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REVISIONES
Los nuevos virus de la hepatitis no-A no-E
y su efecto patógeno
61.516
Eugenia Quirós-Roldán, Carlo Torti y Giampiero Carosi
Institute of Infectious and Tropical Diseases. Spedali Civili. Brescia. Italia.
Gracias a los avances de la biología molecular, en las últimas décadas
se han descubierto nuevos virus presentes en enfermos con hepatitis
no-A, no-E. Los últimos virus descritos como causales de hepatitis
han sido el virus G, virus TT y el SEN. Pasado el entusiasmo inicial,
todavía hoy no existe una clara evidencia que les atribuya un papel
patogénico en las hepatitis, y la comunidad científica está buscando
otras posibles implicaciones patológicas. Hoy no disponemos de datos
claros y evidentes que permitan relacionar estos virus con una enfermedad determinada, y de momento sólo podemos considerarlos como
simples comensales.
Palabras clave: Hepatitis no-A no-E. VTT. VHG. VSEN.
The novel non-A, non-E hepatitis viruses and their
pathogenic effect
Molecular techniques have allowed the identification of new viruses
in a number of patients with cryptogenic hepatitis. Whether they are
clinically inapparent or true hepatitis agents remains unknown for
some of them. Latest described viruses include GBV, TTV and SENV.
However, based on the limited data available, they do not seem to be
contenders for the new hepatitis virus title. However, researchers are
looking for a role of these viruses in other chronic and acute human
diseases. Only a careful evaluation of the data and the scientific concordance of all the evidence will resolve the question of whether they
are only commensal viruses or pose a real pathogenic potential.
Key words: Non-A, non-E hepatitis. TTV. GBV. SENV.
Hasta el inicio de los años noventa, la búsqueda del agente
etiológico de la hepatitis había dado como fruto el descubrimiento de 4 virus causantes de infecciones hepáticas, los
llamados virus de la hepatitis A (VHA), de la hepatitis B
(VHB), de la hepatitis C (VHC) y de la hepatitis E (VHE). No
obstante, a pesar del conocimiento de estos virus, todavía
quedaban muchos casos de hepatitis clasificadas como noA no-E. El esfuerzo continuo de la investigación llevó a la
descripción en 1994 de un nuevo agente en las heces de
pacientes con hepatitis, al que se llamó virus de la hepatitis
francesa (VHF), debido a su descripción en pacientes franceses1. Posteriormente no se han publicado más casos que
confirmen la existencia de este virus.
Un año más tarde, se clonaron y secuenciaron 2 nuevos
Flavivirus (GBV-A y GBV-B) aislados en tamarindos previamente inoculados con suero procedente de un paciente,
cuyas iniciales eran GB, que padecía hepatitis no-A no-E.
Mediante pruebas inmunoenzimáticas realizadas a partir de
proteínas recombinantes procedentes de estos virus, se
identificó a otras personas seropositivas, en las cuales no
Correspondencia: Dra. E. Quirós-Roldán.
Institute of Infectious and Tropical Diseases. Spedali Civili.
P. Spedali Civili, 1. 25123 Brescia. Italia.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 15-9-2003; aceptado para su publicación el 3-12-2003.
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pudo demostrarse la infección con GBV-A o GBV-B, pero sí
la presencia de otro nuevo Flavivirus, inicialmente llamado
GBV-C2. De forma simultánea e independiente, otro grupo
de investigadores publicó la secuencia genética de un virus
ARN relacionado con la hepatitis, al que llamaron virus de
la hepatitis G (VHG)3. La comparación de las 2 secuencias
genéticas mostró una homología del 96%, lo que indicaba
que eran 2 cepas del mismo virus4.
El VHG puede contagiarse por vía sanguínea5, verticalmente
de madre a hijo5 y posiblemente por vía sexual6, y su presencia puede detectarse en sangre del receptor después de 2-3
semanas de la infección. Una vez adquirida la infección,
ésta puede cronificarse en el 25-50% de los casos o curarse
completamente con la desaparición del ARN en sangre y la
creación de anticuerpos anti-E27. Aunque numerosas publicaciones han relacionado la infección por el VHG y la hepatitis8,9 con otras enfermedades como el linfoma10, los datos
disponibles actualmente parecen indicar que la mayoría de
la infecciones por el VHG son asintomáticas y sin consecuencias patológicas11, y no existen datos clínicos suficientes
que justifiquen la asociación de este virus con ninguna enfermedad.
En vista de la ausencia de un efecto patógeno directo, la
búsqueda de las «consecuencias» de la infección por el
VHG se han centrado en el estudio de las «consecuencias»
de la coinfección por el VHG y otros virus.
De forma similar a lo que previamente se ha descrito en relación con el VHC o VHB12,13 varios estudios han buscado
un «efecto» del VHG en el curso natural de la infección por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La mayor
parte de ellos parecen demostrar un efecto beneficioso del
VHG en la progresión tanto clínica como virológica de la infección por el VIH (la mayoría de las personas con la coinfección tiene un mayor número de linfocitos CD4, carga viral del VIH más baja, una menor incidencia de sida y
sobreviven más tiempo que los pacientes que no son portadores del VHG)14,15. No obstante, también existen datos
contradictorios y el efecto de protección ejercido por el VHG
no parece tan claro según otros estudios16,17.
Tras la descripción del VHG, se descubrió el virus TT (VTT),
llamado de este modo por las iniciales del paciente en el
que se aisló por primera vez, TT. Se trata de un virus ADN
relacionado con la familia Circoviridae, que provisionalmente
se ha clasificado como único miembro de una nueva familia, Circinoviridae18,19. Como había ocurrido con el VHG, el
estudio de la epidemiología de este virus y la búsqueda de
un efecto patógeno se convirtieron en el objetivo de numerosos laboratorios. Se ha demostrado que el virus puede transmitirse por vía parenteral20,21, aunque la existencia de una
prevalencia extremadamente alta en la población general induce a pensar que existen otras rutas de transmisión22-24.
Numerosos estudios han intentado determinar el significado
clínico de la infección por el VTT, que se cronifica con una
frecuencia elevada25. En la actualidad no existen resultados
claros que permitan considerarlo causa de las hepatitis no46
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QUIRÓS-ROLDÁN E, ET AL. LOS NUEVOS VIRUS DE LA HEPATITIS NO-A NO-E Y SU EFECTO PATÓGENO
A no-B, no parece influir en el curso natural de la hepatitis
crónica por el VHB o VHC ni del hepatocarcinoma26,27, y
tampoco ha tenido éxito la iniciativa de asociarlo a enfermedades neurológicas28 ni a determinados tipos de cáncer29.
Los datos clínicos y virológicos que mostraban que el curso
de la infección por el VIH podía modificarse mediante la
coinfección con otros virus12-15 ha llevado a varios grupos de
científicos a estudiar la coinfección VIH/VTT. En este caso
también existen datos discordantes: hay quienes no han encontrado relación entre la infección por el VTT y el estado
inmunitario o clínico de los pacientes afectados por el
VIH30,31, mientras que otros autores encuentran una relación
entre una alta actividad de replicación del VTT y un número
bajo de linfocitos CD4 y disminución de la supervivencia32,33. En realidad, parece ser que la baja carga viral del
VTT es sólo un marcador del grado de reconstitución del
sistema inmunitario como consecuencia del uso del tratamiento antirretroviral de gran actividad34.
Muy recientemente, científicos italianos han hecho pública
la existencia de un nuevo virus al que, también hipotéticamente, atribuyen ser la causa de las hepatitis no-A no-E. Es
el denominado virus SEN (también en este caso a partir de
las iniciales del paciente en el que se aisló)35. Los datos preliminares indican que el aislamiento original forma parte de
una familia a la que pertenecen al menos 8 miembros (AH)35,36. También en este caso parece transmitirse fundamentalmente por vía sanguínea, dada la alta prevalencia en
pacientes con múltiples transfusiones (92%) en contraste
con la prevalencia en donantes de sangre (1,8%)37. La conclusión que se puede extraer de los escasos trabajos publicados hasta el momento sobre este virus es que, como en
los casos anteriores, se trata de un virus común que puede
estar presente tanto en individuos sanos como en pacientes
con hepatopatía crónica38,39, y hasta el momento no existen
datos que permitan atribuirle un papel determinante en el
curso evolutivo de la infección por el VHC40,41 ni por el
VIH42. Aunque en las personas infectados por el VIH se ha
visto que la infección por el virus SEN es muy frecuente
(hasta el 50%42) y en el mismo paciente pueden observarse
curaciones y reinfecciones repetidas43, no parece influir en
los parámetros virológicos ni inmunológicos, y tampoco tener relación con el efecto del tratamiento antirretroviral de
gran actividad (TARGA), aunque, como previamente se ha
descrito respecto al VHG, parece mejorar el pronóstico de
los pacientes coinfectados42.
Varios mecanismos podrían explicar los resultados que indican un «mejor» pronóstico en los pacientes coinfectados
por el VIH y estos «nuevos» virus, como la existencia de un
mecanismo competitivo entre ambos virus por el receptor
CD4 y/o correceptores CCR-5 y CXCR-4 en el momento de
entrada en las células linfoides, o la posibilidad de interacción entre los factores virales necesarios para la replicación
(tat, rev) de ambos virus. Finalmente, el efecto protector del
VHG o el virus SEN puede ser únicamente un artefacto; se
ha demostrado que una fuerte respuesta a cargo de linfocitos T citotóxicos contra una infección viral reduce la intensidad del mismo tipo de respuesta en caso de una infección
simultánea por un segundo virus44. Pacientes que desarrollan una intensa respuesta contra el VIH con linfocitos T citotóxicos pueden tener una mayor dificultad para desarrollar
este mismo tipo de respuesta contra el VHG o el virus SEN
y, por lo tanto, una menor probabilidad de eliminar esta última infección. La presencia de estos «nuevos» virus en pacientes con infección por el VIH podría considerarse únicamente un marcador indirecto de una respuesta inmunitaria
particularmente potente contra el VIH. Esta última hipótesis
puede sostenerse con los datos que muestran que, en los
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pacientes con infección por el VIH que presentan mejor
pronóstico, existe una replicación «persistente» del VHG45.
Con el descubrimiento de «nuevos» virus y gracias a los
avances de la biología molecular, los científicos sienten la
necesidad de establecer la relación entre un determinado
microorganismo y una enfermedad o las alteraciones que
pueden producir en el curso natural de otras enfermedades.
No obstante, se debe seguir criterios muy estrictos antes de
afirmar que realmente causan o modifican el curso de una
enfermedad. Se necesitan más estudios para determinar si
existe una interacción «real» entre estos nuevos virus antes
de pensar en la posibilidad de usarlos como «tratamiento»
en la infección por el VIH.
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