VA de 2 a 8 litros pro
minuto poco afecta la FA del n20, sin embargo a los
20 minutos dobla la dosis de halothano y triplica la
del eter.
Donde podemos apreciar la rapidez de elevación de
la concentración
alveolar en relación a la inspirada
(FA/FI) es acelerada por el aumento de la ventilación de 2 a 4 y de 4 a 8 litros por minuto, manteniendo el débito cardiaco constante.
95
ACTAS PERUANAS
DE ANESTESIOLOGIA
EFECTOS
DE LA VARIACIONES
DE LA VENTILACION
Ven~ilación
4,.min)
..2
1.0
N20
...-FA
....---
0.5
FI
Halotano
-=
~.....
.-
Eter
2-
0.0
MInutos
O
20
40
La rapidez de elevacrón FA en relación a FI y dosis de
anes1esia por la diferencia de Va
La proporción entre la mayor y la menor dosis de
anestesico provocada por esta diferencia de ventilación es mayor con el agente mas saludable (eter),
menor con el agente de solubilidad
intermedia
(halothano) y menor todavía con el agente menos
soluble (oxido nitroso).
VARIACIONES DEL DEBITO CARDIACO
Las
pacientes
con
fiebre,
taquicardia.
hipermetabolismo
o hipertiroidismo.
con débito
c<!rdiaco aumentado
presenta una inducción mas
lenta. por la mayor extracción alveolar del anestesico
que retarda (FA/FI). Por otro lado cuando existe
hipotensión,
hipovolencia. bradicardia
con disminución del débito cardiaco la inducción será muy
rápida.
.
En la figura 6, se explica las variaciones del débito
cardiaco.
EL AUMENTO DEL DEBITO CARDIACO > ABSORCION y POR LO
TANTO HABRA < FA. LA DOSIS DE ANESTESIA ES > CON
AGENTES SOLUBLES
Débifioe..diaeo
(IJminl
1.0
¡
===--
16
N;O
, ...--FA
,
0.5
',sr;:::::::-
,--
:.}
'8I
O
20
I
I
40
ELIMINACION
DE
LOS
ANESTESICOS
INHALATORIOS
Al interrumpir
la administración
de la anestesia
inhalatoria
el anestesiologo
impone FI = O. el
graduante de presión parcial, que hasta este momento promoverá la absorción del anéstesico (PI >
PA), se invierte y pasada PA < PI, promoviendo su
eliminación. La solubilidad y duración de la anestesia afectan la caída de la concentración de alveolar.
Una anestesia prolongada. así como un agente de
mayor solubilidad, retardan la caida.
EFECTOS
OE LA SOLUBILlDAD
DE LA ELlMINACION
1.0
Oxido ni""'.o
=0.47
1.0
y DURACION
DE LA ANESTESIA
Halo'ano
.2.3
Fe
FE
. 0.5
0.5
240
120
0.0'
O
40
80
0.0
120
O
Tiempo,
40
80
0.0
t20 O
40
80
'20
en min"'o.
CARACTERISTICAS IMPORTANTES DEL OXIDO
NITROSO
Se señala que (lO) que todos los anestesicos de inhalación deprimen la respuesta ventilatoria al C02
y que el n2° es el menos depresor. hecho importante a tenerse en cuenta en la anestesia balanceada.
También se reporta la importancia del empleo en la
anestesia ambulatoria.
en tal sentido. Frodman y
colaboradores
comparan
estudios
en pacientes
ambulatorios
de Propofol Vs. Sevorane con n2° y
concluye que desde el punto de vista anestesico
ambos grupos de pacientes toleraron muy bien a
pesar de no recibir medicación pre-anestesica,
pero
no hace una comparación
de costo beneficio. importante hoy día. a tener en cuenta.
",.,,",}
FI
0.0
Como vemos, manteniendo
la ventilación constante, el aumento del debito cardiaco de 2 a 6 y 18
litros por minuto, aumentará la absorción y consecuentemente
retardará la elevación de la concentración alveolar (FA) en relación a la inspirada FI.
La disminución
de la dosis anestesica
provocada
por aumento del debito cardiaco es mayor con el
agente mas saludable.
Minutos
El n2° es el agente que se usa ya 150 años (11) y
hoy se emplea conjuntamente
con narcótico o agentes volatiles halogenados.
Se describe que el n2°
tiene un efecto inotropo negativo muy pequeño, posiblemente
a la inhibición
del flujo de calcio al
96
ACTAS PERUANAS
DE ANESTESIOLOGIA
sarcolesma de la celula
(2)(5)(6).
Pero
no olvidemos
que éste hecho no se detecta porque el :Q2° tiene
también un pequeño efecto estimulante
sobre el
sistema nervioso central.
Así mismo, se ha descrito en la literatura que el
n2° produce una hipoxemia post-operatoria
pero
hasta este momento es controversal por que estudios porteriores no encontaron evidencia de tal confirmación. (9).
Hoo Lee y colaboradores señalan que el n2° produce depresión
de
la
médula
osea
con
granulocitopenia,
trombocitopenia
y cambios
megaloblásticos
en administraciones
prólongadas
de n20; fetotoxicidad y neurotoxicidad
por exposición prolongada
al n2°' Se señala
que con
pretratamiento
con acido folico puede prevenir la
depresión hematopoyética
causado por el prolongado y repetido uSQ del n2°' Así mismo, el recalcar
que el uso del n o en neuro anestesia produce vaso
dilatación cere~ral es controversial
(7). Estudios
posteriores definiran la presente afirmación.
ANESTESIA INHALATORIA BALANCEADA
El n2° es un agente de inhalación mas frecuentemenIe empleado como balanceo de una anestesia
general inhalatoria. la finalidad es que resulta más
fisiologico porque se compromete mucho menos fundamentalmente
los sintomas cardio-respiratorios
y
en segundo lugar, la reducción evidente de costos,
tan importante a tenerse en cuenta en nuestro país.
Ya hemos mencionado las ventajas médicas, pero
pongamos un ejemplo importante de el porqué debemos trabajar una anestesia general balanceada.
- Halothane
0.74 %
(FA)
- halothane
0.3 %
(FA)
mente
+
en concentración
a 2.05 % Y que la adición de 63 % de n20 disminuye la concentración
de Sevorane a 0.650/0.
Con éstos reportes queda plenamente
demostrado
las ventajas médicas y de costos de la anestesia
balanceada.
BffiLIOGRAFIA
1.2.-
3.-
4.-
5.-
6.-
7.-
70 % n20 (FA)
8.-
Este ejemplo nos enseña que a una misma concentración minima Alveolar (MAC), si trabajamos
con
halothane solo, necesitamos
tener una concentración Alveolar
(FA) deHalothane
0.740/0 con
repercuciones
probables sobre al gastro cardiaco y
presión arterial. En cambio, con una misma concentración mínima Alveolar (MAC) empleando sola-
de halothane
alveolar (FA) pero con 10 % de n20, evitamos el compromiso de alteración del gasto cardiaco y de presión arteria!. Además, el costo es menor obteniendo un evidente costo beneficio. Eger 11 (3) señala
que el Sevorane en humanos el MAC es de 1.71 %
1 M.A.G.
1
0.3 %
9.-
10.-
11.-
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