Dr. De Romedi - Fundación Marie Curie
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Primer Simposio Irradiación Parcial Acelerada de Mama Fundación Marie Curie "Interacción entre tratamientos sistémicos y radioterapia" Mario Luis De Romedi Córdoba Argentina Tratamiento del Cáncer de mama Cirugía Radioterapia Control Local / regional Control Local / regional Control sistémico Tratamiento sistémico Control sistémico Control local C U R A C I O N Tratamiento sistémico y radioterapia VARIABLES A CONSIDERAR: • Cirugía terapéutica planificada (radical vs conservadora) • Indicación de tratamiento radiante (post mastectomía, post cirugía conservadora, mama derecha ó izquierda, con ó sin irradiación de áreas ganglionares) • Indicación de tratamiento sistémico adyuvante. Hormonoterapia, Quimioterapia, Trastuzumab • Momento apropiado para recomendar cada uno Implementación de QT y RXT en oncología Secuencial : Radioterapia C I R U G Í A Quimioterapia Quimioterapia Radioterapia Concomitante : Quimioterapia Primera y última semana Quimioterapia R a d i o t e r a p i a Qt Semanal Qt Qt Qt Qt Quimioterapia Quimioterapia R a d i o t e r a p i a Diaria Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt R a d i o t e r a p i a Quimioterapia Posibles Interacciones entre tratamientos sistémicos y radioterapia • Potenciación del efecto terapéutico Mejor control local • Potenciación del efecto tóxico Mayor riesgo de complicaciones • Antagonismo Menor control local? Ej: Tamoxifeno Quimioterápicos acorde al momento de acción durante el ciclo celular antitumorales Cicloespecíficos Cicloinespecíficos Que es toxicidad? Administración de una droga Efecto Deseable No Deseable Terapéutico Sin daño Efectos secundario Ocasionalmente Nuevas Indicaciones Con daño Efectos Tóxico Tratamientos del cáncer Influencia sobre las células del tumor Efecto deseado Cáncer Influencia sobre los tejidos normales Efecto no deseado Médula ósea Toxicidad asociada a la radioterapia en Cáncer de mama • Tempranas Eritema de piel Fatiga Nauseas Esofagitis •Mediatas: Neumonitis Fibrosis, edema de piel Alteraciones hematológicas • Tardías: Cardiotoxicidad Alteraciones cosméticas Edema de brazo Plexopatías Segundos tumores Radioterapia y toxicidad cardíaca Toxicidad cardíaca y radioterapia Meta-análisis del Grupo cooperativo de Investigadores del Tratamiento del Cáncer de Mama Temprano (EBCTCG) 1987 • Radioterapia post mastectomía mayor mortalidad secundaria a problemas cardiovasculares originados por el tratamiento • Mayor riesgo en pacientes con irradiación de mama izquierda y cadena mamaria interna y asociación con antraciclinas • Se utilizaron aparatos tecnológicamente antiguos con las cuales recibía alta dosis de Radioterapia el corazón Cuzcik y col, Cancer Treatment Report 1987 Cardiotoxicidad asociada a Radioterapia • Pericarditis, Pancarditis • Defectos funcionales valvulares ó de conducción • INFARTO DE MIOCARDIO por trastornos asociados a arterioesclerosis coronaria por daño vascular Toxicidad cardíaca y radioterapia • Riesgo de enfermedad coronaria se produce en promedio a los 82 meses de finalizada la radioterapia. Veinot et al, Human pathology 1996 Orzan F, Br Heart J 1993. Toxicidad cardíaca y radioterapia Meta-análisis del Grupo cooperativo de investigadores del tratamiento del cáncer de mama temprano (EBCTCG) 1994 • Se encontró reducción de la mortalidad por cáncer de mama sin incremento de la mortalidad por causas cardíacas, secundario al desarrollo de mejores aparatos y técnicas. J Clin Oncol 1994; 12: 447–53. Cardiotoxicidad por Radioterapia Formas de reducir el riesgo: 1) Tecnología y Técnicas de irradiación apropiadas 2) No usar radioterapia concomitante con drogas cardiotóxicas. Yeh et al., Circulation, June 29, 2004 Floyd J et al, JCO 23: 7685-7696, 2005 Toxicidad cardiaca y tratamientos sistémicos • Antraciclinas • Taxanos • Ac. Monoclonales: Trastuzumab Antraciclinas • Intercalación del DNA. • Inhibición de la topoisomerasa 2 Efecto Terapéutico ? Generación de radicales libres: anión superóxido (O2*), radical hidroxilo (OH*) (mayor intensidad en el corazón por reacción de la droga con la oximioglobina) Efecto Tóxico Cardiotoxicidad por antraciclinas Cardiomiopatía Subaguda: Ocurre entre los 3 a 8 meses de la última dosis Cardiomiopatía tardía: Puede observarse a 5 ó más años de la última dosis Cardiotoxicidad por doxorrubicina • En general es dosis limitante 550 mg/m2 ó mas 10-30% Con Radioterapia 250 mg/m2 • Tasa de mortalidad: alta (> 35%) Cardiotoxicidad por antraciclinas Reducción de riesgo 1) No superar las dosis acumulativa limitante. 2) Uso de infusiones continuas de 96 hs y no bolo. 3) No usar radioterapia concomitante. 4) Evitar asociar otras drogas cardiotóxicas Yeh et al., Circulation, June 29, 2004 Floyd J et al, JCO 23: 7685-7696, 2005 Toxicidad cardíaca y Taxanos Cardiotoxicidad por Taxanos Paclitaxel: • Efecto neurotóxico (0,1%): Bradiarritmias, Bloqueos A-V parciales, completos • Dudoso efecto cardiotóxico miocárdico directo. Docetaxel: • Asociado a antraciclinas (400 mg/m2) Disminución de FE en 25 % e ICC 10,5% Aumentan el riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinas Toxicidad cardíaca y Trastuzumab Exiten proteinas inhibidoras de la destrucción del músculo cardíaco . Trastuzumab, inhibiendo al Her 2, inhibe la síntesis de las mismas Incrementando el riesgo de daño sobre la célula muscular cardíaca Chien K, NEJM 354:8, 2006 Cardiotoxicidad por trastuzumab Frecuencia: (Considerando eventos sintomáticos ó/y asintomáticos) • • • • 16-27% asociado a antraciclinas. 2-13% asociado a paclitaxel. 1-8% como monoterapia. Es reversible con la suspensión de la droga en la mayoría Floyd J et al, JCO 23: 7685-7696, 2005 Perez E, Rodeheffer R, JCO 22:322-329,2004 Evidencia actual del beneficio de los Tratamientos adyuvantes Poliquimioterapia adyuvante meta-análisis EBCTCG (Lancet, vol 352, septiembre 1998) Disminución de <50 años riesgo de recurrencia: 35% de mortalidad: 27% >50 y <70 años s 20% (2p< 0,00001) 11% (2p< 0,00001) Beneficio observado en Ax(+) y Ax (-) Comparación de los diferentes regímenes de poliquimioterapia adyuvante, meta-análisis EBCTCG (Lancet 2012; 379:432–44) Agregado de Taxanos Mortalidad por cáncer RR 2p 0,86 0,0005 Intensidad de dosis sin taxanos 0,94 NS Aumento de mortalidad por cardiotoxicidad y mayor incidencia de leucemia ACx4 vs CMFx6 con esquemas con antraciclinas 0,98 NS FACx6 vs CMF 0,78 0.0004 FACx6 vs control ACx4 vs control CMFx6 vs control 0,64 0,78 0,76 <0.0001 0,01 <0,0001 Tamoxifeno adyuvante Resultados del meta-análisis del EBCTCG 2011 15 años de seguimiento Reducción Con 5 años de TMX de recurrencia 5a 10 a 15a en RH(+) (RR) 0,53 0,68 0,93 (2p<0,00001) Reducción de la mortalidad en RH (+) (RR) 0,71 0,66 0,68 (p<0,001) Lancet 2011; 378: 771–84 Resultados de los estudios con Trastuzumab adyuvante Beneficio SVLE (HR) NSABP B 31 NCCTG Sí (0,48) HERA Sí (0,54) FINHER Sí (0,58) BCIRG 006 Sí (0,49) SG Seguimiento Sí (p:0,02) 2 años p:0,0001 No 1 año p:0,005 Sí 3 años p:0,0001 ---- Tratamientos sistémicos y Control local Comparación histórica • Recurrencias local-regional post mastectomía: Sin QT sin RXT (NSABP 04) 16-25% Con CMF ó Antraciclinas 8-10% (sin RXT) (Retch y col., JCO 1999) Agregar tamoxifeno reduce el riesgo a un 5% • AC solo comparados AC+T (cirugía conservadora + RXT) recurrencia local 10 vs 3,2 % Beneficio de la Radioterapia Adyuvancia en Cáncer de mama Efecto de la radioterapia luego de cirugía conservadora en recurrencia a 10 años y mortalidad a 15 años EBCTCG, Lancet 2011, 378; 1707-16 Riesgo de Recurrencia Local y sistémica de 35 a 19,3% Beneficio absoluto de 15,7% (2p:<0,00001) Riesgo de muerte de 25,2 a 21,4% Beneficio absoluto de 3,8% (2p: 0,00005) (mayor en axila positiva: disminución de un 8,5%) Una muerte menos cada 4 recurrencias evitadas Motivos de retraso en el inicio de la radioterapia que puedan implicar pérdida del beneficio • Prolongadas listas de espera en algunos paises (Canadá, Australia, Inglaterra) • Complicaciones postoperatorias. • Problemas técnicos (interrupciones frecuentes del tratamiento) • Evitar superposición con quimioterapia u otros tratamientos sistémicos con el objetivo de disminuir toxicidad ? Impacto del retraso de la radioterapia y recurrencia local en estudios sin tratamiento sistémico Huang J.,Mackillop J. et al, JCO; 21; 2003 Impacto del retraso de la radioterapia y recurrencia local en estudios con tratamiento sistémico Huang J.,Mackillop J. et al, JCO; 21; 2003 Radioterapia y tratamientos sistémicos Beneficio Potencial: • Mayor control local Riesgo Potencial: • Mayor toxicidad • Interrupciones del tratamiento con pérdida del beneficio en control local ó sistémico • Mayor mortalidad Implementación de QT y RXT Difícil decisión por mayor riesgo de toxicidad Se recomienda No concomitancia con antraciclinas Radioterapia Quimioterapia Cirugía Quimioterapia Radioterapia Cirugía radical: no riesgo ó menor riesgo de retrasar el inicio de la radioterapia Cirugía conservadora: mayor riesgo de retrasar el inicio de la radioterapia Que pasa si se retrasa la quimioterapia? Impacto del retraso en el inicio de la quimioterapia Evidencia Retrospectiva autor año n Estadio QT Intervalo días SVLE SG 10 años Goldrisch y col, IBCSG 2000 Shanon y col 2003 1788 1161 II I-II CMF Antraciclinas < 21 > 21 p><0,005 En RH (-) < 21 >21 ND peor ND Royal Mardsen semanas Lohrisch y col British Columbia 2006 2594 I-II Antracliclinas CMF <4 4-8 8-12 >12 hasta 24 ND ND ND P:0,005 peor Impacto del retraso del inicio de la quimioterapia adyuvante Evidencia prospectiva Correlación con el estado de los márgenes • n: 244, Cáncer de mama E I-II, cirugía conservadora. de resección: Radioterapia Quimioterapia con antraciclinas 1) Márgenes cercanos beneficio con radioterapia QT con antraciclinas (12 semanas) Cirugía En pacientes con cirugía conservadora primero antraciclinas Radioterapia RadioterapiaQuimioterapia primero con ó quimioterapia primero no diferencias en SG, SVLE 2) Márgenes comprometidos mayor recurrencia Resultados: primero ó QT primero •Independiente no diferencia de en RXT sobrevida global Bellon J et al ., J Clin Oncol 23:1934-1940, 2005 • > recurrencia local (NS) retrasando RXT libres no diferencia •3)>Márgenes recurrencia a distancia (significativa retrasando QT) Retch A, Henderson C, Harris J et al, NEJM 1996 No está claro el momento apropiado para el inicio de la quimioterapia, pero si el riesgo de enfermedad sistémica al diagnóstico es alto …. debería recomendarse lo antes posible. Hay lugar para la quimioradioterapia concomitante En el tratamiento del cáncer de mama? Cáncer de mama Qt/Rxt concurrente Cirugía Radioterapia Quimioterapia concurrente Mastectomía 68% Conservador 32% NSABP B13 n(:760) Cirugía / RXT vs Cirugía / RXT /QT M F Recurrencia local 13,4% vs 2,6% NSABP B 19 (n:1095) Cirugía Cirugía + RXT/QT vs + RXT/QT M F CMF Recurrencia local 8% vs 0,6% Potencial mayor control local con QT/RXT concurrente No diferencia en toxicidad ES Estudio Fase III de QT/RXT concurrente ó secuencial adyuvante luego de Cirugía conservadora en Cáncer de mama temprano: Resultados finales del estudio ARCOSEIN Alain Toledano, David Azria, Pascal Garaud, Alain Fourquet, Daniel Serin, Jean-Franc¸ois Bosset, Joelle Miny-Buffet, Anne Favre, Olivier Le Floch, and Gilles Calais Secuencial (QT primero) • Concurrente (Qt/Rxt) Mitoxantrona en lugar de doxorrubicina SVLE SVLE locoregional Axila (+) SVLE a distancia 80% 92% 91% 87% NS NS p: 0,03 NS 80% 95% 97% 85% Seguimiento medio de 58 meses Significativa mayor toxicidad en el grupo concomitante: esofagitis, piel, fibrosis, telangiectasias, medular, riesgo de LMA JCO 23;1:11-16;2006 Taxanos y radioterapia Paclitaxel ó docetaxel Aumentan el riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinas No se recomienda su uso simultáneo con radioterapia Cosmesis luego de cirugía conservadora con radioterapia y quimioterapia concomitante Evidencia Retrospectiva Peor con QT No efecto Danoff y col., IJROP 1983 Levitt y col., Cáncer 1985 Beadle y col., IJROP 1984 Wazer y col., JCO 1992 Uso simultáneo de Qt / RXT incrementa el riesgo Retch y col., IJROP 1990 Nakayama y col., JCO 2005 de complicaciones locales mayor aún si se incluyen áreas ganglionares Wazer D et al, JCO 1992,10:356-363 Conclusiones • Con antraciclinas: uso secuencial. Primero la quimioterapia. • Con antraciclinas y taxanos: uso secuencial, posponer la radioterapia para una vez finalizado la quimioterapia. • Con CMF podría realizarse simultáneamente, Pero debe destacarse el mayor riesgo de toxicidad, mayor aún si se irradian áreas ganglionares Tamoxifeno y radioterapia OVARIO PLASMA Tamoxifeno E Aromatización periférica E Proliferación celular TGF alfa Sintesis de TGF alfa Sintesis de IGF Sintesis de TGF beta Síntesis TGF betade RH P Tamoxifeno y radioterapia • Pueden administrarse simultáneamente • Mejora el control local comparado a radioterapia sola • No aumenta significativamente los efectos secundarios Inhibidores de aromatasas y tamoxifeno Impact of concurrent and sequential radiotherapy with adjuvant aromatase inhibitors in early-stage breast cancer NCIC CTG MA.27. SVLE HR: 0.86, LRFS HR: 0,82, DDFS: HR: 0.92, OS: HR: 1.04, p: 0.20 p: 0.51 p: 0.59 p: 0.80 Análisis multivariado concurrencia vs secuencial: SVLE HR : 0.78 (0.66 – 0.91), p: 0.001 ASCO 2012, Abstract 500, Oral Session Trastuzumab y radioterapia Paclitaxel Radioterapia Pacli taxel AC x 4 Trastuzumab Paclitaxel Radioterapia: Volumen mamario 46 a 50 gy Boost opcional Areas ganglionares opcional No se permitía irradiación de MI Trastuzumab Trastuzumab y radioterapia • No diferencia en eventos cardiovasculares entre Radioterapia con ó sin trastuzumab concomitante. • No diferencia en otras toxicidades (piel, pulmón, esofagitis ó medular) Puede recomendarse su uso simultáneo Pero se recomienda estar alerta Objetivo: No aumentar la mortalidad por toxicidad Objetivo: Disminuir mortalidad causa específica RXT Tratamientos sistémicos Maximizando efecto terapéutico local y sistémico de cada una Minimizando los riesgos de toxicidad Manejo multi e interdisciplinario Muchas Gracias
