La hipertensión arterial es un hallazgo frecuente tanto en pacientes

EVALUACIÓN DE LOS NIVELES DE PROPÉPTIDO NATRIURÉTICO CEREBRAL,
ALDOSTERONA Y ACTIVIDAD PLASMÁTICA DE RENINA EN PACIENTES CON
CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES EN CONDICIONES DE HIPOTIROIDISMO E
HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO
Honeker M, Cabral MF, Arja AM, Cisella Y, Ghiglione F, Inchauspe ME, Leszcynski
M, Díaz Battán G, Griguol S, Sala C, de Elías R, Kiener O, Cano N, Ortiz G y
Andrada M
Laboratorio Central y Servicio de Endocrinología - Sanatorio Allende-Ob.Oro 38Nva.Cba.-Córdoba. [email protected]
RESUMEN
Las hormonas tiroideas ejercen efecto estimulatorio sobre componentes del sistemarenina-angiotensina y péptidos natriuréticos. El propéptido-natriurético-cerebral (NTBNP) es un
marcador de falla cardíaca con niveles elevados en pacientes hipertiroideos. OBJETIVOS:
Evaluar aldosterona (Ald), actividad plasmática de renina (APR) y NTBNP en pacientes con
carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) en condiciones de hipertiroidismo subclínico e
hipotiroidismo agudo; establecer correlaciones entre el sistema-renina-angiotensina (SRA) y
NTBNP en ambas situaciones clínicas y analizar modificaciones de NTBNP al cabo de 2 años en
pacientes con CDT bajo supresión con L-tiroxina (L-T4). SUJETOS Y MÉTODOS: En 85
+
-
pacientes con CDT, 47 bajo terapia supresiva con L-T4 (T4 ) y 38 bajo deprivación de L-T4 (T4 ),
32 sujetos hipertiroideos con Enfermedad de Graves y 20 individuos controles, se valoraron Ald,
TSH, tiroxina libre (T4L), NTBNP y APR en sangre. Se calculó el índice Ald/APR. En 10 de los
+
pacientes (T4 ) se reevaluó NTBNP 2 años después del estudio inicial. RESULTADOS: NTBNP
+
-
difirió entre (T4 ) y (T4 ) (p<0,0001), pero Ald, APR y Ald/APR no variaron significativamente.
NTBNP fue significativamente más elevado en pacientes con Enfermedad de Graves y sujetos
+
-
(T4 ) que en controles y pacientes (T4 ). Después de 2 años de terapia supresiva, NTBNP no
+
varió significativamente en pacientes (T4 ). NTBNP correlacionó positivamente con TSH y con
T4L; no hubo correlación de NTBNP, TSH y T4L con Ald, APR y Ald/APR. CONCLUSIÓN:
pacientes con CDT bajo dosis supresivas de L-T4 o durante la deprivación de L-T4 no sufren
modificaciones en su SRA. Aunque NTBNP no varió después de 2 años de terapia supresiva, el
+
hallazgo de niveles séricos más elevados en pacientes (T4 ), sugiere evaluar variaciones en su
concentración en períodos más prolongados, para detectar posible falla cardíaca durante el
control del tratamiento.
Palabras claves: carcinoma diferenciado de tiroides, propéptido natriurético cerebral, sistema
renina angiotensina, terapia supresiva, L-tiroxina.
Abreviaturas: SRA:sistema-renina-angiotensina; Ald:aldosterona; APR:actividad plasmática de
renina;
CDT:carcinoma
diferenciado
de
tiroides;
L-T4:L-tiroxina;
T4L:tiroxina
libre;
1
TSH:tirotrofina;
ANP:péptido
natriurétrico
atrial;
BNP:péptido
natriurétrico
cerebral
NTBNP:propéptido natriurético cerebral; VR: valores de referencia.
INTRODUCCIÓN
La mayoría de los síntomas y signos característicos de la enfermedad tiroidea resultan
de los efectos de las hormonas tiroideas sobre el corazón y el sistema cardiovascular. Las
hormonas tiroideas interactúan con los sistemas involucrados en la regulación cardiovascular,
como la actividad nerviosa simpática, el sistema-renina-angiotensina (SRA), la secreción de
péptidos natriuréticos, vasopresina y la homeostasis renal. Tanto el hipertiroidismo como el
hipotiroidismo producen cambios en la contractilidad cardíaca, el consumo de oxígeno, el gasto
cardíaco, la presión arterial y la resistencia vascular sistémica (1,2). Se ha demostrado que la
hipertrofia cardíaca inducida por la hormona tiroidea está asociada con el sistema nervioso
simpático y el SRA (3). La hipertensión arterial es un hallazgo frecuente tanto en el
hipotiroidismo
como en el hipertiroidismo, lo que sugiere la existencia de mecanismos
diferentes en ambas condiciones (4,5). La importancia del SRA en el control de la presión
arterial y su relación con las hormonas tiroideas está bien establecida (6). Se ha encontrado
una relación directa entre los niveles plasmáticos de hormonas tiroideas y los de actividad
plasmática de renina (APR), angiotensinógeno, angiotensina II y aldosterona (Ald) (7).
Además, la terapia con L-tiroxina (L-T4) normaliza los niveles de APR, Ald y la función cardíaca
en hipotiroideos (8,9). Los cambios en la actividad del SRA en presencia de disfunción tiroidea
pueden ser mediados en parte por los cambios en la actividad
hormonas tiroideas incrementan el número de receptores
-adrenérgica, ya que las
-adrenérgicos en la corteza renal
(10). Si bien en el hipertiroidismo existe un efecto estimulatorio y en el hipotiroidismo un efecto
inhibitorio sobre los componentes del SRA, no siempre las variaciones en los niveles de renina,
angiotensinógeno y Ald ocurren en el mismo sentido (11-14).
El péptido natriurétrico atrial (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP) pertenecen
a una familia de hormonas producidas y secretadas por los cardiomiocitos. Las principales
acciones fisiológicas de estos péptidos son la disminución de la presión sanguínea, el aumento
de la natriuresis y la diuresis, y la inhibición de hormonas del SRA. La concentración plasmática
de estos péptidos aumenta en pacientes con falla cardíaca de acuerdo al grado de severidad,
lo que hace que BNP sea un marcador útil de la función cardíaca. Los pacientes hipertiroideos
pueden presentar síntomas y signos de disfunción ventricular y falla cardíaca, mientras que en
el hipotiroidismo la falla cardíaca es rara debido que el gasto cardíaco disminuido es suficiente
para cubrir las demandas periféricas de oxígeno (1,2). Sin embargo, se han documentado
alteraciones en la función ventricular izquierda en pacientes con hipotiroidismo subclínico
durante el ejercicio (15). Las hormonas tiroideas estimulan tanto la síntesis como la secreción
de ANP y BNP, los cuales se encuentran elevados en pacientes hipertiroideos (16). Los niveles
de BNP disminuyen después del tratamiento del hipertiroidismo (17). Por otro lado,
la
severidad de la falla cardíaca evaluada a través de la medición de BNP, se vio influenciada
tanto por disminuciones como por aumentos moderados de tiroxina libre (T4L)
(18). Otro
2
miembro de la familia de péptidos natriuréticos es el fragmento N-terminal del propéptido
natriurético cerebral (NTBNP), resultante de la escisión de pro-BNP. BNP y NTBNP son
considerados potentes marcadores en varias enfermedades cardiovasculares (19). El NTBNP
parece ser un marcador más sensible de la falla cardíaca que BNP, con niveles también
elevados en pacientes hipertiroideos en relación a sujetos con hipotiroidismo (20,21).
Después de la extirpación quirúrgica de la glándula tiroides, el tratamiento de
pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) se basa en la administración de dosis
suprafisiológicas de hormona tiroidea para suprimir la tirotrofina (TSH) y así evitar la influencia
promotora de la hormona hipofisaria sobre el crecimiento de posibles células remanentes,
especialmente en los pacientes considerados de alto riesgo. En la mayoría de los individuos
con CDT, se realiza el seguimiento mediante la combinación de mediciones de Tiroglobulina y
el barrido corporal total con I
131
, para lo cual, 2 a 4 semanas previas a la realización de estos
estudios, se suprime la administración de hormona tiroidea. Se logra así un aumento de TSH a
valores mayores a 25 µU/ml, que es necesario para estimular la captación de yodo radiactivo
por las células tiroideas remanentes. Durante este período, los pacientes se hallan en
condiciones de hipotiroidismo (22-24).
Tanto la terapia supresiva a largo plazo como el estado de hipotiroidismo pueden tener
efectos adversos sobre el sistema cardiovascular. Por lo tanto, resulta importante evaluar las
posibles alteraciones en los niveles de Ald, APR y NTBNP inducidas por los efectos
hemodinámicos de las hormonas tiroideas a fin de adoptar los recaudos necesarios en la
implementación de la terapia y el control del paciente, para disminuir los riesgos del exceso o
el déficit de hormona tiroidea.
OBJETIVOS
Evaluar los niveles de Ald, APR y NTBNP en pacientes con CDT en condiciones de
hipotiroidismo y bajo supresión de hormona tiroidea, establecer correlaciones entre los
componentes del SRA y NTBNP en ambas situaciones, y analizar en pacientes con TSH
suprimida los niveles séricos de NTBNP al cabo de 2 años de la primera evaluación.
SUJETOS Y MÉTODOS
Se estudiaron 85 pacientes con CDT, normotensos, atendidos en el
Servicio de
Endocrinología del Sanatorio Allende de Córdoba. La edad promedio fue 40,6±10,9 años con
un rango de 23 a 71 años. Treinta y ocho pacientes (29 F y 9 M) estaban en condiciones de
-
hipotiroidismo bajo deprivación de L-T4 (T4 ) y 47(40 F y 7 M) en condiciones de hipertiroidismo
+
+
bajo terapia supresiva con L-T4 (T4 ). En 10 pacientes del grupo (T4 ) se midieron nuevamente
los parámetros bioquímicos 2 años después del estudio inicial. Se incluyeron en el estudio 32
pacientes hipertiroideos con diagnóstico de Enfermedad de Graves (H+Graves) (27 F y 5 M),
cuya edad promedio fue 38,8±10,9 años (rango: 18 a 62 años) y 20 sujetos controles (15 F y 5
M) con edad promedio de 41,7±10,5 años (rango: 27 a 63 años). Se excluyeron aquellos
3
pacientes con enfermedades cardíacas, patologías renales y suprarrenales, obesidad e
hipertensión arterial.
Determinaciones hormonales: Se realizaron extracciones de sangre en ayunas
mediante punción venosa entre las 7 y 10 a.m. Para obtener las muestras de suero se
utilizaron tubos Vacutainer con gel acelerador de la coagulación, mientras que, para las
muestras de plasma, se recogió la sangre en tubos con EDTA-Na2. Se centrifugó a 3500 rpm y
los sueros y plasmas se congelaron a -20°C hasta su procesamiento. Se efectuó la
determinación sérica de Ald mediante un RIA en fase sólida con anticuerpos específicos
inmovilizados en la pared de tubos de propileno (DPC CAC) (VR: 1-35 ng/dl); la valoración de
APR (VR: 0,2-3,95 ng/ml/h), se realizó en plasma empleando un RIA en fase sólida (Diasorín)
que mide la producción de Angiotensina I a partir de Angiotensinógeno; TSH (VR: 0,27-4,2
U/ml), T4L (VR: 0,93-1,7 ng/dl) y NTBNP (VRp95: 149 ng/ml) séricos fueron valorados por
electroquimioluminiscencia (ECLIA) (autoanalizador Modular E170 Cobas-Roche) basada en la
interacción con anticuerpos marcados con rutenio sobre micropartículas magnéticas
recubiertas con estreptavidina, generando una reacción electroquímica sobre la superficie de
un electrodo.
Se calculó la relación Ald/APR en todos los pacientes (VR: menor a 30).
Métodos estadísticos: se aplicó el Test Mann-Whitney (test no paramétrico) para
analizar muestras independientes
y la correlación de Spearman para variables aleatorias
continuas. p<0.05 fue considerada significativa.
RESULTADOS
En la Tabla 1 se muestran las medianas (p25-p75) de los valores séricos de TSH, T4L,
Ald y NTBNP, de APR en plasma y del índice Ald/APR en pacientes y controles. Las
concentraciones de TSH y T4L fueron significativamente diferentes entre controles y el resto de
+
los grupos. En el grupo (T4 ), los niveles de TSH y T4L fueron 0,04 (0,02-0,19) U/ml y 1,72
-
(1,49-1,90) ng/dl respectivamente, mientras que en el grupo (T4 ), los valores de TSH y T4L
fueron 104,5 (61,45-128,9) U/ml y 0,24 (0,15-0,33) ng/dl. Cuando se compararon los niveles
de Ald, APR y Ald/APR entre ambos grupos, no se encontraron diferencias significativas. Los
+
niveles de NTBNP, en cambio, fueron significativamente diferentes entre los pacientes (T4 ) y
-
(T4 ) (p<0,0001), aunque los valores de NTBNP se encontraban dentro del rango de referencia
del método en ambos grupos. Sin embargo, la diferencia fue significativa cuando se
+
compararon con el grupo control, observándose niveles más elevados en pacientes (T4 ) y
-
disminuidos en pacientes (T4 ). En el grupo H+Graves, el aumento de NTBNP fue muy
significativo respecto al grupo control y los pacientes con CDT.
4
Tabla 1. Valores mediana (p25-p75) de TSH, T4L, Ald y NTBNP en suero, APR en plasma e
índice Ald/APR en pacientes y sujetos controles
TSH
Grupos de
pacientes
+
(T4 )
Ald
APR
( U/ml)
(ng/dl)
(ng/dl)
(ng/ml/h)
Md (p25-p75)
Md (p25-p75)
Md (p25-p75)
Md (p25-p75)
16,00
2,99
5,12
(10,50-22,0)
(1,26-6,79)
(2,67-12,50)
(18,13-75,51)
14,00
2,60
6,30
12,90
(10,70-27,25)
(1,74-4,20)
(3,67-9,80)
(5,07-23,40)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
0,04
a,b
1,72
(0,02-0,19)
(n=47)
-
a
(T4 )
104,50
(n=38)
(61,45-128,90)
H+Graves
Ald/APR
T4L
0,01
a,c
a,b
(1,49-1,90)
0,24
a
(0,15-0,33)
3,82
(ng.dl
-1
-1
-1
ng.ml .h )
Md (p25-p75)
(0,01-0,01)
(2,54-5,65)
Controles
1,97
1,20
(n=20)
(1,70-2,64)
(1,12-1,34)
(ng/ml)
Md (p25-p75)
38,80
a,c
(n=34)
NTBNP
98,80
a,b
a
a,c
(43,00-154,00)
28,05
(18,00-48,00)
Valores expresados como mediana (Md) y percentiles 25 (p25) y 75 (p75).
+
(T4 ): pacientes bajo supresión con L-T4; (T4 ): pacientes deprivados de L-T4; H+Graves:
pacientes hipertiroideos con Enfermedad de Graves
a
b
- c
+
p< 0,001 vs controles; p< 0,0001 vs (T4 ); p< 0,001 vs (T4 ) y (T4 )
+
En un subgrupo de pacientes del grupo (T4 ), evaluados al cabo de 2 años de
tratamiento con dosis supresivas de L-T4, no se hallaron diferencias estadísticamente
significativas en las medianas de Ald, APR, Ald/APR y NTBNP respecto de los valores
obtenidos en el estudio inicial (Tabla 2).
Tabla 2. Valores mediana (máx-mín) de TSH, T4L, Ald y NTBNP en suero, APR en plasma y el
+
índice Ald/APR en un subgrupo de pacientes (T4 ) al inicio del estudio (año 2009) y después de
2 años de terapia supresiva con L-T4 (año 2011).
Pacientes
TSH
+
(T4 )
n=10
año 2009
año 2011
p
Ald/APR
T4L
Ald
APR
( U/ml)
(ng/dl)
(ng/dl)
(ng/ml/h)
0,03
1,77
13,00
1,54
11,40
49,50
(0,01-0,76)
(1,23-2,16)
(3,80-85,00)
(0,25-5,60)
(2,29-88,00)
(5,00-148,40)
0,18
1,64
7,00
0,75
10,65
33,90
(0,01-0,82)
(1,40-1,82)
(3,80-46,00 )
(0,15-10,50)
(1,18-44,00)
(13,00-119,00)
0,39
0,43
0,22
0,85
0,59
0,31
(ng.dl
-1
-1
-1
ng.ml .h )
NTBNP
(ng/ml)
+ :
Valores expresados como mediana (máx-mín). (T4 ) pacientes bajo supresión con L-T4.
NTBNP correlacionó negativamente con TSH (r= -0,54; p<0,0001) y en forma positiva
con T4L (r= 0,47; p<0,0001) pero no se halló correlación de NTBNP, TSH y T4L con Ald, APR y
Ald/APR.
5
DISCUSIÓN
La relación entre los niveles de hormonas tiroideas y los componentes del SRA ha sido
demostrada in vivo e in vitro (25,26). Si bien existe un efecto estimulatorio de las hormonas
tiroideas en el hipertiroidismo y un efecto inhibitorio en el hipotiroidismo, no siempre las
variaciones en los niveles de renina, angiotensinógeno y Ald parecen ocurrir en el mismo
sentido. Sahún y cols. (2001) hallaron un aumento de APR en pacientes hipertiroideos sin
cambios en los niveles de Ald y no hubo diferencias significativas en los niveles de APR y Ald
de sujetos hipotirodeos con respecto a los controles (27). Otros autores no hallaron
modificaciones en los componentes del SRA en pacientes hipotiroideos e hipertiroideos durante
la implementación de la terapia adecuada para cada caso (13). En ratas hipertiroideas, el
aumento en plasma de APR y Angiotensina II (Ag II), se acompañó de un descenso de
angiotensinógeno, mientras que en ratas hipotiroideas se observó disminución de APR y Ag II,
pero no hubo cambios en los niveles de angiotensinógeno. Por otro lado, no se halló
correlación entre los niveles de APR y la concentración plasmática de renina (28,29). En el
presente trabajo, tampoco se observaron variaciones significativas en los niveles de Ald sérica,
APR y el índice Ald/APR entre los pacientes bajo terapia supresiva y los deprivados de L-T4.
Los valores de estos parámetros se mantuvieron dentro de los rangos normales en ambos
grupos a pesar de las diferencias en los valores de TSH y T4L. Teniendo en cuenta que el SRA
parece estar bajo control tanto neural como hormonal, una explicación a estos hallazgos podría
ser la reducida sensibilidad de los receptores beta adrenérgicos a las catecolaminas que fue
demostrada en animales tiroidectomizados hipotiroideos o bajo reemplazo con L-T4 (7,28, 30).
Un metaanálisis reciente que comparó los niveles de presión arterial en pacientes con
disfunción tiroidea subclínica, concluyó que el hipotiroidismo subclínico está asociado con
elevaciones de la presión arterial, mientras que el hipertiroidismo subclínico no lo está (31). En
+
nuestro grupo de pacientes (T4 ), los valores de T4L se hallaban dentro del rango normal o
ligeramente elevados, es decir, que la mayoría de ellos se encontraba en un estado de
hipertiroidismo subclínico, condición que quizás no resulta suficiente para producir alteraciones
manifiestas en los componentes del SRA.
Los niveles de NTBNP son muy bajos en individuos sanos, pero cuando la tensión de la
pared miocárdica aumenta, como ocurre en la falla cardíaca, se activa el gen de BNP y la
producción y liberación de BNP y NTBNP (32). La concentración plasmática de estos péptidos
aumenta en pacientes con falla cardíaca de acuerdo al grado de severidad, siendo NTBNP, al
parecer, un marcador más sensible que BNP. Está comprobado que las hormonas tiroideas
estimulan la síntesis y la secreción de péptidos natriuréticos. Estudios realizados en pacientes
hipertiroideos demostraron valores elevados de NTBNP en relación a sujetos con
hipotiroidismo (20,21). Los pacientes hipertiroideos pueden presentar síntomas y signos de
disfunción ventricular y falla cardíaca, mientras que en el hipotiroidismo la falla cardíaca es rara
(1,2,33,34), aunque se han documentado alteraciones en la función ventricular izquierda en
pacientes con hipotiroidismo subclínico durante el ejercicio (15). En el presente trabajo, los
sujetos hipertiroideos con Enfermedad de Graves tuvieron niveles séricos de NTBNP muy
6
elevados respecto de los otros grupos: más de 3 veces superiores a los de los controles sanos,
+
-
el doble de los valores del grupo (T4 ) y más de 7 veces superiores a los del grupo (T4 ).
+
Además, el grupo de pacientes (T4 ), tuvo niveles séricos de T4L y NTBNP significativamente
-
más elevados que los sujetos (T4 ). Estos resultados demuestran el efecto estimulatorio de las
hormonas tiroideas sobre el NTBNP, en coincidencia con otras publicaciones (20,21). Sin
+
embargo, en el grupo (T4 ), los niveles de NTBNP se encontraban dentro de los valores de
referencia, lo que haría suponer, que estos pacientes no deberían presentar alteraciones
cardíacas importantes en las condiciones del estudio. En cambio, cuando se los comparó con
+
los controles sanos, los valores de NTBNP fueron significativamente más elevados en (T4 ). Un
+
aspecto a tener en cuenta, es que la mayoría de los pacientes del grupo (T4 ) se hallaba en un
estado de hipertiroidismo subclínico, con valores de T4L sérica cercanos al límite superior del
rango normal o ligeramente por encima de él, por lo que se podría especular, que pequeñas
elevaciones de T4L serían capaces de provocar ligeros cambios a nivel ventricular y estimular
una mayor liberación de BNP. Estas observaciones concuerdan con los hallazgos de Mayer y
cols. (2008), que reportaron niveles séricos de NTBNP significativamente más altos en
pacientes con valores de T4L en el quintilo superior del rango normal con respecto a los que
tenían valores óptimos de T4L y Schultz y cols. (2004) que demostraron una asociación
significativa entre T4L y NTBNP en pacientes con hipertiroidismo subclínico (18,21). Sin
embargo, Christ-Crain y cols. (2005) discrepan con estos resultados, ya que no pudieron
demostrar variaciones de NTBNP entre individuos con hipertiroidismo subclínico (con niveles
de T4L en el rango superior normal) y sujetos eutiroideos. Estos autores atribuyeron esta falta
de coincidencia al número pequeño de la muestra, y consideraron que fue una limitación del
estudio (35).
La terapia supresiva con L-T4 resulta beneficiosa como parte del tratamiento de
pacientes con CDT, especialmente en aquellos considerados de alto riesgo, porque disminuye
los índices de recurrencia y la mortalidad asociada al cáncer (24). Sin embargo, esta supresión
de TSH implica un estado de hipertiroidismo subclínico que se asocia a efectos cardíacos
adversos, habiéndose observado disfunción ventricular izquierda en la etapa temprana de la
terapia supresiva, lo que lleva a balancear los riesgos de recurrencia del CDT con los riesgos
de la falla cardíaca (36). En cambio, en la etapa de hipotiroidismo agudo producido por la
suspensión de la hormona tiroidea durante 1 a 4 semanas, los estudios de la función cardíaca
revelaron sólo cambios discretos a nivel de la función diastólica (37). Cuando se analizaron los
+
niveles de NTBNP en los pacientes (T4 ), al cabo de 2 años de tratamiento, se comprobó que
la variación no fue significativa con respecto a los valores iniciales. Esto hace suponer que, si
bien estos pacientes podrían tener cierto grado de disfunción cardíaca como resultado de la
terapia supresiva con L-T4, esta disfunción no se agravó en el período estudiado. El grupo de
pacientes estudiados a los 2 años es todavía pequeño, por lo que sería importante aumentar su
número y continuar su estudio en el tiempo para así poder establecer la relación entre las
variaciones en los niveles de NTBNP y posibles cambios en parámetros de la función
cardiovascular.
7
En coincidencia con datos publicados anteriormente, no se encontró correlación entre
los valores de TSH y T4L y los componentes del SRA (13).
En cambio, se hallaron
correlaciones similares a las informadas por otros autores entre NTBNP y los niveles de TSH y
T4L (13,17,20,34)
CONCLUSIÓN
Los resultados del presente trabajo indican que los pacientes con CDT en tratamiento
con dosis supresivas de L-T4 o durante la deprivación de L-T4 no sufren modificaciones en su
SRA. Debido a que los pacientes con CDT de alto riesgo que se hallan bajo terapia supresiva
con L-T4 merecen especial atención y un cuidadoso manejo de la terapia, la valoración de
NTBNP, como marcador de falla cardíaca, podría ser de gran utilidad en el control de su
tratamiento.
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