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ACTUALIDAD CIENTÍFICA
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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
Raloxifeno
MARIÁN CARRETERO
Vocal de Distribución del COF de Barcelona.
O
HN+
O
CI–
OH
HO
S
Fórmula estructural
Raloxifeno es el primer modulador selectivo de los receptores estrogénicos
(SERM) aprobado para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis
en mujeres posmenopáusicas. Los SERM constituyen un nuevo grupo
de fármacos no hormonales ni derivados hormonales que se caracterizan
porque se unen a los receptores estrogénicos alfa y beta. El raloxifeno
se une a estos receptores produciendo efectos parecidos a los estrógenos
en hueso y sistema cardiovascular y bloqueando los efectos
del estrógeno en mama y útero.
T
ras la menopausia se observa
una menor producción de esteroides ováricos asociada al desarrollo
de diversos síntomas y procesos
patológicos tales como efectos vasomotores, aumento del riesgo de
enfermedad cardiovascular y, sobre
todo, desarrollo de osteoporosis.
La osteoporosis se caracteriza por
la reducción de la masa ósea y por el
deterioro de la microarquitectura del
tejido óseo que originan una mayor
fragilidad ósea, con el consiguiente
incremento del riesgo de fractura.
El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) es la modalidad terapéutica de elección en mujeres con
osteoporosis posmenopáusica y los
estudios indican que los estrógenos
son eficaces para reducir el riesgo
de fracturas y también para dismi-
142 OFFARM
nuir el riesgo cardiovascular aunque estos efectos no se han confirmado totalmente en ensayos comparativos y aleatorizados. El uso de
estrógenos se ha asociado a un mayor riesgo de cáncer de endometrio
y de mama, aunque la adición de
progesterona a la pauta estrogénica
parece reducir la elevada incidencia
de cáncer de endometrio, no disminuye el riesgo de cáncer de mama
en mujeres posmenopáusicas.
Una nueva clase de fármacos, los
moduladores selectivos de los receptores estrogénicos se está evaluando para la profilaxis y tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.
Los moduladores selectivos de
estrógenos, como tamoxifeno y raloxifeno, reproducen parcialmente
los efectos de los estrógenos sobre
el hueso y el sistema cardiovascular, mientras que actúan como antiestrógenos en el tejido mamario.
Tamoxifeno actúa como agonista
parcial en el tej ido uterino y se
asocia a un riesgo ligeramente mayor de carcinoma endometrial y raloxifeno actúa como antiestrógeno
y no estimula el endometrio posmenopáusico.
Mecanismo de acción
Los efectos fisiológicos de los estrógenos dependen de su interacción
con receptores estrogénicos, que
son factores de transcripción nuclear inducibles por ligandos. La
unión del estrógeno a su receptor
VOL 22 NÚM 2 FEBRERO 2003
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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
Farmacocinética
Por el momento se dispone de pocos datos sobre las propiedades farmacocinéticas de raloxifeno oral.
Se sabe que el fármaco se absorbe
rápidamente en el tracto gastroinVOL 22 NÚM 2 FEBRERO 2003
Efecto de raloxifeno oral sobre la incidencia de cáncer de mama
5
Tasa de incidencia (1.000 pacientes/años)
facilita la activación o la represión
de los genes por medio de una serie
de fenómenos moleculares, como la
interacción directa del complejo estrógeno-receptor con una secuencia
de ADN, denominada elemento de
respuesta estrogénica (ERE) y localizada en una región más distal de
los correspondientes genes.
El mecanismo de acción de raloxifeno no se conoce con exactitud
pero es posible que sus efectos sobre determinados tejidos dependan
de ciertos mecanismos tales como
las distintas interacciones con receptores estrogénicos y los coactivadores/represores celulares o en
ADN. Las últimas investigaciones
indican que raloxifeno también
puede influir en la transcripción
génica, a través del receptor estrogénico, al interactuar con una región del ADN distinta del ERE.
Este objetivo molecular se ha denominado elemento de respuesta
de raloxifeno (ERR).
El remodelado óseo es un proceso continuo que implica tanto la
resorción como la formación del
hueso y aumenta en los pacientes
osteoporóticos. Cuando existe un
desequilibrio entre las tasas de resorción y formación, la pérdida de
sustancia ósea conlleva la incapacidad de resistir a las fuerzas mecánicas con la consiguiente aparición
de fracturas.
La resistencia del hueso depende
de la densidad mineral ósea (DMO)
y de la calidad del hueso. A pesar
de que no se conoce el mecanismo
específico de raloxifeno, sí se ha
comprobado que posee efectos in vitro sobre la homeostasis de las células óseas y que actúa favorablemente sobre la DMO, la calidad ósea y
la resistencia del hueso en modelos
animales. Raloxifeno también ejerce efectos positivos sobre los marcadores bioquímicos del recambio
óseo, los parámetros histomorfométricos y el balance cálcico en mujeres posmenopáusicas.
RR 0,35
(IC95%: 0,21-0,58)
Placebo
Raloxifeno
RR 0,24
(IC95%: 0,13-0,44)
4
3
2
1
0
Todos los cánceres
de mama
Cáncer de mama
invasivo
En un estudio doble ciego y multicéntrico se realizó la asignación aleatorizada de mujeres
posmenopáusicas con osteoporosis al tratamiento con 60 o 120 mg/día de raloxifeno
(n = 5.129; resultados conjuntos) o placebo (n = 2.576) durante 36 meses en un estudio
doble ciego y multicéntrico. Los datos presentados corresponden a una media de 40 meses
de seguimiento (IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo)
testinal y presenta una importante
glucuronidación de primer paso.
Las concentraciones plasmáticas
máximas (Cmax) de raloxifeno y
sus metabolitos se alcanzan generalmente en 6 horas (T máx) después
de una dosis oral única de 150 mg.
Tras su administración oral se absorbe aproximadamente el 60% de
la dosis. La mediana de la biodisponibilidad absoluta fue del 2,0%.
El T máx y la biodisponibilidad dependen tanto del metabolismo sistémico reversible como de la recirculación enterohepática de raloxifeno y sus conjugados glucurónidos.
Los parámetros farmacocinéticos
de raloxifeno fueron directamente
proporcionales al tiempo durante
el tratamiento diario de 28 días
con 150 mg de raloxifeno en mujeres posmenopáusicas. Se constataron incrementos algo menos que
proporcionales durante un intervalo de dosis de 30 a 150 mg. Tras
una comida rica en grasas, la absorción de raloxifeno aument ó
aunque las variaciones en la exposición sistémica no fueron clínicamente relevantes.
Raloxifeno se distribuye extensamente tras su administración oral. Su
volumen aparente de distribución es
de 2.348 l/kg y es independiente de
la dosis dentro del intervalo de 30 a
150 mg. In vitro, raloxifeno se une en
más del 95% a las proteínas plasmáticas humanas (la glucoproteína ácida alfa-1 y la albúmina). Raloxifeno
no se liga a la globulina transportadora de hormonas sexuales.
Tras la infusión intravenosa única
de raloxifeno, el aclaramiento plasmático total se aproximó al valor del
flujo plasmático hepático y se atribuyó a la glucuronidación. El aclaramiento oral aparente fue de 44,1
l/h/kg tras una dosis oral única.
La excreción se realizó principalmente por vía fecal dentro de los
5 días siguientes a la administración, cerca del 5% de la dosis utilizada se excretó en la orina como
conjugados glucurónidos. No se ha
detectado ningún otro metabolito
de raloxifeno, lo que indica que este fármaco no presenta ninguna
biotransformación a través del sistema del citocromo.
Tolerabilidad
Raloxifeno en dosis de hasta 150
mg/día fue generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos realiOFFARM
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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
zados en mujeres posmenopáusicas o pacientes con
osteoporosis. Durante el tratamiento con raloxifeno se
constataron pequeños descensos de las concentraciones
séricas de calcio, fosfato inorgánico, proteínas totales y
albúmina, aunque estos efectos no fueron clínicamente significativos y, por lo general, tuvieron una menor
intensidad que las alteraciones descritas con la administración de estrógenos o el TSH. En un extenso estudio de 3 años de duración realizado en 7.705 pacientes no hubo ninguna variación clínica relevante en
los parámetros hematológicos, renales o hepáticos de
laboratorio durante el tratamiento con raloxifeno.
El número de efectos adversos observados fue escaso
y la mayor parte de datos se ha obtenido de un análisis conjunto de 8 ensayos controlados con placebo y/o
fármacos activos de 6 a 30 meses de duración en los
que participaron 2.689 mujeres posmenopáusicas.
Los acontecimientos adversos ocurrieron en un 2%
aproximadamente de las personas en todos los grupos
de tratamiento, con una diferencia significativa entre
los tratamientos en al menos una de las bases de datos. R aloxifeno no causó, aparentemente, ningún
efecto adverso sobre el SNC, pues la aparición, comunicada por el propio paciente, de síntomas de depresión, labilidad emocional, insomnio, ansiedad, mareos, malestar general o amnesia no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.
Los acontecimientos adversos que se consideraron relacionados con la administración de raloxifeno fueron
los sofocos y los calambres en las piernas y la aparición de episodios de trombosis venosa profunda en el
0,8% de las mujeres tratadas. Este aumento en el
riesgo de episodios troboembólicos venosos es similar
al riesgo publicado con las pautas de THS empleadas
en la actualidad. En pacientes con riesgo de episodios
tromboembólicos venosos de cualquier etiología se
debe considerar la relación riesgo/beneficio. Debe
suspenderse el tratamiento en caso de un período prolongado de inmovilización, se suspenderá tan pronto
como sea posible en caso de enfermedad o 3 días antes de que se produzca la inmovilización. No se debe
volver a iniciar el tratamiento hasta que la paciente
haya recuperado totalmente la motilidad una vez resuelto el problema.
Conclusión
Raloxifeno es el primer modulador selectivo de los
receptores estrogénicos aprobados para la prevención
y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.
Raloxifeno aumenta significativamente la DMO en
mujeres posmenopáusicas y reduce el riesgo de fractura vertebral en pacientes con osteoporosis. En ensayos clínicos, raloxifeno fue, por lo general, mejor tolerado que placebo y THS, aunque su tendencia a
causar sofocos desaconseja su uso en mujeres con síntomas vasomotores. Raloxifeno se presenta como una
alternativa terapéutica útil al THS en la osteoporosis
posmenopáusica, particularmente por su falta de efectos estimulantes sobre el endometrio y la reducción
de la incidencia de cáncer de mama invasivo. ■
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