Dra. Angeles Castro

Controversias en hepatitis Viral II
Dra. Ángeles Castro Iglesias
Servicio de Medicina Interna B
Hospital Universitario de A Coruña
VI Curso de Biología Molecular para Clínicos
Vigo, 3-4 de Febrero de 2012
Varón 32 años
Hepatitis crónica C
Infección VIH (CD4: 700/mm3 y CV: 10.000 cp/ml), sin TARGA.
GPT> 2-3 veces l.n.
Genotipo 1a
RNA-VHC: 550.000 UI/ml
HOMA: 2
ILB28: cc
Fibroscan: 9.6 Kpa (F2-F3)
¿Está indicado tratar la infección crónica por VHC
en este paciente?
¿Es más efectiva la triple terapia
(peginterferon+ribavirina+ telaprevir ó boceprevir?
Al ser un paciente coinfectado VIH/VHC?
Dados los factores predictivos favorables que
tiene el paciente de respuesta al tratamiento
estándar (peginterferon + ribavirina), ¿es
necesario utilizar la triple terapia en este
paciente?
¿Porqué es necesario tratar la Hepatitis C?
Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis,
estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un
importante impacto económico y en la vida del paciente
Hepatocarcinoma
tratamiento farmacológico
Infección
aguda
Infección
crónica
Fallecimiento
Cirrosis
compensada
Cirrosis
descompensada
Hemorragia
por varices
Encefalopatía
hepática
Trasplante
Curación
6 meses
1-2 años hasta 10-20 años
Ascitis
20 – 30 años
“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la
enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis,
hepatocarcinoma, y la muerte.” 1
1
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997
¿Está indicado tratar la infección crónica por VHC
en este paciente?
¿Es más efectiva la triple terapia
(peginterferon+ribavirina+ telaprevir ó boceprevir?
al ser un paciente coinfectado VIH/VHC?
Dados los factores predictivos favorables que
tiene el paciente de respuesta al tratamiento
estándar (peginterferon + ribavirina), ¿es
necesario utilizar la triple terapia en este
paciente?
Primera línea de tratamiento para
Genotipo 1
Class 1, Level A
Boceprevir
or
Telaprevir
PegIFN-α
Ribavirin
AASLD Practice Guideline
Ghany M, et al. Hepatology 2011; Vol 54, Nº 4: 1433- 1444
ADVANCE e ILLUMINATE: Tasas de eficacia con telaprevir
74–79*
n/N =
PR48
T12/PR
166/361
683/903
*p<0.0001 T12/PR vs PR48 (79% versus 46%) in ADVANCE
SVR, considered virologic cure, was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of
missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used
Telaprevir EU SmPC
SPRINT-2: Tasas de eficacia con Boceprevir
*
n/N =
*
PR48
BOC RGT
BOC44/PR48
137/363
233/368
242/366
*p<0.001 for both boceprevir arms versus PR48
SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24.
If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward
Boceprevir EU SmPC
ADVANCE e ILLUMINATE: ARN-VHC indetectable en
semanas 4 y 12
Semana 4 (RVR)
Semanas 4 y 12 (eRVR)
Pacientes con ARN-VHC
indectable (%)
Pacientes elegibles para un
tratamiento total de 24
semanas
n/N=
PR48
T12PR
PR48
T12PR
34/361
635/903
29/361
565/903
Adapted from Sherman KE, et al. CROI 2011. Abstract 957
Potencia antiviral de Telaprevir
0
0
1
2
3
4
Tiempo (semanas)
8
12
Mediana del cambIo respecto
del basal
(log10 ARN-VHC)
–1
–2
Potencia
–3 antiviral: Disminución de 5 log en la 1ª semana
de tratamiento
–4
–5
–6
–7
No respondedores a un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en PROVE3 (N=130)
Recaedores tras un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en PROVE3 (N=83)
Respondedores nulos y respondedores parciales a un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en estudio roll-over 107 (N=79)
Recaedores tras un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 or T24/PR48 en estudio roll-over 107 (N=28)
Pacientes naïve que recibieron T12/PR en PROVE1 o PROVE2 (N=338)
T: telaprevir; HCV: hepatitis C virus
Poordad F, et al. J Hepatol 2010; 52(Suppl. 1):S121–S122
ILLUMINATE: Eficacia en pacientes con eRVR
∆ 4%
(2-sided 95% CI = –2% to +11%)
eRVR+
eRVR+
T12PR24 T12PR48
149/162
140/160
eRVR– <20 weeks
T12PR48
76/118
*Patients who achieved eRVR (undetectable HCV RNA at Weeks 4 and 12) and completed the
Week 20 visit were randomized to receive an additional 4 or 28 weeks of PR alone
65% of patients achieved an eRVR (352/540); 322/352 were randomized and 30/352 patients
discontinued before randomization at Week 20
23/100
Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014–24
SPRINT-2: ARN-VHC indetectable en semana 8 y 24
Semana 81
Semanas 8 a la 242
Pacientes con ARN-VHC
indetectable (%)
Pacientes elegibles
para recibir tratamiento
total de 28 semanas
PR48
n/N= 60/363
BOC RGT
BOC44/PR48
PR48
BOC RGT
BOC44/PR48
208/368
204/366
43/363
162/368
161/366
1. Boceprevir EU SmPC
2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206
% Patients With Undetectable
HCV RNA
Virologic Response Over Time
(% HCV RNA Undetectable)
3/34
3/64
5/34
24/64
8/32
35/62
11/32
43/61
Sulkowski MS, et al. Presented at IDSA October 20 - 23, 2011, Boston MA
Study 110: On-Treatment Responses With
Telaprevir in Coinfected Patients
Higher response rates with TVR-based triple therapy vs pegIFN/RBV
through Wk 24
Pharmacokinetic interactions with ATV or EFV not clinically significant
Undetectable HCV RNA, Wk 24 (ITT)
Patients (%)
100
86
75
80
67
75
71
60
55
50
33
40
20
0
n/N=
Telaprevir + PR
6/7
11/16 10/15 27/38
Sherman KE, et al. AASLD 2011. Abstract LB-8.
PR
2/6
4/8
6/8
12/22
No antiretroviral therapy
EFV/TDF/FTC
ATV/RTV + TDF/FTC
Total
¿Está indicado tratar la infección crónica por VHC
en este paciente?
¿Es más efectiva la triple terapia
(peginterferon+ribavirina+ telaprevir ó boceprevir?
Al ser un paciente coinfectado VIH/VHC?
Dados los factores predictivos favorables que
tiene el paciente de respuesta al tratamiento
estándar (peginterferon + ribavirina), ¿es
necesario utilizar la triple terapia en este
paciente?
ADVANCE: Tasas de RVS por genotipo y carga viral basal
Genotipo VHC
ARN-VHC basal
Genotipo 1b
<800.000 UI/ml
≥800.000 UI/ml
PR
T12PR
PR
T12PR
PR
T12PR
PR
T12PR
88/208
157/213
78/151
127/149
57/82
70/82
109/279
215/281
RVS (%)
Genotipo 1a
n/N=
SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation
within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last
HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/MeetingMaterials/
Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf
SPRINT-2 : Tasas de RVS por genotipo y carga viral basal
Genotipo VHC
Genotipo 1b
≤800.000 UI/ml
>800.000 UI/ml
RVS (%)
Genotipo 1a
ARN-VHC basal
PR
n/N=
BOC
RGT
BOC
44/PR48
PR
62/177 106/179 118/187 51/126
BOC
RGT
BOC
44/PR48
PR
BOC
RGT
BOC
44/PR48
89/134
93/133
35/55
41/54
45/53
SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after
follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward
PR
BOC
RGT
BOC
44/PR48
102/308 192/314 197/313
Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206
ADVANCE : Tasas de RVS según genotipo por IL28B
CT
TT
RVS (%)
CC
n/N=
PR48
T12PR
PR48
T12PR
PR48
T12PR
35/55
45/50
20/80
48/68
6/26
16/22
Samples were available for 454/1088 (42%) patients (Caucasian) enrolled in ADVANCE
SVR was defined as undetectable HCV RNA 24 weeks after last planned dose
Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542
SPRINT-2 : Tasas de RVS según genotipo IL28B
CT
TT
RVS (%)
CC
n/N=
PR48
BOC
RGT
BOC44/
PR48
PR48
BOC
RGT
BOC44/
PR48
PR48
BOC
RGT
BOC44/
PR48
50/64
63/77
44/55
33/116
67/103
82/115
10/37
23/42
26/44
Samples were available for 653/1048 (62%) patients enrolled in SPRINT-2; SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last
available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward
Boceprevir EU SmPC
ADVANCE: Tasas de RVS según el grado de fibrosis
Fibrosis en puente(F3)
Cirrosis (F4)
RVS (%)
No, minima o
fibrosis portal (F0–F2)
n/N=
PR48
T12PR
PR48
T12PR
PR48
T12PR
140/288
237/290
18/52
33/52
8/21
15/21
SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window.
In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used
Telaprevir EU SmPC
Esquema de tratamiento en pacientes con
Coinfectado VIH/VHC
TVR
+ Peg-IFN + RBV
0
Peg-IFN + RBV
>1000 UI/mL:
Interrumpir
3 fármacos
>1000 UI/mL:
Interrumpir
3 fármacos
Detectable:
Interrumpir PR
Detectable:
Interrumpir PR
4
12
24
36
Peg-IFN
+ RBV
48
BOC+ Peg-IFN + RBV
≥100 UI/mL:
Interrumpir
todos fármacos
Detectable:
Interrumpir
todos fármacos
Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC
Factores a valorar en la respuesta
esperada al tratamiento del VHC,
genotipo 1
Virus
Huésped
¿Éxito?
¿Fracaso?
Tratamiento Antiviral Directo