Doble ciego. El control de los sesgos en la realización de ensayos

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ESTADÍSTICA Y MEDICINA
Doble ciego. El control de los sesgos en la realización
de ensayos clínicos. Contradicciones,
insuficiencias e implicaciones
41.770
José Luis Rodríguez Martín y Alfonso Casado Collado
Centro Cochrane Iberoamericano. Servei d’Epidemiologia Clínica i Salut Pública.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
En este trabajo se describen algunos de los posibles problemas que pueden surgir al definir un ensayo clínico como
«doble ciego» a la luz de las diversas posibilidades de clasificación vigentes en la bibliografía especializada actual, sus
implicaciones y una síntesis de los rasgos mínimos comunes que sería necesario tener en cuenta en este proceso de
clasificación.
Asimismo se proponen algunas recomendaciones de probable utilidad en la práctica de la investigación en eficacia.
Los sesgos. Origen y objetivo de los métodos
de «enmascaramiento»
En la medida que el enmascaramiento es un método en el
control de los sesgos, se hace necesaria una reflexión previa
en este contexto.
El objetivo de la investigación científica es proporcionar conocimientos basados en hechos observables, medibles y reproducibles. La investigación clínica (del latín investigare,
«huella» y clinicus, «el que yace enfermo») proporciona conocimientos científicos desarrollados sobre seres humanos,
ya sean enfermos, voluntarios sanos o análogos experimentales1-3.
Si el objeto del conocimiento se centra en la investigación
de un fármaco o tratamiento terapéutico (interesa medir el
efecto que se espera que produzca), es necesario crear
condiciones «ideales» que impidan cualquier perturbación
o desviación de la verdadera medida del efecto por factores
externos al tratamiento. Un «ensayo clínico controlado y aleatorizado» se diseña por estas razones y en estas condiciones. Su objetivo es evaluar intervenciones. La medición del
efecto en este tipo de práctica de investigación es lo que se
denomina eficacia3,4.
Si el objeto del conocimiento se centra más en la realidad
clínica habitual, el estudio debe «reproducir» las condiciones más habituales o generales en las que se usará el tratamiento terapéutico y, por tanto, no interesa «reducir» los
factores externos con los que estas intervenciones compartirán su acción y que pudieran modificar la eficacia obtenida
en condiciones ideales, sino más bien medir los efectos que
se producen en condiciones naturales de aplicación. Aquí
actúan la adherencia al tratamiento terapéutico y otras condiciones reales que aparecen en la práctica asistencial
como la motivación o el efecto placebo causado por el mé-
Palabras clave: Doble ciego. Ensayos clínicos. Sesgos.
Key words: Double blind. Clinical trials. Bias.
Correspondencia: Dr. J.L. Rodríguez Martín.
Centro Cochrane Iberoamericano.
Servei d’Epidemiologia Clínica i Salut Pública.
Casa de Convalescència. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Sant Antoni M.ª Claret, 171. 08041 Barcelona.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 9-7-2001; aceptado para su publicación el 25-10-2001.
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dico. Interesa entonces entender el efecto pragmático de la
intervención. La medición de este efecto en este tipo de estudio se denomina efectividad3,5.
En un estudio de eficacia cualquier desviación (sistemática)
de la medida final del efecto, que pueda ocurrir desde el
inicio hasta la conclusión por causa ajena a la intervención
programada, se conoce en la bibliografía biomédica como
sesgo. Un estudio de eficacia, por tanto, debe distinguir los
posibles factores causantes de sesgos que pudieran presentarse en el ensayo clínico de interés e intentar en lo posible
eliminarlos, reducirlos o cuando menos controlarlos5-7.
Por «controlar» se entiende lograr que el factor que causa el
sesgo en cuestión tenga igual probabilidad de aparición en
los diferentes grupos en estudio, pues si el sesgo aumenta o
disminuye la medida del efecto por igual en ambos grupos,
entonces la diferencia aritmética de los efectos de los grupos
(diferencia del efecto farmacodinámico del medicamento) no
se verá aumentada o disminuida por efecto del sesgo5,8,9.
El investigador puede, en determinadas ocasiones, llevar a
cabo acciones para la eliminación de los sesgos, su minimización, o cuando menos lograr su control en relación con
sus causas. El método conocido como enmascaramiento o
cegado (en inglés blind) es útil para el control de algunos
sesgos como serían: efecto placebo, sesgo de observación,
sesgo de detección, sesgo de información, sesgo de medición, sesgo de remisión, sesgo del entrevistador y sesgo del
evaluador. Cualquiera de éstos puede potencialmente desviar la medida del efecto de un tratamiento aumentándola o
disminuyéndola1,5.
Diferencia de efectos entre tratamientos
Los sesgos actúan sobre el efecto a medir en un estudio de
eficacia. Una ilustración geométrica del efecto de los sesgos
sobre la medida final de efecto en un estudio de eficacia
podría ser la que se presenta en la figura 1.
Los rectángulos de las primeras dos columnas A1 y B1 representan el efecto farmacodinámico de los fármacos A y B
que se desea comparar, en el supuesto teórico de actuar
sobre el paciente solamente el efecto farmacodinámico de
cada medicamento usado. En este caso el número 2 indica
la magnitud de la diferencia entre ambos tratamientos. Puede observarse cómo este 2 aparece en el caso de las columnas A2 y B2; puesto que los sesgos se ha logrado controlar (igualar) en magnitud en ambos grupos, estando pues
controlados, la diferencia entre ambos tratamientos será razonablemente atribuida a la diferencia de efectos farmacodinámicos entre ambos medicamentos.
En el tercer caso, columnas A3 y B3, no se ha logrado un
control de sesgos, con lo cual la diferencia entre ambos tratamientos resulta mucho mayor (5) que la real, pues aunque la diferencia de efectos farmacodinámicos entre ambos
tratamientos es realmente la misma que en los casos anteriores, la diferencia observada se ve distorsionada por el
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CONTRADICCIONES, INSUFICIENCIAS E IMPLICACIONES
Efecto en la
investigación clínica
Efecto total
del tratamiento
A3
Efecto
farmacológico
“puro”
A2
(5)
(2)
B2
B3
(2)
A1
Fig. 1. Esquema teórico de diferencia de
efectos entre tratamientos. Los rectángulos
de las primeras dos columnas A1 y B1 representan el efecto farmacodinámico de
los fármacos A y B. Los números entre paréntesis indican la magnitud de la diferencia entre ambos tratamientos.
A2
A3
B1
B2
Sin sesgos
Sesgos
controlados
B3
Sesgos
no controlados
Magnitud de los sesgos
Efecto farmacodinámico
Diferencia de efecto entre tratamientos (d)
efecto de los sesgos no controlados en el estudio, ya que el
grupo A está afectado por un sesgo de mayor magnitud que
el B, por lo que el efecto del tratamiento resulta mayor y se
obtiene una información equivocada en cuanto a la diferencia del efecto farmacodinámico entre ambos tratamientos.
El enmascaramiento o cegado
Actualmente se calcula que existen más de 30.000 revistas
especializadas en biomedicina en todo el mundo, y ante tal
avalancha de información los lectores se ven en la necesidad de seleccionar las publicaciones y artículos que satisfagan su necesidad informativa, existiendo un especial interés
en la investigación clínica por el ensayo controlado aleatorizado doble o triple ciego, pues la investigación rigurosa exige en muchos casos un diseño experimental muy riguroso.
La utilidad y el impacto de métodos de enmascaramiento en
el ensayo clínico pueden evidenciarse con las más de
56.299 citas que aparecen en Medline con la expresión
double-blind.
Una explicación del interés por este tipo de ensayo consiste
en que estos estudios logran un gran control interno sobre
los sesgos que hace que podamos detectar mejor la causalidad entre las variables independientes y dependientes utilizadas en los estudios, esto es, que las diferencias encontradas en las variables dependientes (medidas, outcomes,
efectos) dependan únicamente de las modificaciones realizadas sobre las variables independientes (tratamientos o
fármacos empleados).
Esta metodología, si se aplica correctamente, es una garantía importante para el éxito (poder observar en realidad lo
que sucede), aunque exige que los conceptos teóricos básicos usados no se apliquen de forma ambigua; en este último caso resulta un estudio de calidad metodológica figurada mayor, pero no real.
En el proceso de revisión sistemática de la bibliografía la ausencia de consenso en el tema originaría que dos revisores
distintos clasificaran de modo diferente un mismo estudio,
pudiendo ser entonces asignadas distintas puntuaciones de
calidad en un metaanálisis posterior dependiendo de la clasificación.
La reflexión en torno al cegado o enmascaramiento como
método de reducción o control de determinados sesgos lleva, en primer lugar, a buscar una definición de consenso. El
resultado ha sido la localización en fuentes de reconocido
prestigio (entre otros: NHS Centre for Reviews and Dissemination5, Cochrane Handbook6, Pashos et al4, Jadad10,
Last11) de definiciones y conceptos contradictorios en algunos casos e insuficientes en otros, lo que da lugar a fuentes
de desorientación y desasosiego para el investigador o lector
del tema. Un reciente trabajo de Devereaux12 presenta un
análisis, realizado sobre 25 libros de texto identificados sistemáticamente y sobre 91 especialistas en medicina interna, que muestra con claridad la situación antes descrita.
Para ejemplificar lo descrito anteriormente se expondrán algunos ejemplos.
Jadad10 define ensayo controlado aleatorizado y doble-ciego
(double-blind o double-mask en inglés) como el ensayo aleatorizado en el que dos grupos de individuos implicados en
él no conocen la identidad de la intervención que es dada a
cada participante.
En el glosario de la Cochrane Library6 se presenta el ensayo
doble ciego como aquel ensayo clínico en el que ni los participantes ni los investigadores (evaluadores de resultados/desenlaces) son conscientes de las intervenciones que
se han llevado a cabo con cada paciente en particular.
La NHS Centre for Reviews and Dissemination5 presupone
que los evaluadores siempre podrán (y deberán) actuar cegados a las condiciones experimentales, aun en los estudios
abiertos, y define el doble-ciego con referencia al encubrimiento de pacientes participantes e investigadores. Es decir,
un estudio en el cual los pacientes participantes y los evaluadores estuvieran cegados, pero no los demás investigadores,
se clasificaría como simple ciego, no como doble ciego.
Las opiniones de Day13 sobre este tema inducen a la reflexión cuando se busca un concepto claro de doble-ciego.
Day comenta que en el ensayo doble-ciego los pacientes y
los cuidadores (caregivers) no deben ser conscientes de la
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CONTRADICCIONES, INSUFICIENCIAS E IMPLICACIONES
Sujeto
Recibe las intervenciones
del equipo investigador
Equipo
Investigadores, cuidadores,
evaluadores, etc.
Tienen algún contacto con
el paciente directa
o indirectamente
Datos
Analistas, bioestadísticos, etc.
Tienen contacto con
los datos del paciente
Grupo de
participantes
uno
Grupo de
participantes
dos
La comunicación no verbal
Grupo de
participantes
tres
Fig. 2. Diagrama conceptual de actores participantes en la investigación de
eficacia desde el punto de vista del cegado o enmascaramiento.
asignación al tratamiento. Para este autor, el ensayo dobleciego lleva «implícito» que la evaluación de los pacientes se
realice con ignorancia del tratamiento recibido, y que en los
ensayos abiertos (sin encubrimiento para el paciente; en inglés: open trials) es habitual evaluar los resultados/desenlaces de los pacientes por un evaluador cegado (lo cual permite controlar el sesgo del evaluador).
Para ilustrar el sesgo producido a causa de la presencia de
un efecto placebo causado por el propio médico, Thomas14,
sobre un excelente diseño experimental, comparó consultas
médicas positivas frente a negativas en un grupo de 200
pacientes a quienes no se les podía confirmar un diagnóstico definitivo en una primera consulta. A los participantes
del grupo definido como negativo se les añadió un elemento
de duda al final de la consulta: «no puedo asegurar cuál es
su problema», mientras que al grupo definido como positivo
se le aseguraba una mejoría en los próximos días. En ambos grupos –tanto en las consultas llamadas positivas como
en las llamadas negativas–, a su vez, se volvió a realizar una
aleatorización de los pacientes: a tratamiento (3 mg de tiamina) usado como placebo, o a no tratamiento (manteniendo únicamente el supuesto placebo del médico). A los sujetos con tratamiento en el grupo positivo se les aseguró su
pronta recuperación, mientras que a los participantes con
tratamiento en el grupo negativo se les comentó: «no puedo
estar seguro de que el tratamiento que le estoy prescribiendo tenga algún efecto». Los resultados demostraron que un
64% de los pacientes con consulta positiva mejoraron,
mientras que sólo lo hizo un 39% en el grupo negativo (p =
0,001). Curiosamente no hubo diferencias entre el placebo
de tiamina más la consulta médica (positiva o negativa) y el
no tratamiento (sólo la conducta médica) entre cada grupo,
lo que significó que el médico, como placebo, fue igual de
efectivo que el placebo farmacológico (tiamina). La evaluación fue ciega por terceros (secretarias).
A partir de este ejemplo cabría preguntarse qué pasaría si la
variable tratada en el estudio de Thomas14 como variable independiente (el médico como placebo) estuviese presente en
un estudio clasificado como aleatorizado «doble-ciego» (entendido este doble ciego sólo como evaluación ciega por terceros), donde podría actuar un posible sesgo de expectativa
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(el médico, directa o indirectamente, consciente o inconscientemente motivaría más a los pacientes en el grupo de tratamiento con la expectativa de obtener resultados positivos).
Como ejemplo de lo anteriormente referido Loo et al15 presentan los resultados del uso de la estimulación magnética
transcraneal para tratar la depresión, en la que actualmente
se requiere que el médico conozca a qué grupo de pacientes aplica la técnica en estudio y sobre qué pacientes se simula. En este caso están cegados los pacientes y el evaluador; sin embargo, el título del trabajo usa el término
double-blind de la misma forma que estudios con un encubrimiento de pacientes, médicos y evaluadores (en este último caso la posibilidad se sesgo de realización es menor).
En relación con las definiciones anteriormente expuestas,
este estudio podrá ser (o no) un estudio a doble ciego.
Es conocido que toda interacción es comunicación. La importancia de la interacción entre paciente y médico, sobre
todo en relación con una posible motivación subyacente a
esta interacción, se fundamenta en algunos principios básicos de la comunicación humana16.
La interacción de los sujetos con los investigadores encargados de la aplicación de los procedimientos terapéuticos podría estar propiciando diferentes grados de motivación en
los participantes del estudio, dependiendo del grupo al que
pertenecen (y esto supondría diferencias en los resultados
finales de los estudios); motivación que no necesita de un
escenario consciente para ser transmitida.
En la figura 2 es exponen tres grupos principales de actores
en el proceso de la investigación en eficacia: el grupo formado por los sujetos estudiados (se refiere como pacientes o voluntarios sanos); un segundo grupo compuesto por el equipo
de investigación y aquellas personas que de un modo directo
o indirecto tienen contacto con el grupo anterior y mediante
el cual sus acciones pueden influir en los resultados de la
medida principal del estudio (médicos, cuidadores, evaluadores del paciente, observadores, etc.), y un tercer grupo que
tiene contacto directo con los datos obtenidos del sujeto y habitualmente se encarga de su procesamiento estadístico en
busca de las inferencias o conclusiones que se derivan de
todo el estudio (bioestadísticos, analistas y otros).
Así pues, en estos tres grupos definidos anteriormente sería
útil que se centrara la atención del lector o investigador, de
cara a evaluar o estimar la posibilidad de sesgos y su importancia en un estudio en particular.
Para los grupos así definidos se plantea una dificultad, y es
que no siempre todos los participantes del segundo grupo
desconocen el tratamiento empleado en cada sujeto del primero; en este caso debería señalarse con claridad qué tipo
de participantes del segundo grupo en el estudio conocen la
pertenencia de cada paciente al grupo estudio o al control,
con lo cual quedaría clara la posibilidad de aparición de un
sesgo por dicha causa en el estudio.
Conclusiones
Resulta necesario llegar a un acuerdo de consenso sobre la
terminología a emplear en torno al tema del cegamiento en
los ensayos clínicos, de manera que el lector de los artículos
o informes de estudios pueda evaluar con claridad qué tipo
de sesgos se han eliminado, disminuido o controlado y cuáles podrían actuar favoreciendo a uno u otro tipo de tratamiento. Una consideración sobre el tema, junto con una opinión de consenso emitida por grupos como el CONSORT17 o
el QUOROM18, sería bienvenida.
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CONTRADICCIONES, INSUFICIENCIAS E IMPLICACIONES
Después de este análisis, parecen claros cuatro puntos. El
primero es la necesidad (siempre que sea posible) de la
evaluación ciega de los pacientes aunque el estudio se considere abierto. El segundo punto hace referencia (a la hora
de considerar un estudio como doble ciego) a la necesidad
del cegamiento de todas personas que conforman los equipos de investigación y aquellas que de un modo directo o
indirecto van a tener contacto con el grupo de sujetos participantes. El tercer punto de esta reflexión es la necesidad
de diferenciar un estudio donde el segundo grupo del esquema planteado resulte en su totalidad cegado de un estudio donde no todo el personal en contacto con el paciente
está cegado. El cuarto y último punto hace referencia al hecho de que se presenta con frecuencia (y causa confusión)
la designación de la expresión «doble ciego» tanto para estudios del tipo simple ciego con evaluación a ciegas por terceros como para estudios en los cuales los grupos uno y
dos (según el esquema presentado) resultan cegados.
Agradecimientos
Queremos agradecer a Raquel Ibarz, a Xavier Bonfill y al Centro
Cochrane Iberoamericano en su conjunto la ayuda prestada en la
realización de este trabajo.
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