Anticonvulsivantes en la terapéutica de la impulsividad

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S. Ros Montalbán1
B. Díez Múgica2
N. Casanova Alba3
Anticonvulsivantes en la terapéutica
de la impulsividad
1
Hospital del Mar
Universidad Autónoma de Barcelona
Barcelona
2 Centro de Salud Mental Adultos (IMAS/IAPS)
Universidad Autónoma de Barcelona
Barcelona
La impulsividad es, con frecuencia, un importante problema clínico en el campo de la psiquiatría y de la neurología. En psiquiatría la impulsividad está contemplada como
síntoma en numerosos trastornos mentales (manía, trastorno por uso de sustancias, etc.); forma parte de los criterios
diagnósticos de algunos trastornos psiquiátricos (trastorno
límite de la personalidad, trastorno antisocial de la personalidad, etc.) y, en ocasiones, es el motor de ciertas conductas
como el suicidio o las agresiones físicas. No existe, pues, un
patrón homogéneo de conducta impulsiva y el rango de acciones que cubre es muy amplio. Además también forma
parte del conjunto de los rasgos de personalidad de todo ser
humano. Se han utilizado distintas estrategias terapéuticas
en el tratamiento de los trastornos impulsivos, casi siempre
de manera empírica, debido a la escasa consistencia de los
datos de que se dispone sobre los mecanismos etiopatogénicos. Apenas existen estudios controlados y la mayoría de
ellos se sustentan en estudios abiertos con muestras pequeñas. Los nuevos antiepilépticos poseen un perfil terapéutico
que se extiende a ciertas enfermedades psiquiátricas, independientemente de su actividad anticonvulsivante. Existe
abundante literatura sobre su eficacia en la manía y como
estabilizadores del estado de ánimo y se dispone de numerosa información sobre su eficacia en los trastornos de la
conducta alimentaria, por dependencia al alcohol y en el
trastorno de la personalidad con impulsividad. La oxcarbazepina es un profármaco. Su metabólito activo, la 10-hidroxicarbazepina, tiene una estructura similar a la carbamazepina, pero con mejor perfil de efectos adversos, ya que no es
metabolizado a 10-epóxido, responsable de la neurotoxicidad, hepatotoxicidad e inducción enzimática de la carbamazepina. La oxcarbazepina bloquea los canales de sodio voltajedependientes e inhibe la actividad de los canales de calcio del
tipo N y/o P y/o R, inhibe la actividad glutamatérgica y aumenta la permeabilidad de los canales de potasio sensibles
al voltaje. Aunque el número de pacientes aleatorizados en
distintos ensayos clínicos es pequeño, la oxcarbazepina deCorrespondencia:
Salvador Ros Montalbán
Hospital del Mar
Unidad Autónoma de Barcelona
Paseo Marítimo, 25
08003 Barcelona
Correo electrónico: [email protected]
46
3
IDN Instituto Europeo de Neurociencias
Barcelona
muestra eficacia en el tratamiento de la manía aguda, conductas impulsivas/agresivas asociadas a trastornos de la
personalidad, alteraciones de la conducta alimentaria y agitación asociada a la demencia.
Palabras clave:
Impulsividad. Antiepilépticos. Oxcarbazepina. Personalidad. Agresividad.
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Anticonvulsants in the treatment
of impulsivity
Impulsiveness is frequently an important clinical
problem in psychiatry and neurology. In psychiatry, impulsiveness is contemplated as a symptom in many mental disorders (mania, substance abuse disorder, etc.). It
forms a part of diagnostic criteria of some psychiatric disorders (personality borderline disorder, antisocial personality disorder, etc) and sometimes it is the driving force
of certain behaviors such as suicide or physical aggressions. Thus, there is no homogeneous pattern of impulsive behavior and the action range it covers is very wide.
Furthermore, it also forms a part of the combination of
personality traits of all human beings. Different therapeutic strategies have been used in the treatment of impulsive disorders, almost always empirically, due to the
scarce consistence of the data available on etiopathogenic mechanisms. There are hardly any controlled studies
and most of them are based on open studies with small
samples. The new antiepileptics have a therapeutic profile that extends to some psychiatric diseases, independently from their anticonvulsant activity. There is abundant literature on their efficacy in mania and mood state
stabilizers. Much information is available on their efficacy in eating behavior disorders, alcohol dependence
disorders and personality disorder with impulsiveness.
Oxcarbazepine is a prodrug. Its active metabolite, 10hydroxy-carbamazepine, has a structure similar to that of
carbamazepine, but with a better profile of adverse events
since it is not metabolized to 10-epoxide, responsible for
the neurotoxicity, hepatotoxicity and enzymatic induction
of carbamazepine. Oxcarbazepine blocks voltaje-dependent
sodium channels and inhibits the activity of the N and/or P
and/or R type calcium channels, inhibits the glutamater-
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gic activity and increases the voltage sensitive potassium
channel permeability. Although the number of randomized patients in different clinical trials is small, oxcarbazepine shows efficacy in the treatment of acute mania,
impulsive/aggressive behaviors associated to personality
disorders, eating behavior disorders and dementia associated agitation.
Key words:
Impulsiveness. Antiepileptics. Oxcarbamazepine. Personality. Aggressiveness.
INTRODUCCIÓN
Con el extraordinario desarrollo de la investigación biológica que se produce en las áreas de neurociencias, los conceptos psicopatológicos sufren profundas modificaciones en
su interpretación y se generan nuevas expectativas etiopatogénicas o terapéuticas. La impulsividad no es ajena a ello,
y nuevas aportaciones de la neurobiología (déficit de la
actividad serotoninérgica, hiperactividad noradrenérgica,
disfunción dopaminérgica y colinérgica, incremento de testosterona y endorfinas, hipofunción del eje hipotálamohipofisario-suprarrenal, hipofunción gabaérgica e hiperfunción glutamaérgica), neuroanatómicas (alteraciones del lóbulo frontal, lesiones hipocámpicas) y genéticas incrementan los
conocimientos sobre esta conducta, abren nuevas expectativas terapéuticas, pero también generan inquietantes interrogantes. En algunos trabajos actuales se encuentran interesantes correlaciones psicopatológicas, bioquímicas y genéticas
que correlacionan impulsividad, ansiedad, depresión, agresión
y suicidio y se postula la existencia de un espectro afectivo
que incluiría a este grupo de patologías. Se discute sobre si
los trastornos del control de los impulsos son trastornos del
espectro afectivo, si están relacionados con el trastorno obsesivo-compulsivo o si son una convergencia de trastornos
compulsivos, del impulso y del estado de ánimo.
Finalmente se han utilizado distintas estrategias terapéuticas en el tratamiento de la impulsividad, casi siempre de
manera empírica, posiblemente debido a la escasa consistencia de los datos de que se disponía sobre los mecanismos
etiopatogénicos; no existían estudios controlados y la mayoría de ellos se limitaban a estudios abiertos con muestran
pequeñas. Se han utilizado con distinta fortuna: neurolépticos convencionales, nuevos antispicóticos, litio, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), agonistas
serotoninérgicos, betabloqueantes, estimulantes centrales y
antiandrogénicos. En la actualidad existe un creciente interés por los nuevos anticonvulsivantes, de los que se dispone de
algunos estudios controlados que evidencian efectividad terapéutica en el tratamiento de la impulsividad.
NOSOLOGÍA DE LA IMPULSIVIDAD
La nosología de la impulsividad es compleja y la ubicación definitiva de este trastorno no está resuelta. En el si-
glo XIX Pinel y Esquirol introdujeron el concepto de «impulso
instintivo» y el término de «monomanía instintiva».
Las monomanías originales incluían el alcoholismo, la piromanía y el homicidio. En 1862 Mathey incluye la cleptomanía, que ya había sido descrita por Marc en 1838. Desde el siglo XIX las monomanías sufren muchos cambios. En 1980 la
cleptomanía, la piromanía y el juego patológico fueron incorporados a la nomenclatura DSM-III junto con otros trastornos
nuevos: el trastorno explosivo intermitente y el trastorno explosivo aislado; este último fue eliminado en el DSM-III-R por
el alto índice potencial de errores diagnósticos.
Desde el punto de vista psiquiátrico la impulsividad se
entiende como una dimensión psicopatológica que se distribuye en una gran cantidad de las entidades clínicas reconocidas. Con el DSM-III (1980) se introduce en la clasificación
psiquiátrica, en especial en los trastornos que tienen como
aspecto definitorio el déficit del control de los impulsos, pero que no han sido clasificados anteriormente. Se presenta
como una clase diagnóstica residual para las alteraciones
del control de impulsos no clasificadas en otras categorías
como, por ejemplo, las parafilias o los trastornos por consumo de sustancias, lo que permite considerar la impulsividad
como un trastorno relacionado con múltiples entidades clínicas como podrían ser los impulsos dipsomaníacos, las drogadicciones o la tendencia reiterada a actos suicidas, las
personalidades psicopáticas, muchos trastornos de la conducta, como los trastornos de la conducta alimentaria, especialmente los episodios bulímicos, numerosas formas de
conducta esquizofrénica, demencias o defectos intelectuales o trastornos del estado de ánimo que, efectivamente, llevan asociados múltiples formas de déficit del control de los
impulsos, e incluso diversas formas que podríamos considerar «normales» donde la conducta se expresa de forma agresiva, violenta o destructiva que inducen a pensar que en su
génesis hay o bien un déficit de control, o bien un exceso de
impulsividad.
Los criterios para establecer tal diagnóstico se refieren a
los repetidos fracasos de un individuo para resistir a los impulsos o tentaciones de realizar un acto peligroso contra sí
mismo o contra otras personas y que puede o no comportar
una resistencia consciente a su comisión y que puede haber
estado o no planificado. Otra característica es el aumento
de tensión progresivo antes de cometer el acto en cuestión
y finalmente el alivio de esta tensión, el sentimiento de placer y gratificación una vez realizada la acción. Por último se
señala que son actos egosintónicos, es decir, conformes a los
deseos o características individuales del sujeto, que puede o
no experimentar sentimientos de culpa o rechazo posteriores.
El comportamiento impulsivo constituye un criterio diagnóstico de algunos trastornos psiquiátricos y está implicado
como síntoma en otros. Suele requerir atención diagnóstica
y terapéutica urgente por cuanto condicionan una considerable morbilidad y mortalidad. Sin embargo, no podemos
obviar que ciertos grados de «impulsividad» en la vida cotidiana son normales e incluso deseables en contraposición a
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los individuos que carecen de esa necesaria espontaneidad,
por ejemplo en los sujetos con trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad.
— El segundo sentido de la impulsividad es simplemente
el fracaso de resistir los impulsos, que puede ocurrir
también en psicópatas, agresores sexuales, etc.
Jaspers1 definió el acto impulsivo como una actividad que
tiene lugar de forma directa, rápida, sin conflictos o dilación
en la toma de decisión. No existe la experiencia subjetiva de
elección personal en el sentido de «lo haré» o «no lo haré», a
diferencia de un acto volitivo que implica alguna experiencia
de elección o decisión. Plutchik y Van Praag2 de una manera
amplia definen la conducta impulsiva como «la tendencia a
responder rápidamente y sin reflexión» y Patton3 como «un
cambio a la acción sin premeditación o juicio consciente».
La impulsividad puede desempeñar, por último, un papel
tanto en los trastornos psíquicos como en las enfermedades
médicas. Se distinguen dos grupos de trastornos psíquicos
según la impulsividad: generalizada o en forma de actos impulsivos aislados.
Algunas conductas o procesos inferidos se usan comúnmente para definir este concepto. Éstos incluyen:
— Tendencia a ejecutar acciones demasiado rápidamente
o de forma irreflexiva o irracional.
— Dificultad en detener o inhibir acciones una vez que
han comenzado.
— Tendencia a la búsqueda de inmediata gratificación a
expensas de metas a largo plazo.
En el campo de la psicopatología descriptiva el concepto
ha adquirido tres significados diferentes3:
— Impulsividad como síntoma, definida como una tendencia a provocar actos perjudiciales sin premeditación o planificación previa, dando lugar a un deterioro
del funcionamiento psicosocial.
— Impulsividad referida como un tipo específico de
agresión. En la agresión impulsiva se perciben los estímulos medioambientales como amenazantes y se responde de forma inmediata con agresividad.
— Impulsividad como rasgo general de la personalidad
que presenta múltiples manifestaciones cognitivas y
conductuales en la vida cotidiana, semejante al llamado «carácter impulsivo» o «estilo de vida impulsivo».
Desde el punto de vista del papel de la impulsividad en
los trastornos psiquiátricos es necesario diferenciar dos formas de presentación significativamente diferentes y que introducen características psicopatológicas diferenciales en
los diversos diagnósticos donde se presenta.
— El primero es que el paso al acto se debe a fuerzas originadas de forma súbita y sin reflexión alguna como
ocurre en los trastornos psicóticos, donde las personas
se involucran en acciones peligrosas o antisociales sin
sopesar las consecuencias. Por ejemplo, un individuo
con una manía aguda ignora o minimiza las consecuencias de sus actos al igual que ocurre en la esquizofrenia, el retraso mental, la enfermedad de Huntington o el síndrome de Tourette, donde se exhiben
este tipo de conductas irreflexivas. También trastornos
del eje II como los antisociales pueden ser valorados
de la misma manera.
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Impulsividad y enfermedad médica
Enfermedades médicas
Sobre todo las neurológicas, pueden dar lugar a un trastorno del control de los impulsos que suele acompañarse de
un déficit en la capacidad de juicio y otros síntomas cognoscitivos. En general las enfermedades que afectan a los
lóbulos frontales y las estructuras cerebrales subcorticales
provocan disfunción de los sistemas neurobiológicos que
provocan los procesos mentales. Los diagnósticos de delirium, demencias, traumatismos craneoencefálicos, enfermedades infecciosas, lesiones vasculares, etc., dan cuenta de
estos síntomas (tabla 1).
Tabla 1
Enfermedades médicas asociadas
a impulsividad
Traumatismos craneoencefálicos
Enfermedades cerebrales vasculares
Demencias: enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal
Tumores cerebrales
Epilepsia
Infecciones del sistema nervioso central: encefalitis, virus de la
inmunodeficiencia humana, corea de Sydenham
Enfermedades neurodegenerativas: síndrome de Tourette,
enfermedad de Huntington, síndrome de Prader-Willi,
enfermedad de Wilson, enfermedad de Parkinson
Enfermedades metabólicas: alteraciones del colesterol,
alteraciones de los ácidos grasos esenciales, fenilcetonuria,
déficits vitamínicos
Trastornos relacionados con las hormonas sexuales:
testosterona, andrógenos prenatales
Enfermedades endocrinas: hipertiroidismo, hipotiroidismo,
enfermedad de Cushing, enfermedades paratiroideas
Enfermedades dermatológicas: tricotilomanía, excoriación
psicógena neurótica, prurigo nodular, automutilación
Trastornos del sueño: insomnio, parasomnias, apnea obstructiva
del sueño
Enfermedades inmunológicas: lupus eritematoso sistémico,
esclerosis múltiple, neuroacantosis
Tomado de: Doménech Bisen JR. Impulsividad y medicina. En: Ros S, Peris MD, Gracia R. Impulsividad. Ars Médica. Psiquiatría editores, S. L.
Barcelona, 2003.
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Si la enfermedad médica provoca impulsividad y ésta
aparece sin un deterioro cognoscitivo clínicamente significativo, el diagnóstico debe ser el de «cambio de personalidad debido a enfermedad médica», generalmente del tipo
desinhibido o agresivo.
— Piromanía (incapacidad de resistir impulsos de encender fuego).
Actos impulsivos aislados frente
a impulsividad generalizada
— Trastornos del control de impulsos no especificados:
compra compulsiva, adicción a Internet, compulsiones
sexuales y rascado cutáneo.
Definida la impulsividad como un bajo umbral en el paso
a la acción, a lo que se suele añadir una enorme dificultad
para valorar las repercusiones y modificar las conductas, pese a las repetidas consecuencias de dicho comportamiento
para aprender a retrasarlo o evitarlo, todos estaríamos de
acuerdo en que la impulsividad es un síntoma tan ubicuo
como la ansiedad o el insomnio. Todos ellos están presentes
en un gran número de trastornos de la personalidad, especialmente los del clúster B, y de entidades psiquiátricas como psicosis, trastornos afectivos, trastornos de la conducta
alimentaria, toxicomanías y otros.
A diferencia de aquellas patologías en que las formas típicas o puras representan el objeto prioritario de estudio y
tratamiento y que afectan a la mayoría de los pacientes, tal
es el caso de la tristeza como el síntoma nuclear y más típico de la depresión, en los trastornos del control de impulsos
las formas puras son anecdóticas. Por el contrario predominan las entidades en que la impulsividad es un síntoma
acompañante entre una constelación de desajustes como
los que se observan en muchos trastornos de la personalidad, especialmente del clúster B, las parafilias, las toxicomanías o los trastornos de la conducta alimentaria.
Estrictamente podríamos decir que no existen formas puras de impulsividad por cuanto siempre que aparecen cuadros catalogados clásicamente de descontrol de los impulsos
podríamos detectar un trastorno caracterial de base u otra
patología asociada. No obstante, los manuales de clasificación psiquiátrica suelen reservar un apartado para entidades
en las que el síntoma esencial es la impulsividad.
El término «trastornos del control de impulsos no clasificados en otros apartados» surgió por primera vez en la clasificación DSM-II de la Sociedad Americana de Psiquiatría en
1980. En la actualidad estos trastornos siguen categorizados
en la versión en uso, DSM-IV-TR4, con el mismo nombre de
trastornos del control de impulsos no clasificados en otros
apartados, aunque es interesante señalar que se está valorando una nueva categoría para el DSM-V con el probable
nombre de «adicciones a sustancias y conductuales», que incluiría la mayoría de los trastornos que ahora revisamos y
que incluye:
— Trastorno explosivo intermitente (incapacidad de resistir impulsos agresivos).
— Cleptomanía (incapacidad de resistir el deseo de
robar).
— Juego patológico (incapacidad de resistir impulsos de
jugar).
— Tricotilomanía (incapacidad de resistir impulsos de
arrancar el propio cabello).
Por último, otro punto de especial interés haría referencia a
la amplia comorbilidad que presentan los trastornos de control de impulsos, incluyendo abuso de sustancias, trastornos
de ansiedad, trastornos del espectro bipolar, trastornos depresivos o trastorno por déficit de atención, habiendo llegado a
plantear algunos autores que podrían representar formas de
un «espectro afectivo»5, valorando una relación entre impulsividad y bipolaridad y compulsividad y depresión6. Dicha comorbilidad ha hecho cuestionar a diferentes autores, como ya
se ha mencionado anteriormente, la existencia de los trastornos de control de impulsos no especificados como entidades
independientes, arguyendo que serían únicamente síntomas
de otros trastornos en los que existe un predominio generalizado de la incapacidad de inhibir conductas y emociones.
Impulsividad y trastorno de personalidad
La relación entre impulsividad y personalidad parece evidente y quizás eso se deba a que una conducta impulsiva se
adjudica de manera automática a una personalidad alterada
o anómala más que a una enfermedad en sentido estricto.
Desde la década de 1980 muchos psicopatólogos argumentan que es mejor pensar en los trastornos de personalidad como psicopatología dimensional antes que en entidades categóricas. Hay evidencias de que algunas dimensiones
psicopatológicas de la personalidad, como, por ejemplo, la
impulsividad, podrían corresponder antes a marcadores biológicos que a diagnósticos categóricos. La investigación biológica más reciente se inclina asimismo por un enfoque dimensional frente al categorial en el que los trastornos de
personalidad representan variables desadaptativas de los
rasgos de personalidad que se intrincan con la normalidad y
entre ellos mismos. Entre los modelos que más han influido
en nuestro concepto actual son significativos: el modelo dimensional ortogonal de Eysenck7, donde el rasgo impulsivo
se encuentra en la dimensión extroversión y recoge características de la personalidad relacionadas con la sociabilidad,
la apertura y la interacción personal; el modelo de Zuckerman8 con su dimensión «búsqueda de sensaciones», origen
de todas las conductas impulsivas y consecuencia de un estado deficitario de activación cortical que lleva al sujeto a la
búsqueda de situaciones excitantes, arriesgadas, sobre una
base de intranquilidad, disforia, inquietud y evitación de la
rutina; el modelo de Cloninger9 que relaciona la conducta
impulsiva con cuatro rasgos temperamentales heredables:
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alta búsqueda de novedades, baja evitación del daño, baja
persistencia y baja dependencia de la recompensa, de los
que la dimensión búsqueda de novedades se correlacionaría
con los trastornos de personalidad del grupo B caracterizados por la impulsividad; el modelo de Hollander10 que describe la dimensión psicopatológica compulsividad-impulsividad sugiriendo un continuo de autocontrol frente a la
desinhibición y sus extremos psicopatológicos, el trastorno
obsesivo-compulsivo frente a los trastornos antisociales y límite de personalidad, y por último, el de Hollander11, que
hace referencia recientemente a un trastorno impulsivoagresivo de la personalidad.
Si atendemos a la clasificación actual de los trastornos de
personalidad en el DSM-IV-TR, la impulsividad se correlaciona de distinta manera según el clúster de personalidad:
— En el grupo A (paranoide, esquizoide, esquizotípico) la
distancia emocional y las rarezas predominan y sugieren menor impulsividad focalizada. Aunque no se debe olvidar que individuos paranoides pueden presentar episodios impulsivos y/o violentos.
— En el grupo C (evitativo, dependiente, obsesivo-compulsivo), descritos como temerosos, cautos, encontramos mayor hipercontrol que descontrol. Aunque la
clínica nos enseña que muchos pacientes muy contenidos, controlados, con rituales compulsivos, más probablemente aún si abusan de alcohol, pueden tener
explosiones de violencia y carencia de control.
— Es en el grupo B (antisocial, límite, histriónico y narcisista), también llamado impulsivo, donde encontramos
la dimensión de falta de control, sobre todo en los pacientes con trastorno antisocial y límite.
Una categoría sobrejerárquica fue propuesta por Lacey y
Evans12, quienes describieron un «trastorno multiimpulsivo
de la personalidad» que, aunque no formalmente admitido,
podría ser de utilidad en la investigación neurobiológica de
personas que comparten estas características sintomáticas.
sugiere funcionamientos diferentes de los circuitos cerebrales que intervienen en dichos procesos. De la misma forma
que no se puede hablar de un solo tipo de impulsividad, es
evidente que sus bases biológicas no se pueden reducir a un
área cerebral concreta o a un solo mecanismo de acción.
Si bien los conocimientos sobre las bases biológicas de la
impulsividad son cada vez más amplios, es evidente que aún
estamos lejos de profundizar en ellas. Es interesante señalar
que la mayor parte de estudios disponibles se han centrado
en la impulsividad agresiva, con el sesgo que esto probablemente puede introducir.
Neuroanatomía
La mayoría de los trabajos experimentales señalan al menos tres regiones encefálicas implicadas en la conducta impulsiva: núcleo accumbens (NACC) del estriado, la región
basolateral del núcleo amigdalino y la región orbitaria de la
corteza prefrontal. También se ha implicado el área tegmental ventral y los núcleos del rafe (tabla 2).
El NACC es un modulador de las conductas en las que intervienen refuerzos y recompensas. La lesión parcial selectiva de la región central del NACC produce una conducta impulsiva persistente junto con hiperactividad motora en
modelos animales14;, además se ha observado una actividad
de este núcleo en situaciones de deseo de consumo en pacientes con dependencia de sustancias15,16, en situaciones
experimentales de juego con ganancias17 y en circunstancias con emociones inesperadas18.
La región amigdalina ha sido implicada sobre todo en
conductas agresivas19. Su lesión bilateral en seres humanos
Tabla 2
BIOLOGÍA DE LA IMPULSIVIDAD
Desde un punto de vista neurobiológico la impulsividad
puede estudiarse mediante un enfoque neuroanatómico,
considerando que existe una hipofrontalidad en los sujetos
con alto grado de impulsividad, o desde un punto de vista
más neuroquímico, teniendo en cuenta que la disfunción
principalmente serotoninérgica, pero también de otros sistemas neurotransmisores, subyace a la conducta impulsiva.
En el primero de los casos se trata de una visión centrada en
la disfunción de un área específica cerebral, que está inervada por diferentes sistemas neurotransmisores, mientras
que el segundo es un abordaje contrario, basado en la disfunción de un sistema como el serotoninérgico distribuido
por numerosas áreas cerebrales13.
Las definiciones de impulsividad hacen referencia a sus
distintos aspectos motores, cognitivos y de atención, lo que
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Regiones anatómicas estudiadas
en la caracterización
de la impulsividad
Corticales
Corteza prefrontal ventromedial (áreas 10, 11 y 12 de
Brodmann)
Subcorticales
Hipotálamo: región ventromedial
Amígdala: región basolateral
Estriado: núcleo accumbens (porción ventral del cuerpo
estriado)
Mesencefálicas
Área tegmental ventral
Núcleo dorsal del rafe
De García Rias. Neuroanatomía de la impulsividad en impulsividad. En: Ros S,
Peris MD, Gracia R, editores. Barcelona: Ars Médica, 2004.
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se manifiesta por una ausencia de respuestas agresivas, sobre todo con la extirpación conjunta de la corteza del lóbulo temporal periamigdalino (síndrome de Klüver-Bucy)20.
Paralelamente, la estimulación de la región basolateral se
caracteriza por agresividad no planificada21. La amígdala se
encuentra en contacto con las regiones encefálicas que intervienen en los procesos de regulación endocrina, autonómica y respuesta motora, lo que permite regular las conductas afectivas inmediatas y sus lesiones dan lugar a toma de
decisiones alteradas y modulación compleja de conductas
agresivas e impulsivas.
estar implicada en la inhibición de conductas emocionales y
agresivas23. Por último algunos modelos animales lesionales
y de manipulación farmacológica de neurotransmisores han
correlacionado conductas impulsivas con una disminución
de la neurotransmisión serotoninérgica24; las neuronas que
contienen serotonina se encuentran en todo tronco cerebral
formando núcleos definidos, que en su conjunto se denominan núcleos del rafe (fig. 1).
El papel de la corteza prefrontal es fundamentalmente
inhibidor conductual. Las lesiones de la corteza prefrontal
orbitaria se han relacionado con dificultad en la inhibición
de los impulsos y un descenso en la capacidad de valoración
de las consecuencias de los actos22. En epilepsias con lesiones
de este área se han observado alucinaciones visuales de
contenido violento y conductas agresivas.
Como tantas otras características complejas en el ser humano, la impulsividad o la agresividad, en su amplia manifestación fenotípica, son el resultado de interacciones aditivas y no aditivas entre variabilidad genética e influencia
ambiental. Los estudios de gemelos y de familias son contradictorios respecto al papel que desempeñan los genes en
la agresividad humana, y más coherentes, sin embargo, respecto a la importancia de los factores hereditarios en el
control de la impulsividad. A este respecto un trabajo basado en la comparación de muestras de gemelos monozigóticos criados conjunta o separadamente ha estimado que la
El área tegmental ventral del mesencéfalo junto con la
sustancia negra representan la mayor concentración de dopamina del encéfalo. Esta región junto con el NACC podría
Genética
Corteza prefrontal
Núcleo accumbens
Área tegmental ventral
Amígdala
Núcleo del rafe magno
Ganglios basales
(caudado/putamen, globo pálido)
Corteza prefrontal
ulo
cíc
Fas
Área tegmental ventral
Fascículo
telencefá
lico
Núcleo accumbeus
ado
cin
un
Amígdala
Neurotransmisores
Glutamato
Ácido γ-aminobutírico
Acetilcolina
Dopamina
Serotonina
Endorfinas
Otros neuropéptidos
Núcleo del rafe
Figura 1
Localización anatómica de las regiones encefálicas relacionadas con la conducta impulsiva y las conexiones que reciben.
De García Ribas G. Neuroanatomía de la impulsividad en impulsividad. En: Ros S, Peris MD, Gracia R, editores. Barcelona: Ars Médica, 2004.
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heredabilidad para la impulsividad se situaría en torno al
45%, siendo la influencia del ambiente compartido por ambos gemelos en la familia muy pequeño para este rasgo25.
Influenciados por genotipos, y en menor medida por factores ambientales, los comportamientos mediados por serotonina pueden ser expresados de manera diversa y pueden
fluctuar en rangos que van desde grados bajos de impulsividad, hostilidad o irritabilidad a niveles elevados y sostenidos
que se asocian a trastornos psicopatológicos de diferente
naturaleza26.
Diversos estudios27 han demostrado la existencia de una
asociación entre el alelo S de la región polimórfica del gen
del transportador de la 5-HT (5HTTLPR) y el neuroticismo,
rasgo ligado a la ansiedad, hostilidad y depresión. Los individuos con una o dos copias de la variante corta del alelo
(grupo S) presentaban mayores niveles de neuroticismo que
los individuos homozigóticos para el genotipo largo (grupo L).
Los individuos con el genotipo 5HTTLPR-S también presentaban menor «agradabilidad», una dimensión que refleja un
amplio espectro de rasgos, desde la cooperación a la agresividad. Estos hallazgos muestran que el 5HTTLPR influye en
el neuroticismo y la agradabilidad, rasgos de emocionalidad
negativa relacionados con la hostilidad y la agresividad.
Por otra parte, estudios efectuados en ratones sin el gen
que codifica el receptor 5-HT1B (knockout) constituyen un
buen modelo animal para el estudio de la impulsividad y
agresividad, ya que muestran ataques más rápidos, intensos
y frecuentes y consumen de forma autoadministrada más
cantidad de cocaína y de alcohol28.
En un estudio reciente realizado en 107 hombres y 28 mujeres con criterios de dependencia de alcohol y subdivididos
según el grado de impulsividad determinado mediante la
escala de Barratt, se demostró una asociación significativa
entre el alelo 1438 A del receptor 5-HT2A y la existencia de
mayor grado de impulsividad, independiente de la presencia
de un diagnóstico comórbido de trastorno límite o antisocial de la personalidad29. Por otra parte, los hombres con
una mayor puntuación en escalas de agresividad e irritabilidad parecen ser homozigóticos para el alelo L (LL) de la enzima triptófano hidroxilasa en comparación con los genotipos UU y UL30. Variantes genéticas en las zonas promotoras
serían potencialmente moduladoras de la expresión de los
genes involucrados tanto en la síntesis de serotonina (triptofanohidroxilasa, TPH) como en receptores presinápticos y
postsinápticos y, en definitiva, de la capacidad de disponibilidad de serotonina por parte del individuo en situaciones
basales o en circunstancias específicas de estrés.
El gen de la monoaminooxidasa A (MAOA) constituye quizás el ejemplo más paradigmático de cómo una mutación
puntual puede afectar a la conducta del ser humano. En
1993 el grupo de Brunner31 identificó la mutación C936T,
localizada en el gen de la MAOA, y en su posible relación
52
con trastornos psicopáticos de la personalidad, alcoholismo,
juego patológico y síndrome de Tourette.
En cuanto al sistema dopaminérgico, desde el punto de
vista genético uno de los receptores mejor estudiado y más
relacionado con la adicción es el DRD2; la ausencia o disminución de este tipo de receptores implicaría un aumento del
riesgo individual para múltiples comportamientos adictivos,
impulsivos y violentos32. Por otro lado, y en relación a la
personalidad buscadora de sensaciones, el gen que parece
desempeñar un papel más determinante es el gen del receptor de la dopamina D433.
Neuroquímica
Varios neurotransmisores han sido implicados en las bases bioquímicas de la impulsividad, serotonina, noradrenalina, dopamina y más recientemente ácido γ-aminobutírico
(GABA) y glutamato.
Los estudios realizados en humanos parecen indicar la
existencia de una disfunción serotoninérgica, tanto en los
déficits del control de impulsos como en el comportamiento
agresivo.
Se han observado niveles reducidos de serotonina en pacientes psiquiátricos agresivos, en víctimas de suicidio violento, en pirómanos impulsivos, en jugadores patológicos y
en delincuentes violentos34.
Se han descrito bajas concentraciones de 5HIAA en pacientes con conductas autoagresivas y heteroagresivas35; en grupos clínicos diferentes, no necesariamente depresivos, con
conductas violentas36; en trastornos de personalidad y adicción a alcohol y drogas37, y en trastornos límite de personalidad con conducta suicida recurrente38. Stanley39 en un grupo
de 64 pacientes con diferentes diagnósticos psiquiátricos subdivididos en impulsivos/agresivos o no observa menor concentración de 5HIAA en líquido cefalorraquídeo (LCR) en el subgrupo impulsivo.
Existen datos sobre la implicación de los receptores 5HT1A,
5HT1B y 5HT2 en la conducta impulsiva. Así, los agonistas 5HT1A
inhiben el comportamiento agresivo en modelos animales40.
En estudios post mortem en suicidios violentos se ha descrito
un aumento de la densidad de receptores postsinápticos 5HT1A
y 5HT2A en áreas corticoventrales de la corteza prefrontal. Algunos modelos sugieren que el agonismo 5HT1A disminuye la
impulsividad, mientras que el 5HT2 la aumenta. Mann41 y Coccaro42 observan que los rasgos impulsivos se correlacionan inversamente con el número de lugares de recaptación de serotonina marcados con 3H-paroxetina en plaquetas.
Los estudios neuroendocrinos con estimulación han observado una disminución de la respuesta de la prolactina a
la estimulación con fenfluramina en el trastorno de la personalidad43,44 y una disminución de la prolactina a la estimulación con fenfluramina45, al MCPP46 y a la buspirona47
en pacientes impulsivos agresivos.
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Anticonvulsivantes en la terapéutica de la impulsividad
Psicofármacos empleados en el tratamiento de base de las conductas impulsivas/agresivas
Grupo
Antipsicóticos
Subgrupo
Agresividad asociada a
Neurolépticos clásicos
Antipsicóticos atípicos
Ansiolíticos
Benzodiazepinas
Buspirona
Antidepresivos
Tricíclicos-IMAO
ISRS
Clozapina, risperidona, olanzapina
Clozapina, risperidona
Risperidona
Risperidona
Risperidona
Risperidona
Olanzapina, risperidona, quetiapina
Trastorno de ansiedad generalizada
Trastorno de angustia
Abuso de sustancias
Alcoholismo
Lesión cerebral
Retraso mental
Síndrome premenstrual
Demencias
Síndrome orgánico cerebral
Trastorno depresivo mayor
Trastorno por estrés postraumático
Trastorno límite de la personalidad
Niños con trastornos de la conducta
Trastorno depresivo mayor
Retraso mental
Lesión cerebral
Trastorno por estrés postraumático
Trastorno límite de la personalidad
Trastorno antisocial de la personalidad
Autismo
Esquizofrenia
Enfermedad de Alzheimer
Fluoxetina, sertralina
Fluoxetina
Fluoxetina, sertralina
Fluoxetina
Fluoxetina, citalopram
Fluvoxamina
Citalopram
Citalopram
Trastorno bipolar
Epilepsia
Retraso mental
Lesión cerebral
Trastorno antisocial de la personalidad
Agresividad en niños resistente
al tratamiento
Sales de litio
Antiepilépticos
Trastornos psicóticos
Síndrome orgánico cerebral
Demencias
Trastornos psicóticos
Retraso mental
Autismo
Trastorno bipolar
TDAH
Niños con trastorno de desarrollo
Trastorno límite de la personalidad
Fármacos específicos estudiados
Carbamazepina
Ácido valproico
Antagonistas betaadrenérgicos Propranolol
Nadolol
Antagonistas opiáceos
Naltrexona
Psicoestimulantes
Metilfenidato
Epilepsia
Trastornos psicóticos
Trastorno límite de la personalidad
Lesión cerebral
Alteraciones del electroencefalograma
Síndrome orgánico cerebral
Retraso mental
Trastornos psicóticos
Demencias
TDAH
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Tabla 3
Anticonvulsivantes en la terapéutica de la impulsividad
Psicofármacos empleados en el tratamiento de base de las conductas impulsivas/agresivas
(continuación)
Grupo
Subgrupo
Agresividad asociada a
Fármacos específicos estudiados
Trastorno por estrés postraumático
Trastorno límite de la personalidad
Autismo
Psicosis de Korsakoff
Agresividad resistente al tratamiento
Antagonistas opiáceos
Naltrexona
Autismo
Conductas autoagresivas
Discapacidades físicas
Psicoestimulantes
Metilfenidato
Agresividad infantojuvenil
TDAH
Trastorno antisocial de la personalidad
Traumatismos craneoencefálicos
IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; TDAH: trastorno por déficit de atención con hiperactividad. De Rubio et al. Tratamiento farmacológico de la sintomatología relacionada con la impulsividad. En: Ros Montalbán S, editores. Impulsividad:
una serie de casos clínicos. Barcelona: Ars Médica, 2007.
Sin embargo, en ratones 5HT1B knockout se observó un
destacado aumento en NSC y mayor vulnerabilidad a las
drogas de abuso48, lo que avalaría la participación de otros
neurotransmisores.
En algunos estudios han encontrado correlación positiva
entre niveles de ácido homovanílico en LCR y agresividad34.
El incremento de la actividad dopaminérgica podría producirse en áreas ampliamente inervadas por terminales de dopamina, como la amígdala y la corteza prefrontal, claramente implicadas en las conductas impulsivas.
Otras hipótesis implican a la neurotransmisión noradrenérgica en la etiopatogenia de la impulsividad, posiblemente asociada a una activación anormal del estado de alerta.
La inyección intrahipotalámica de noradrenalina facilita
la agresividad en gatos34. Los antagonistas betaadrenérgicos
han dado resultados positivos en el tratamiento de la impulsividad/agresividad en pacientes con trastornos orgánicos
cerebrales34. Algunos estudios han descrito una correlación
positiva entre agresividad y niveles de MHPG en LCR49.
Roy50 observa una activación del sistema noradrenérgico en
ludopatías, con mayor riesgo de conducta suicida y búsqueda de sensaciones. Coccaro44 encuentra una respuesta incrementada de la GH a la estimulación con clonidina en pacientes impulsivos.
La observación de que el empleo de anticonvulsivantes
que aumentan la actividad gabaérgica podrían reducir la
agresividad y la impulsividad asociadas a distintos trastornos psiquiátricos dio paso al estudio del posible papel del
GABA en la etiopatogenia de estas conductas. La gabapentina, la carbamazepina y el valproato sódico han sido utili54
zados en el tratamiento del comportamiento agresivo en
la enfermedad de Alzheimer o en la lesión orgánica cerebral51. Donovan52 encontró una mejoría de la ansiedad de
la impulsividad en adolescentes con labilidad emocional y
temperamento explosivo tratados con ácido valproico, fármaco potenciador de la actividad gabaérgica. Además, el
sistema gabaérgico ha sido involucrado en la fisiopatología del alcoholismo y de otras drogas de abuso como los
psicoestimulantes.
También el glutamato ha sido implicado en la etiopatogenia de la impulsividad. Su capacidad para aumentar la activación o facilitar un incremento de la actividad catecolaminérgica o la comprobación de que los antagonistas de su
receptor N-metil-D-aspartado (NMDA) disminuyen la respuesta agresiva en modelos animales avalan este supuesto.
En un estudio de Morgan53 en pacientes consumidores de
metilenodioximetanfetamina (MDMA) o éxtasis se observó
una mayor impulsividad en relación a un grupo comparativo sin abuso de sustancias. Es posible que la mayor impulsividad pueda atribuirse al efecto neurotóxico del MDMA sobre neuronas serotoninérgicas.
Se sugiere que en el trastorno por déficit de atención con
hiperactividad (TDAH) hay una hiperactividad glutamaérgica que está implicada en la impulsividad que aparece asociada a este cuadro54.
Los mecanismos fisiopatológicos donde intervendría el glutamato podrían estar relacionados con la vía córtico-estriadopálido-tálamo-cortical. Esta vía está implicada en el control de
la afectividad, impulsividad, atención y locomoción55.
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La testosterona facilitaría la agresividad impulsiva, la disfunción de las endorfinas podría relacionarse con la autoagresividad y las alteraciones en el eje hipotálamo-hipófisosuprarrenal o la vasopresina también se han sugerido
como posibles factores etiopatogénicos. Por último, algunos
trabajos avalan una posible asociación entre concentraciones plasmáticas bajas de colesterol y un incremento de la
impulsividad y la violencia56.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
DE LA IMPULSIVIDAD
Se han utilizado distintas estrategias terapéuticas en el tratamiento de la impulsividad/agresividad casi siempre de manera empírica debido a la escasa consistencia de los datos de
que se dispone sobre los mecanismos etiopatogénicos. Apenas
existen estudios controlados, y la mayoría de ellos se sustentan en estudios abiertos con muestras pequeñas. Fundamentalmente se han utilizado neurolépticos convencionales, nuevos antipsicóticos, litio, anticonvulsivantes, ISRS, agonistas
serotoninérgicos, estimulantes centrales, fármacos antiandrogénicos, bloqueantes betaadrenérgicos y naltrexona.
Antipsicóticos
Tanto los antipsicóticos clásicos como los atípicos o de
segunda generación han resultado eficaces en el control
de los comportamientos impulsivos. Su eficacia podría depender de sus efectos sobre los síntomas emocionales y cognitivos propios de las personalidades impulsivas. Si bien algunos estudios y la práctica clínica ha sugerido que los
fármacos antipsicóticos podrían ser efectivos en ciertos pacientes con trastornos de control de impulsos y propensión a
la conducta violenta, dada la falta de estudios clínicos controlados debería recurrirse a ellos para tratar la impulsividad
y/o la agresividad a largo plazo sólo cuando otras medidas,
tales como el uso de carbamazepina, topiramato, litio o betabloqueantes, sean insuficientes.
Históricamente se han utilizado antipsicóticos típicos,
como el tiotixeno, el haloperidol y la trifluoperacina, de los
que se dispone de estudios controlados y demuestran su
efecto antiimpulsivo, reduciendo además la angustia y la
hostilidad acompañantes.
Sin embargo, los antipsicóticos de segunda generación
están demostrando una más amplia utilidad en psiquiatría
que los convencionales. El antagonismo de los receptores
5HT2 parece disminuir la agresión/impulsividad en modelos
animales, y esto podría explicar la eficacia de los nuevos antipsicóticos en la reducción de la agresión, la agitación o la
impulsividad, independientemente de los efectos sobre los
síntomas psicóticos. La clozapina ha demostrado eficacia en
la reducción de los comportamientos agresivos y de automutilación57. A este respecto Volawka en 199358 comunica
una mejoría en la reducción de la agresividad en 200 pacientes esquizofrénicos tras la administración de clozapina
valorados por la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). También se ha constatado la eficacia de la clozapina en pacientes
esquizofrénicos agresivos resistentes a otros tratamientos59.
La risperidona en varios estudios controlados con placebo
fue superior al haloperidol en el control de las conductas
agresivo-impulsivas60,61. En un estudio de Czobar62 multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo, la
risperidona fue superior al haloperidol en la reducción de conductas hostiles en pacientes diagnosticados de esquizofrenia.
Un metaanálisis de ensayos multicéntricos también ha
demostrado la eficacia de la olanzapina en la disminución
de conductas agresivas en pacientes psicóticos tanto a corto
como a largo plazo, según recoge Fava63; y un estudio reciente también ha confirmado su eficacia en el control de la
agresividad impulsiva en 30 pacientes con distintos trastornos psiquiàtricos ingresados en un centro hospitalario forense por la comisión de distintos delitos64. La olanzapina
demostró eficacia en la disminución de la ansiedad, de la
ideación paranoide y de la hipersensibilidad interpersonal
en el trastorno límite de la personalidad.
En los últimos años se ha incrementado el número de publicaciones sobre la eficacia de la quetiapina en el tratamiento de los pacientes con trastorno límite de la personalidad, tanto en estudios abiertos como en informes de
casos65-68, aunque no existen estudios controlados con este
agente típico. Bellino69 analiza el efecto de dosis de 200400 mg/día de quetiapina durante 12 semanas en 14 pacientes diagnosticados de trastorno límite de la personalidad, obteniendo diferencias estadísticamente significativas
en el ítem de impulsividad de la escala de Barratt con respecto a la visita inicial (p < 0,005). Resultados similares obtienen Bloc’h et al.70 en un estudio abierto en pacientes con
conductas agresivas y antisociales tratados con quetiapina.
Inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina y agonistas serotoninérgicos
Para muchos autores es la impulsividad más que la violencia
la variable conductual asociada a los bajos niveles de metabolitos de la serotonina observados en los que cometen actos violentos o impulsivos, y quizá los agonistas serotoninérgicos
afecten indirectamente la conducta agresiva por un efecto
favorable sobre el control de impulsos. Esto lo apoyan también los estudios en animales, en el sentido de que sería el
efecto sobre la impulsividad más que sobre la agresión lo que
explica las respuestas al tratamiento observadas.
Los hallazgos neurobiológicos sugieren también que las
medicaciones que aumentan específicamente la función serotoninérgica central ayudarían a reducir la conducta agresiva impulsiva; por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos,
que no son selectivos para bloquear la recaptación de serotonina, se han asociado con problemas de control de la
agresividad aumentada en subgrupos de pacientes con trastornos de personalidad con tendencias impulsivas. Lo mismo
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ocurre con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO),
no específicos sobre la transmisión serotoninérgica, que
ofrecen diferentes resultados terapéuticos en los ensayos
clínicos con trastornos de control de impulsos. Quizás estos
resultados se deban al hecho de que estas medicaciones aumentan tanto el funcionamiento del sistema serotoninérgico como el noradrenérgico, lo que puede reducir su efectividad e incluso dar lugar a veces a un aumento paradójico de
las conductas agresivas impulsivas.
Hasta el momento no existen prácticamente datos publicados sobre seguimiento a largo plazo en pacientes tratados
con agentes serotoninérgicos, necesarios para observar si se
mantiene la respuesta al tratamiento. Tampoco hay estudios
doble ciego comparados con otros agentes para el tratamiento de la impulsividad.
Por el contrario, los agentes que elevan específicamente
la función serotoninérgica han demostrado evidencia clínica
de eficacia para reducir la conducta impulsiva agresiva en
los pacientes.
Los fármacos usados para tratar el trastorno bipolar reducen la labilidad afectiva y podrían reducir también la labilidad conductual y la agresividad80. Su posible utilidad sobre la conducta agresiva fue descrita por primera vez en
1969, y se ha producido bastante literatura desde entonces
describiendo efectos positivos sobre la agresividad en diferentes tipos de pacientes, como psicóticos crónicos hospitalizados, pacientes con lesiones cerebrales, algunos retrasos
mentales81,82, e incluso niños con trastornos agresivos de
conducta, así como presos agresivos con diagnóstico de
trastorno antisocial de la personalidad83.
Los ISRS, con un perfil de efectos secundarios más aceptable que los antidepresivos tricíclicos y los IMAO y mayor margen de seguridad, han tenido éxito en tratar gran variedad de
trastornos psiquiátricos desde su introducción. Han demostrado utilidad para tratar la agresión impulsiva en ensayos
clínicos controlados. Se han publicado varios estudios doble
ciego con fluoxetina71 en pacientes con trastornos de personalidad en los que disminuyó la conducta agresiva comparada con placebo; tales resultados fueron independientes de
cambios en las puntuaciones de los tests de Hamilton de ansiedad o depresión. Resultados similares obtiene Fava72 con
250 mg de sertralina en ataques de agresividad en depresión
atípica y distimia. En otros tipos de pacientes, agentes que incrementan la actividad serotoninérgica se han mostrado
también efectivos en la agresión impulsiva, como la sertralina
en pacientes agresivos con lesión cerebral73, y el escitalopram
en pacientes con trastorno de personalidad o con trastorno
explosivo intermitente74. Un estudio controlado con fluvoxamina realizado en una muestra de 38 mujeres con trastorno
límite de personalidad y depresión o ansiedad comórbida puso de manifiesto que este ISRS mejoraba el componente afectivo, pero no la impulsividad ni la irritabilidad en estas pacientes75. Los ISRS también han demostrado utilidad para
reducir obsesiones sexuales y, en menor grado, parafilias.
Las conductas impulsivas agresivas podrían estar mediadas por diferentes subtipos de receptores serotoninérgicos.
En concreto, la agresión impulsiva se puede correlacionar
inversamente con la función del receptor 5HT1A en algunos
individuos, por lo que sus agonistas resultarían efectivos para reducir la conducta agresiva impulsiva76. Por ejemplo, la
buspirona parece ser útil para reducir la agresión en pacientes con retraso mental77, en pacientes agresivos con demencias y en algunos pacientes con trastorno límite de la personalidad78, aunque los datos no son concluyentes porque
proceden de estudios abiertos y con muestras pequeñas.
Además, la buspirona también posee actividad antagonista
D2 relativamente potente y su metabolito principal es un
antagonista alfa2, con lo cual otros mecanismos podrían ser
también responsables de sus efectos. La ipsapirona, otro fármaco de este grupo agonista 5HT1A, también ha mostrado
efectividad en la impulsividad en estudios preliminares en
pacientes con trastorno de la personalidad79.
56
Litio
También se ha informado de su utilidad para reducir la
impulsividad/agresión en pacientes con trastorno límite de
personalidad, así como en demencias. Las dosis efectivas parecen ser similares a las usadas para el tratamiento de la
manía aguda. Sin embargo, sus potenciales efectos secundarios reducen su utilización.
Antagonistas betaadrenérgicos
Los antagonistas de los receptores betaadrenérgicos se
han utilizado para tratar la conducta agresiva en algunas
poblaciones psiquiátricas en distintos estudios no controlados. Altas dosis de betabloqueantes (como propranolol o
nadolol) redujeron la conducta agresiva en varios pacientes
con síndromes orgánicos cerebrales, pacientes psiquiátricos
crónicos, esquizofrénicos o adultos con arranques temperamentales y trastorno por déficit de atención residual, aunque se precisa más investigación en este sentido.
Algunos pequeños estudios controlados con placebo apoyan
la eficacia del propranolol y el pindolol para mejorar la agresión impulsiva en poblaciones con lesión orgánica cerebral. Así,
los betabloqueantes parecen ser efectivos en disminuir la agresividad en muchas condiciones psiquiátricas diferentes resultantes de la lesión cerebral (demencias, traumatismos craneales, retraso mental, etc.). También han resultado eficaces en
reducir la conducta agresiva en pacientes psiquiátricos crónicos ingresados, independientemente de los síntomas psicóticos.
Pese a haber mostrado su efectividad reduciendo la agresión, hay un debate persistente sobre el diseño de los estudios y el mecanismo de acción de estos fármacos. Se supone
que ciertos casos de agresividad pueden estar causados por
un estado de disfuncionalidad noradrenérgica en el que
predomina una gran excitabilidad, como sucede en pacientes con lesión cerebral. Los antagonistas betaadrenérgicos
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aliviarían inicialmente las manifestaciones somáticas de la
ansiedad y moderarían el componente motor y, secundariamente, por un mecanismo de retroacción neuroendocrina,
disminuirían las hiperexcitabilidad central, disminuyendo
los impulsos agresivos.
Antiandrógenos
Los andrógenos parecen tener un papel en regular la
conducta agresiva humana, aunque la naturaleza de ese papel no está clara. Sin embargo, el uso de agentes que reducen la testosterona (que se ha encontrado elevada en diferentes estudios con pacientes violentos) es de beneficio
limitado para mejorar las conductas agresivas.
De cualquier forma, los antiandrógenos como el acetato de
medroxiprogesterona y el acetato de ciproterona parecen disminuir el impulso sexual, tanto desviado como no, y la actividad
sexual en hombres con parafilias84, y este cambio conductual
está asociado con la disminución de los niveles de testosterona.
Aunque no hay datos para apoyar el uso rutinario de antiandrógenos en la conducta agresiva no sexual, la agresión
sexual sí parece responder en algunos casos al tratamiento
con estos fármacos.
Psicoestimulantes
Dentro de estos agentes, que incrementan la actividad noradrenérgica, muchos estudios han sugerido que el metilfenidato reduce la agresión en niños con trastorno por déficit de
atención, y parece que lo hacen independientemente de la
gravedad de los síntomas del trastorno. También se ha mostrado eficaz en el control de la conducta impulsiva en pacientes
adultos. En el trabajo de Spencer85, aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo, de 6 semanas de duración, el grupo
de pacientes tratado con dosis medias de metilfenidato (82±
22 mg/día) presentó una respuesta consistente a metilfenidato
frente a placebo, fundamentalmente en la evaluación específica de los síntomas de hiperactividad/impulsividad (p <
0,0001). Otros psicoestimulantes, como el modafinilo86, cuyo
mecanismo de acción no está bien dilucidado, ha demostrado
en un estudio reciente, controlado frente a placebo, utilidad
en la reducción de los síntomas nucleares del TDAH.
agresividad impulsiva. Aunque el exacto mecanismo de acción no está claro, se ha informado que la carbamazepina
aumenta los niveles plasmáticos de triptófano y la respuesta
de prolactina al estímulo de triptófano. Esto sugiere la posibilidad de que los agentes anticonvulsivantes intensifiquen el
funcionamiento del sistema serotoninérgico central, disminuyendo así la vulnerabilidad biológica a la conducta impulsiva.
El valproato se ha mostrado eficaz en la reducción de actos violentos en pacientes psicóticos crónicos hospitalizados87 y también ha demostrado su eficacia, aunque limitada, en los síntomas depresivos en pacientes con trastorno
límite88, habiéndose obtenido los mejores resultados en el
control de los rasgos impulsivos/agresivos, aunque los datos
proceden mayoritariamente de estudios abiertos89-91, existiendo un solo estudio controlado92. Stein et al.89 incorporaron, en un estudio abierto, a 11 pacientes ambulatorios
cooperadores, con trastorno límite de la personalidad, tratados exclusivamente con valproato (dosis de 50-100 mg/ml)
durante 8 semanas. La mitad de los pacientes que completaron el estudio mejoraron los rasgos de impulsividad, irritabilidad y ansiedad, aunque no hubo diferencias significativas
en los rasgos depresivos. Datos parecidos fueron aportados
por Kavoussi y Coccaro91 en 10 pacientes con conductas impulsivas agresivas dentro del grupo B de los trastornos de
personalidad tratados durante 4 semanas con valproato (reducción de más del 50% en las puntuaciones de las escalas
de agresividad e irritabilidad en 6 de los 10 pacientes). Frankenburg y Zanarini93 en un estudio a doble ciego controlado
con placebo en una muestra de 30 mujeres con trastorno límite y trastorno bipolar tipo II comórbido encontraron una
mejoría significativa en los rasgos de agresividad y hostilidad, mejorando la capacidad de relación interpersonal mediante la aplicación del listado de síntomas de Hopkins
(Hopkins Symptom Checklist-90, SCL-90). Finalmente, Hollander et al.92 han publicado el único estudio controlado y
a doble ciego con este fármaco en el que estudiaron específicamente los rasgos impulsivos y agresivos en una muestra
de 52 pacientes con trastorno límite de la personalidad evaluados durante 12 semanas. Tras aplicar los cuestionarios
Barratt Impulsiveness Scale (BIS) y Overt Agression Scale
(OAS) modificados para pacientes ambulatorios, los autores
confirmaron la superioridad del valproato sobre el placebo
en la mejoría de las dos dimensiones y que la respuesta en
cada una de ellas era independiente de la otra. Un estudio
reciente de Brady94 observó que el valproato puede ser especialmente eficaz en individuos con dependencia alcohólica.
Antiepilépticos
La asociación entre epilepsia y conducta impulsiva/agresiva quizá se ha exagerado; sin embargo, esta asociación y la
observación de una alta incidencia de alteraciones electroencefalográficas en agresores han animado a investigar el uso
de anticonvulsivantes como tratamiento específico para la
impulsividad y la agresión. Lo estudiado hasta ahora apoya su
eficacia para reducir tanto la agresividad como la impulsividad. Diferentes estudios con carbamazepina, fenitoína y ácido valproico demostraron su capacidad para disminuir la
La carbamazepina, una estructura química muy parecida
a los antidepresivos tríciclicos, se ha propuesto como fármaco de elección en el tratamiento de ciertos pacientes agresivos95. Este hecho es justificado por Post96 por las acciones
del fármaco sobre los sistemas de neurotransmisión gabaérgico, noradrenérgico, colinérgico y dopaminérgico, los cuales han sido implicados en las bases etiopatogénicas de la
agresividad. La carbamazepina se ha mostrado eficaz, en diferentes trabajos, para disminuir la agresividad y los accesos
explosivos en niños con trastorno de conducta63. Otros es-
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tudios controlados han demostrado su utilidad disminuyendo arranques conductuales en pacientes con trastorno límite de la personalidad97,98, en la agresividad y en la labilidad
afectiva en pacientes con demencia y en el manejo de la
agresividad en pacientes esquizofrénicos87,95.
En el caso de topiramato, la pérdida de peso está relacionada con la dosis y alcanza el nivel máximo tras 12-18 meses
de tratamiento.
Un artículo de un caso clínico analizó la eficacia de la lamotrigina en el tratamiento de la agresividad y la agitación
conductual en un paciente con traumatismo craneoencefálico
grave. Se observó una clara mejoría después del tratamiento.
Se sugiere que la lamotrigina podría ser eficaz en el control de
la agitación y la agresividad en este tipo de pacientes99.
El topiramato se ha utilizado con éxito en el tratamiento
del sobrepeso en pacientes con trastorno bipolar resistente,
en terapia con eutimizantes y antipsicóticos106-108, en pacientes con depresión mayor resistentes en tratamiento con
antidepresivos109,110 y en pacientes con esquizofrenia en
tratamiento con antipsicóticos111. Se desconoce el mecanismo de los efectos anorexígenos y de pérdida de peso, pero
podría relacionarse con su acción antiglutamaérgica112.
La incontinencia emocional, la labilidad afectiva o el llanto
y la risa patológicos que se observan en pacientes tras un accidente vascular cerebral se pueden beneficiar del tratamiento con lamotrigina, como sugieren los resultados obtenidos
de un estudio publicado recientemente en un artículo100.
El topiramato parece un fármaco especialmente interesante en el tratamiento de los síntomas de atracón y en el
trastorno por atracón y bulimia nerviosa, tanto utilizado como monoterapia como en el tratamiento concomitante con
antidepresivos112,113.
Con respecto a los trastornos de personalidad, se han publicado algunos estudios abiertos que apuntan la utilidad de este
agente. Pinto y Akiskal101 han publicado una serie de casos de
pacientes (n=8) con trastorno límite en el que tres de los ocho
pacientes exhibieron una buena respuesta a lamotrigina, y más
recientemente Preston et al.102, en un estudio retrospectivo de
pacientes tratados con lamotrigina, analizaron la mejoría de las
cuatro dimensiones del trastorno límite de la personalidad del
DSM-IV en estos pacientes. En los pacientes con trastorno bipolar comórbido (50%) los rasgos de trastorno de la personalidad mejoraron con el tratamiento con lamotrigina.
En una muestra de ocho pacientes obesos con conducta
de atracones durante un seguimiento de 4 meses y una dosis de topiramato de 150 mg/día, Appolinario113 observa una
disminución de la Binge Eating Scale del 57,9 %, con una
reducción del número de episodios de atracones semanales
del 91,8 %. McElroy114 en un estudio de 14 semanas, doble ciego, controlado con placebo, con un total de 61 pacientes aleatorizados, con dosis flexible de topiramato (rango: 50-600 mg; dosis media: 213 mg/día), observa diferencias estadísticamente significativas para el topiramato en la
reducción de la frecuencia de episodios de atracones (p <
0,001), atracones por día (p<0,001), reducción en la escala
YBOCS-BE (p = 0,004), BMI (p = 0,003) e incremento de la
CGII (p=0,012). Para los pacientes tratados con topiramato
el descenso medio de peso fue de 5,85 kg (p=0,005). Nueve
pacientes discontinuaron (tres placebo y seis topiramato)
por efectos adversos; las razones para la discontinuación en
el grupo de topiramato fueron cefaleas y parestesias.
Un estudio realizado con ratones sugirió un uso potencial
de la lamotrigina en la retirada de opiáceos103; sin embargo,
no hay evidencias posteriores de estudios en humanos que
confirmen dicha hipótesis.
Un estudio evaluó la tolerancia y seguridad de la lamotrigina en pacientes con dependencia de alcohol y trastorno
bipolar o trastorno del control de los impulsos, así como su
efecto en cuanto a la dependencia. Se observó una mejoría
significativa en las escalas clínicas de evaluación de consumo de alcohol. Se redujeron significativamente el consumo
de alcohol, las puntuaciones en la escala de deseo y las determinaciones de transferrina deficiente en carbohidratos.
La lamotrigina fue bien tolerada, asociándose, pues, a una
mejoría en las variables de consumo de alcohol. Estos datos
sugieren la necesidad de llevar a cabo un estudio controlado
frente a placebo en esta población104.
Un estudio valoró el tratamiento con lamotrigina en pacientes diagnosticados de trastorno bipolar y dependencia
de cocaína, observándose una reducción significativa (p <
0,001) del craving por dicha sustancia, así como una mejora
del estado de ánimo en dichos pacientes105.
Los antiepilépticos de nueva generación topiramato y zonisamida poseen propiedades antimaníacas, y el topiramato
propiedades eutimizantes en el trastorno bipolar. Ambas
sustancias se han asociado con anorexia y pérdida de peso.
58
Rubio115 en un estudio abierto utilizó topiramato en la
dependencia al alcohol (criterios DSM-IV) en un grupo de
24 pacientes. Se realizó un seguimiento a 10 semanas con
una dosis media de 262 mg/día de topiramato. Se produjeron disminuciones estadísticamente significativas en la Escala Visual Analógica Craving Alcohol (p<0,05), en el número de consumiciones de alcohol por semana (p < 0,05) y de
CDT-UI (déficit de carbohidrato transferrina) (p<0,05). Distintos estudios controlados han intentado demostrar la eficacia de los antiepilépticos en el tratamiento de la dependencia de alcohol. A modo de resumen puede decirse que el
valproato ha demostrado eficacia en pacientes alcohólicos116, que la gabapentina no ha mostrado mayor eficacia
que el placebo en ninguno de los estudios controlados realizados y que sólo el topiramato y la oxcarbazepina han obtenido resultados positivos en estudios controlados. El topiramato ha demostrado su eficacia en la reducción de los días
de consumo de riesgo, en el número de unidades de alcohol
por día de bebida, así como en los días de abstinencia. La
dosis a partir de la cual resulta significativamente eficaz en
dependientes del alcohol es de 100 mg/día117,118.
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Otros estudios han demostrado la eficacia del topiramato
en dependencia de cocaína119, tabaquismo120, automutilación121, cleptomanía122, juego patológico123 y agresividad
impulsiva en el trastorno límite de la personalidad124.
bajo de Grossberg131 la oxcarbazepina fue eficaz en el tratamiento de la agitación de una muestra de 24 pacientes
diagnosticados de demencia moderada o grave.
La oxcarbazepina es un profármaco. Su metabolito activo
es la 10-hidroxicarbamazepina. Su estructura es similar a la
carbamazepina, pero con mejor perfil de efectos adversos,
ya que no es metabolizado a 10-epóxido, responsable de la
neurotoxicidad, hepatotoxicidad e inducción enzimática. El
mecanismo de acción de la oxcarbazepina es similar al de la
carbamazepina y consiste en la inhibición de las descargas
repetitivas mantenidas de alta frecuencia mediante el bloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje. La oxcarbazepina inhibe los canales de calcio de tipo N activados por
un voltaje elevado; esto se traduce en una inhibición dependiente de la dosis, de los potenciales glutamatérgicos
excitadores postsinápticos; también aumenta la permeabilidad de los canales de potasio sensibles al voltaje reduciendo
la frecuencia de descargas.
CONCLUSIONES
Aunque el número de pacientes aleatorizados en los ensayos es pequeño, los resultados indican que la oxcarbazepina presenta una eficacia similar al litio y al haloperidol en el
tratamiento de la manía aguda con un buen perfil de efectos secundarios. La oxcarbazepina ha demostrado además
efectividad en el tratamiento de la conducta impulsiva, en
dos estudios abiertos, en una muestra de 18 pacientes en
hospitalización parcial por alta impulsividad clínica asociada a trastorno de personalidad125 y en otra muestra de 60
pacientes con una sintomatología nuclear de impulsividad/agresividad con independencia del diagnóstico psiquiátrico primario126. En un reciente estudio, Bellino127 confirma la eficacia de la oxcarbazepina en distintos parámetros
clínicos (relaciones interpersonales inadecuadas, impulsividad, inestabilidad afectiva y explosiones de ira) en 70 pacientes diagnosticados de trastorno límite de personalidad.
En un estudio doble ciego aleatorizado en 48 pacientes
con agresión impulsiva, Mattes et al.128 observaron una mejoría significativa tras 10 semanas de tratamiento en los pacientes tratados con oxcarbazepina, en comparación con los
pacientes del grupo placebo. Las dosis oxcarbazepina utilizadas fueron de entre 1.200-2.400 mg/día. En otro estudio, de
tipo abierto, Davids et al.129 trataron con oxcarbazepina, a
dosis de entre 300 y 1.500 mg/día durante 8 semanas, a 9 pacientes adultos con diagnóstico de trastorno por déficit de
atención (TADH) según criterios del DSM-IV. Al final del período de tratamiento, las puntuaciones medias de 3 escalas de
evaluación, la ADHD-IV Rating Scale, la ADHD-SR Scale y la
Conners ADHD Adult Rating Scale, habían mejorado significativamente, lo que sugiere, según los autores, que oxcarbazepina puede ser eficaz en pacientes adultos con TADH.
La oxcarbazepina fue tan eficaz como la fluoxetina en relación con la reducción del número de atracones e impulsividad
en un estudio comparativo de una muestra de 11 mujeres con
trastorno de la conducta alimentaria de tipo purgativo y
trastorno límite de la personalidad130. Por último, en el tra-
Los nuevos antiepilépticos poseen un perfil terapéutico
que se extiende a ciertas enfermedades psiquiátricas, independientemente de su actividad anticonvulsivante. Existe
abundante literatura sobre su eficacia en la manía y como
estabilizadores del estado de ánimo, y se dispone de menos
información sobre su eficacia en trastornos de la conducta
alimentaria, por dependencia del alcohol y en trastornos de
la personalidad con impulsividad.
La experiencia clínica es fundamental en el desarrollo
de nuevas intervenciones terapéuticas eficaces, y a lo largo de
la historia de la psiquiatría observamos con frecuencia el
uso de fármacos de forma anticipada al desarrollo clínico de
una nueva indicación. Existen pocos estudios controlados en
la actualidad, pero los datos disponibles hasta el momento
sugieren que los nuevos antiepilépticos podrían ser fármacos efectivos en la terapéutica del espectro impulsivo.
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