Efectos clínicos y conductuales del ácido gamma

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
AVANCES EN PSICOFARMACOLOGÍA
Efectos clínicos y conductuales del ácido
gamma-hidroxibutírico (GHB)
Carmen Pedraza y José Francisco Navarro
Universidad de Málaga.
GHB Y SUEÑO
Distintos trabajos han puesto de manifiesto que la administración de GHB en humanos y en animales de experimentación afecta significativamente al estado de vigilia1,2. Desde un punto de vista clínico, se ha considerado al GHB como un buen hipnótico dada su capacidad
para inducir sueño de un modo rápido, y a su corta semivida de eliminación, observándose la desaparición total de las concentraciones plasmáticas de este compuesto 8 h después de su ingestión3. Así, numerosos estudios
han constatado que la administración sistémica de dosis
bajas de GHB produce un incremento del sueño de ondas lentas4-7, a expensas de la fase 14, evidenciándose
una supresión del ritmo theta hipocámpico8. Igualmente,
se ha observado que disminuye el número de despertares nocturnos5, y que mejora la eficiencia del sueño delta4,5 y REM3-5, correlacionándose estos efectos directamente con la edad4. Sin embargo, el efecto del GHB sobre la latencia y duración total del sueño REM no ha
sido definitivamente establecido. Así, los trabajos iniciales pusieron de manifiesto que el GHB disminuía la
latencia del sueño REM en varones, pero no en
mujeres5, sin afectar a la duración total de esta fase de
sueño9. En investigaciones más recientes se ha constatado que tras la administración de GHB el primer episodio
de sueño REM aparece con una latencia normal, pero la
cantidad total de esta fase disminuye. En este sentido, se
ha apreciado que algunos sujetos experimentan despertares nocturnos después de 2-3 h de sueño, cuando el
efecto del GHB empieza a disminuir10.
Por otro lado, se ha demostrado que la administración
de dosis bajas de GHB, momentos antes de acostarse,
produce un aumento de la cantidad de hormona de crecimiento (GH) secretada durante la noche. Este efecto
aparece como resultado de un incremento de la amplitud
y duración del pulso secretorio normal asociado con el
comienzo del sueño más que con la duración de pulsos
Correspondencia: Dr. José Francisco Navarro.
Área de Psicobiología. Facultad de Psicología.
Universidad de Málaga. Campus de Teatinos. 29071 Málaga.
Correo electrónico: [email protected]
146
adicionales, y sólo se produce si el sueño ha sido inducido. El incremento de secreción de GH se ha registrado
después de la primera época de la fase II del sueño y correlaciona cuantitativamente con un aumento de la cantidad de la fase IV durante períodos tempranos del sueño10. Aunque el GHB no se une al receptor de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GH-RH),
parece ser que su efecto sobre la GH está mediado por la
GH-RH11.
Asimismo, se ha observado que la administración de
GHB induce una elevación de la secreción de prolactina
y cortisol, si bien las concentraciones plasmáticas de
estas hormonas quedan dentro de los valores fisiológicos10. Aunque bajo condiciones normales la secreción
de prolactina tiene lugar preferencialmente durante el
sueño de ondas lentas, es poco probable que un aumento
de esta fase de sueño produzca un incremento en la secreción de prolactina, puesto que no se ha encontrado
una correlación entre incremento de la secreción de prolactina y estimulación del sueño de ondas lentas. El aumento de la secreción de cortisol asociado al tratamiento
con GHB se produce en dos fases de la actividad del eje
hipotálamo-pituitario-adrenal. El primero tiene lugar 30
min después de la administración del fármaco, y normalmente antes del comienzo del sueño, y el segundo
una hora después, cuando el efecto del fármaco y los valores de la GH han disminuido rápidamente10.
Mecanismos responsables del sueño
inducido por GHB
En estudios electrofisiológicos se ha constatado que el
GHB promueve una actividad oscilatoria rítmica en neuronas talamocorticales similar a las oscilaciones registradas durante el sueño de ondas lentas2. Este efecto del
GHB en el patrón electroencefalográfico puede estar
mediado por mecanismos diferentes. Por un lado, se ha
postulado que el GHB puede modular la actividad del
haz talamocortical y, de este modo, inducir el patrón
EEG típico del sueño de ondas lentas2. Así, se ha puesto
de manifiesto que la administración sistémica e intratalámica de GHB puede hiperpolarizar el potencial de
membrana de las neuronas talamocorticales dentro de un
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
C. PEDRAZA Y J.F. NAVARRO.– EFECTOS CLÍNICOS Y CONDUCTUALES DEL ÁCIDO GAMMA-HIDROXIBUTÍRICO (GHB)
rango en el que los potenciales de acción pueden ser generados a través de la activación de la corriente de bajo
umbral para el calcio. Un efecto del GHB sobre los receptores GABAB postsinápticos de las neuronas talamocorticales se ha propuesto como uno de los mecanismos
explicativos de las oscilaciones rítmicas inducidas por la
administración de GHB2. En este sentido, la activación
del receptor GABAB en neuronas talamocorticales hiperpolariza el potencial de membrana, creando el medio
idóneo para que tenga lugar la interacción entre las corrientes IT e Ih12 y, de este modo, la generación de oscilaciones de baja frecuencia. Así, el incremento de las
oscilaciones talámicas inducidas por GHB parece constituir un elemento clave en el aumento del sueño profundo inducido por la administración de esta sustancia2.
Otro posible mecanismo mediante el cual el GHB
puede producir oscilaciones rítmicas en células talamocorticales está relacionado con el sistema dopaminérgico nigroestriatal. De este modo, se ha observado que la
administración de neurolépticos induce un aumento de
la ritmicidad de las ondas delta. Igualmente, la lesión
química de la vía dopaminérgica nigroestriatal con 6-hidroxidopamina provoca un aumento de la incidencia y
duración de las ondas rítmicas. Asimismo, se ha puesto
de manifiesto que una disminución de la liberación y/o
efectividad de la dopamina en la vía nigroestriatal es
una condición necesaria, aunque no suficiente, para que
tengan lugar oscilaciones rítmicas. La disminución de
los valores de dopamina en las neuronas de la pars compacta de la sustancia negra desinhibe las células GABAérgicas de los circuitos pars reticular-talámico, entopedunculotalámico y palidotalámico, induciendo una hiperpolarización de las neuronas talámicas. Esta
hiperpolarización lleva a una desactivación de los canales de bajo umbral para el calcio, que constituye uno de
los elementos clave en la generación de las oscilaciones
talámicas13. Por otro lado, en numerosos estudios se ha
evidenciado que la administración de GHB disminuye la
liberación de dopamina en la vía nigroestriatal y mesolímbica14,15. Se ha postulado que este efecto está mediado por una disminución de la “tasa de disparo” de las
neuronas dopaminérgicas 14,16, implicándose directamente a los receptores de GHB en dicha acción. Así, la
magnitud de la inhibición dopaminérgica correlaciona
directamente con la afinidad del GHB por sus lugares
específicos de unión14. Igualmente, se ha relacionado al
sistema dopaminérgico con el efecto mediado por el
GHB sobre los valores de prolactina nocturnos 5. En
conjunto, estos datos parecen indicar que el efecto sobre
el sistema dopaminérgico podría contribuir a la inducción de sueño mediada por la administración de GHB.
El aumento de las fases profundas del sueño inducido
por GHB puede ser también explicado por un aumento
en la neurotransmisión GABAérgica. En este sentido, se
ha evidenciado que el GHB puede ser reconvertido a semialdehído succínico por medio de la enzima GHB-deshidrogenasa. Basándose en esta interconversión entre
GHB y semialdehído succínico, se ha planteado que al
menos parte del GHB es reconvertido a GABA neuronalmente activo y, de este modo, puede interactuar tanto
con los receptores GABAA como GABAB postsinápticos17,18. La activación de estos receptores potencia la
hiperpolarización del potencial de membrana de las neuronas talamocorticales, por lo que un aumento en la neurotransmisión GABAérgica podría constituir otro mecanismo responsable de la inducción de sueño mediada
por la administración de GHB3.
Aspectos terapéuticos
Desde un punto de vista clínico, el GHB parece presentar numerosos efectos terapéuticos y beneficiosos en
distintas patologías del sueño. En este sentido, se ha empleado en el tratamiento del insomnio19 dada su capacidad de inducir sueño de un modo rápido y mejorar los
patrones de sueño20, así como en el tratamiento de la hipersomnia idiopática21. Por otro lado, se ha postulado
que una alteración en el metabolismo endógeno del
GHB podría desempeñar un papel destacado en la narcolepsia, por lo que su administración puede resultar útil
en el tratamiento de esta enfermedad3. La narcolepsia es
un trastorno crónico caracterizado por excesiva somnolencia diurna asociada con fenómenos propios del sueño
REM. Las crisis de sueño son irresistibles, recurrentes y
suelen acompañarse de síntomas asociados: cataplejía,
parálisis de sueño, alucinaciones hipnagógicas, conductas automáticas y sueño nocturno alterado22. En registros polisomnográficos se observa un acortamiento de la
latencia de sueño (< 10 min) y/o de la latencia de REM
(< 20 min), comenzando en ocasiones el sueño en fase
REM. Los resultados de diferentes estudios han demostrado que el GHB mejora de forma significativa todos
los síntomas narcolépticos si se compara con la línea base5-7, siendo la conducta de cataplejía la que de un modo más concluyente parece mejorar tras el tratamiento
con este compuesto5,6. Asimismo, los sujetos que reciben GHB necesitan menos cantidad de fármacos estimuladores para mantenerse despiertos durante el día7. Sin
embargo, la aparición de un síndrome de movimientos
periódicos de las piernas ha sido asociado al tratamiento
de la narcolepsia con GHB, sugiriéndose que el sistema
dopaminérgico podría estar implicado en la fisiopatología de este trastorno23.
En suma, todos estos datos sugieren que el efecto beneficioso del GHB en el tratamiento del insomnio, la hipersomnia idiopática y la narcolepsia parecen estar mediados, en parte, por su capacidad para inducir sueño
147
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 4, JULIO-AGOSTO 2001
profundo, lo que lleva a un sueño más reparador durante la noche, disminuyendo la somnolencia diurna y
mejorando los síntomas asociados a estos trastornos.
Adicionalmente, puede mejorar los síntomas asociados a la narcolepsia por su efecto sobre el sistema dopaminérgico.
Por otro lado, se ha observado que el GHB resulta beneficioso en el tratamiento de la apnea de sueño disminuyendo el número de episodios apneicos durante el tratamiento24. Este efecto terapéutico puede atribuirse, al
menos en parte, al aumento del sueño de ondas lentas
mediado por la administración de GHB, al observarse
que este trastorno rara vez aparece durante las fases 3 y
4 del sueño.
En conjunto, puede postularse que el GHB es un buen
hipnótico, que induce sueño de un modo rápido e irresistible, con una semivida muy corta y que puede utilizarse con éxito en el tratamiento de distintos trastornos
del sueño en el que están contraindicados la mayoría de
los hipnóticos o deben de administrarse con precaución.
Así, puede prescribirse a pacientes apneicos24, de edad
avanzada4, o con una historia de alcoholismo crónico25.
Sin embargo, aunque los primeros estudios que consideraron el potencial terapéutico de esta sustancia sobre los
trastornos del sueño observaron que no producía efectos
secundarios y que los sujetos no desarrollaban tolerancia tras su administración prolongada7,26, trabajos más
recientes han puesto de manifiesto lo contrario. En este
sentido, se ha encontrado que su administración crónica
puede inducir tolerancia3, la interrupción brusca del tratamiento, síndrome de abstinencia 27, y su utilización
abusiva puede desencadenar numerosos efectos secundarios tales como vértigo, dolores de cabeza, trastornos
gastrointestinales e incluso crisis convulsivas y coma20,28.
GHB Y CRISIS DE AUSENCIA
Las crisis de ausencia se caracterizan por episodios de
pérdida de conciencia de corta duración, acompañados
de períodos de parada conductual, asociados con descargas rítmicas de espiga y onda en el EEG. Son crisis no
convulsivas, sin aura, ni período postictal. Se han descrito numerosos modelos animales de crisis de ausencia,
dividiéndose entre genéticos y farmacológicos29. El patrón EEG observado en gatos y monos tiene una frecuencia similar a las crisis de ausencia sufridas por los
seres humanos; en cambio, en roedores la frecuencia es
mayor (5-10 Hz). Sin embargo, aunque no se conoce el
mecanismo responsable de estas diferencias, se ha sugerido que el patrón de descarga podría estar determinado
genéticamente30. Diversos trabajos han constatado que
la administración de dosis altas de GHB induce un pa148
trón EEG similar a las crisis de ausencia descritas en
seres humanos, cumpliendo todos los criterios experimentales para considerarlo como modelo animal de crisis de ausencia generalizadas3,29,31. Así, la administración de dosis superiores a 200 mg/kg GHB a animales
de experimentación induce una hipersincronización
electroencefalográfica y descargas de 4-6 Hz, con parada conductual y ausencia de convulsiones junto con
mioclonus facial y sacudidas de las vibrisas. Este patrón
EEG desaparece tras la administración de fármacos indicados en la epilepsia de petit mal (p. ej., valproato, etosuccimida y trimetadiona) y por el antagonista de los receptores para el GHB, NCS-3823. Todos estos efectos
son fácilmente replicables, reproducibles y estandarizados29,31. Igualmente, otro criterio a tener en cuenta para
considerar como válido a un modelo animal de experimentación de crisis de ausencia es que cumpla una “ontogenia apropiada”. Así, las crisis de ausencia en humanos tienen lugar entre los 4 años de edad y la adolescencia. El modelo experimental de GHB refleja un patrón
de desarrollo similar a este trastorno. En este sentido,
las crisis inducidas por GHB son más pronunciadas en
ratas con 3-4 semanas de vida posnatal y en monos prepubescentes31,32.
Aunque la base estructural y fisiológica exacta de las
vías implicadas en este trastorno todavía no ha sido establecida, numerosos datos experimentales sugieren que
tanto en humanos como en animales las crisis de ausencia se producen por una alteración en los ritmos talamocorticales29,33. En gatos parece ser que el patrón de descarga de las neuronas oscilatorias es iniciado en la corteza en cada episodio de descargas de espiga y onda34.
Sin embargo, en ratas, tanto la corteza como el tálamo
son necesarios para el mantenimiento de las crisis de ausencia puesto que ninguna estructura por sí sola puede
mantener las descargas de espiga y onda sincronizadas y
bilaterales en ninguno de los modelos estudiados en estas especies35,36. Así, se ha observado que la ablación
cortical o una extensa lesión en el tálamo lateral o en el
núcleo reticular talámico, elimina las descargas de espigas y ondas37. La implicación del tálamo asegura una
amplia sincronización en las oscilaciones paroxísticas
dado que el núcleo reticular talámico proyecta de forma
difusa a todos los territorios talámicos dorsales38. En suma, desde un punto de vista anatómico, distintos trabajos han constatado que la acción combinada de los circuitos intratalámicos y talamocorticales son necesarios
para la producción de crisis de ausencia.
En investigaciones inmunohistoquímicas, utilizando
anticuerpos fos, se ha examinado la distribución de la
expresión de la oncoproteína fos en el tálamo de la rata
en el modelo de crisis de ausencia inducida por GHB,
observándose que 30 min después de la inducción de las
crisis de ausencia tras administración de GHB algunos
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
C. PEDRAZA Y J.F. NAVARRO.– EFECTOS CLÍNICOS Y CONDUCTUALES DEL ÁCIDO GAMMA-HIDROXIBUTÍRICO (GHB)
núcleos celulares del núcleo paraventricular talámico
son fos inmunorreactivos. Registros realizados 30 min
después de la primera evaluación han puesto de manifiesto la inducción masiva y bilateral de la expresión de
la oncoproteína fos en el núcleo habenular lateral y en
los núcleos talámicos paraventricular, romboide e intralaminar39, lo que parece indicar que estos núcleos están
implicados en la patofisiología de las crisis de ausencia
y constituyen la vía de propagación de las crisis generadas en el núcleo paraventricular. Por otro lado, otro grupo de trabajo ha puesto de manifiesto que la actividad
de unión al ADN de las proteínas CREB y del complejo
AP-1 se incrementa de forma significativa tras la administración de GHB en el tálamo y en la corteza, pero no
en otras estructuras como el hipocampo, cerebelo, puente o médula oblonga40,41. Asimismo, utilizando un modelo genético de crisis de ausencia la actividad del complejo AP-1 se ve aumentada en ratas con 7 semanas de
edad en comparación con ratas de 3 semanas de edad, lo
que parece indicar que es necesario el desarrollo ontogenético de la región talamocortical para la expresión de
genes mediados por la actividad de estas proteínas. Estos datos sugieren que la expresión de genes mediados
por la actividad del complejo AP-1 y de la proteína
CREB desempeñan un papel destacado en la plasticidad
de las vías talamocorticales implicadas en los modelos
experimentales de crisis de ausencia genéticos e inducida por fármacos41.
Desde un punto de vista fisiológico, las oscilaciones
talámicas son cruciales para el desarrollo de las crisis de
ausencia. Así, la acción combinada de las vías intratalámicas y talamocorticales provoca una excitación moderada de las células del núcleo reticular talámico38. Estas
neuronas producen prolongados potenciales de acción
de alta frecuencia, debido a la activación de las corrientes transitorias de calcio42, provocando la liberación de
GABA en las neuronas talamocorticales de los núcleos
talámicos implicados. La liberación de GABA evoca
potenciales postsinápticos inhibitorios de corta
duración43 mediados por la activación del receptor GABAA en las neuronas talamocorticales. Como consecuencia de estos potenciales postsinápticos inhibitorios,
se produce una retirada de la inactivación de las corrientes transitorias de bajo umbral para el calcio en estas células, originándose como rebote descargas de potenciales de acción mediadas por el calcio. Estas descargas
provocan un incremento de la excitabilidad cortical, lo
que produce un feedback que lleva a la generación de
descargas prolongadas de las células del núcleo reticular
talámico. Igualmente, a través de los axones colaterales
de células talamocorticales mediadas por la liberación
de aminoácidos excitadores se producen potenciales
postsinápticos excitatorios en células del núcleo reticular talámico43. La activación de este núcleo por estas
dos vías lleva a la generación de potenciales postsinápticos inhibitorios en células talamocorticales mediadas
por la activación del receptor GABAB y, de este modo,
el ciclo continúa42. Por otro lado, se ha constatado que
junto con las proyecciones inhibitorias de las neuronas
del núcleo reticular talámico al núcleo talámico dorsal,
existe un conjunto de colaterales recurrentes que proporcionan inhibiciones intranucleares en el núcleo reticular talámico, postulándose que esta última conexión
regula los output inhibitorios del núcleo reticular talámico y previene la hipersincronización de las crisis generalizadas de ausencia44,45. Así, los potenciales postsinápticos inhibitorios en las neuronas de núcleo reticular talámico están mediatizadas por el GABA, a través de los
receptores GABAA. Estos potenciales postsinápticos inhibitorios de las neuronas del núcleo reticular talámico
difieren de los encontrados en otras neuronas46, lo que
parece indicar que estas diferencias posiblemente se deban a la diferente localización anatómica de las distintas
subunidades alfa del complejo receptor GABAA.
El mecanismo responsable de las crisis de ausencia
parece ser similar al de los husos de sueño, observándose en sujetos humanos una ocurrencia mayor de las crisis durante las fases transitorias entre la vigilia y el sueño43; sin embargo, en modelos animales las crisis tienen
una mayor probabilidad de aparecer durante estados de
inmovilidad conductual en períodos de vigilia. La transición desde el sueño a un patrón epiléptico se ha justificado por una progresiva alteración de la duración de las
descargas de las células del núcleo reticular talámico,
desde el período de sueño que precede a la actividad paroxística, hasta el inicio de las crisis38.
En estudios con microdiálisis, se ha observado que
durante las crisis de ausencia inducidas por GHB los valores extracelulares de GABA disminuyen moderadamente. Dado que no se ha apreciado ningún cambio significativo en los valores basales de glutamato en el núcleo ventrobasal durante las crisis inducidas por GHB,
puede sugerirse que la disminución en los valores de
GABA lleva a un incremento en la excitación celular en
las neuronas talámicas y talamocorticales47.
Asimismo, se ha constatado que la administración de
GHB induce una disminución de la liberación evocada
por K+ de GABA y glutamato en neuronas talámicas y
talamocorticales. En este sentido, con registros electrofisiológicos se ha evidenciado que la administración de
GHB induce una disminución de los potenciales postsinápticos excitatorios en los núcleos talámicos ventrobasal y geniculado laterodorsal. En estos efectos parecen
estar implicados los receptores GHB presinápticos puesto que pueden ser antagonizados parcialmente por la administración de NCS-382. Sin embargo, en estudios realizados in vitro, el NCS-382 no puede revertir estos
efectos; en cambio, sí pueden ser antagonizados por la
149
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 4, JULIO-AGOSTO 2001
administración de CGP 3534848, lo que sugiere que los
receptores para el GHB no pueden ser activados in vitro,
por lo que el GHB exógeno sólo puede evocar efectos
mediados por el receptor GABAB. En suma, puede postularse que la disminución de la liberación basal de GABA y de la evocada tanto de GABA como de glutamato
inducida por la administración de GHB, puede estar mediada tanto por la acción de los receptores para el GHB
localizados en las terminales de aferencias corticales a
neuronas talamocorticales49 como por la activación de
alguna isoforma de los receptores GABAB presinápticos.
El papel de los receptores NMDA en el modelo de
crisis de ausencia inducida por GHB resulta controvertido. Por un lado, se ha observado que la administración
de MK-801, un antagonista no competitivo de estos receptores, como de CPP, un antagonista competitivo, no
revierte las crisis inducidas por GHB, sugiriéndose que
los receptores NMDA no estarían implicados en las crisis de ausencia mediadas por este compuesto50. En cambio, en otro grupo de trabajos se ha puesto de manifiesto
que tanto la administración de agonistas como de antagonistas de los receptores NMDA disminuye la duración
de las crisis51-53, plantéandose que tanto la activación
como el bloqueo de estos receptores pueden inhibir las
crisis. Así, una activación prolongada de estos receptores antes del comienzo de las crisis puede despolarizar
tónicamente las neuronas talámicas y, en consecuencia,
impedir la desactivación de la corriente de bajo umbral
para el calcio. De modo opuesto, el bloqueo de la excitación mediada por el receptor NMDA puede impedir
los potenciales postsinápticos excitatorios producidos
por la desactivación de la corriente de bajo umbral para
el calcio, mediado por el receptor GABAB y, como consecuencia, no puede producirse el ciclo necesario para
que se desarrollen las oscilaciones talámicas29.
Asimismo, el efecto del GHB sobre los receptores
GABAB postsinápticos de las neuronas talamocorticales
se ha propuesto como uno de los mecanismos explicativos de la oscilaciones rítmicas inducidas por la administración de GHB48. En este sentido, la activación del receptor GABAB en neuronas talamocorticales hiperpolariza el potencial de membrana, creando el medio idóneo
para que tenga lugar la interacción entre las corrientes
IT e Ih y, de este modo, la generación de oscilaciones de
baja frecuencia que puede desempeñar un papel importante en las crisis de ausencia42. Así, bloqueando la conductancia de la corriente de bajo umbral para el calcio
mediante la inyección de Cd2+ dentro del núcleo reticular talámico se produce una disminución de la actividad
epiléptica ipsilateral al lugar de la administración. Igualmente, una lesión excitotóxica de las células de este núcleo lleva a la eliminación ipsilateral de las descargas de
espiga y onda37. A escala dorsal, la inyección de agonis150
tas del receptor GABAB aumenta la actividad de espiga
y onda en modelos genéticos de crisis de ausencia,
mientras que los antagonistas reducen la incidencia de
estas crisis.
En otro sentido, con técnicas de autorradiografía se ha
constatado un incremento entre el 40 y el 60% de los lugares de unión del [3H]GHB en el núcleo lateral talámico en ratas genéticamente epilépticas en comparación
con ratas no epilépticas, observándose, mediante análisis cinéticos, un aumento de los lugares de baja afinidad
para el GHB54. Otros trabajos han comprobado tras las
crisis inducidas por la administración de GHB un aumento en los lugares de unión para [3H]GHB en los núcleos talámicos ventroposterolateral, ventroposteromedial, reticular talámico y la porción medial del tálamo
incluyendo la línea media de los núcleos mediodorsal e
intralaminar, pero no en el ventrolateral. En los núcleos
ventroposterolateral y ventroposteromedial el incremento en los lugares de unión [3H]GHB se ha observado 30 min después del comienzo de las crisis, en cambio
en la porción medial del tálamo se ha evidenciado un incremento en los lugares de unión del GHB a los 10 min
tras el comienzo de las crisis, volviendo a los niveles
basales 30 min después de su inicio. En el núcleo reticular talámico este incremento alcanza sus valores máximos al comienzo de las descargas (del episodio epiléptico) disminuyendo progresivamente en el transcurso de
la crisis55.
Asimismo, se ha constatado que la administración bilateral de GHB dentro del núcleo talámico ventrolateral
induce cortos episodios de descargas sincrónicas de espiga y onda en ratas no epilépticas, y existe una concordancia total entre la aparición de las crisis inducidas
por GHB durante el desarrollo posnatal y la aparición
de los lugares de unión para el GHB en el tálamo y la
corteza56. No se conoce el mecanismo responsable de
este incremento de lugares de unión para el GHB. Aunque el aumento en la expresión de las proteínas CREB
y AP-1 podrían explicar esta elevación de lugares de
unión para el GHB, en principio no parece que esté mediada por un incremento en la síntesis de proteína-receptor puesto que la latencia entre el comienzo de las
crisis y la regulación a la alta de los lugares de unión
para el GHB es relativamente corta para que tenga lugar un aumento en la síntesis de proteínas; más bien
puede ser el resultado del desenmascaramiento de lugares de unión para el GHB debido al desplazamiento de
estos lugares producido por la administración de GHB
de sustancias endógenas, lo que produce como resultado un aparente incremento del Bmáx. Asimismo, puede
producirse una modificación en la disponibilidad, turnover o conformación en los lugares de unión para el
GHB al comienzo de las crisis epilépticas55. En este
sentido, se ha observado que la administración de CGP
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
C. PEDRAZA Y J.F. NAVARRO.– EFECTOS CLÍNICOS Y CONDUCTUALES DEL ÁCIDO GAMMA-HIDROXIBUTÍRICO (GHB)
46381 (un antagonista del receptor GABAB) reduce la
actividad de unión al ADN de las proteínas CREB y del
complejo AP-141. Resultados similares se han obtenido
tras la administración de etosuccimida40, que actúa directa o indirectamente sobre las corrientes de calcio de
tipo T50 en el tálamo, lo que parece indicar que la actividad de estas proteínas están mediadas por un incremento del calcio intracelular mediado por la activación
del receptor GABAB.
Sin embargo, los agonistas de los receptores GABAB
por sí solos no pueden inducir una crisis de ausencia.
Una hipótesis integradora sobre cómo el GHB puede inducir crisis de ausencia es que el lugar operativo del
GHB en el modelo de crisis epilépticas inducidas por
GHB está en una isoforma del receptor GABAB presináptico57, induciendo una disminución de la liberación
de GABA y, de este modo, aumentando la excitabilidad
neuronal. Asimismo, puede actuar sobre los receptores
GABAB postsinápticos produciendo hiperpolarización
y facilitando las oscilaciones talámicas 48 y, de forma
alternativa, puede actuar en los lugares de unión para el
GHB o en un subgrupo de estos lugares de unión. Así,
las crisis pueden ser inducidas actuando en los receptores para el GHB y ser exacerbadas por la acción sobre
los receptores GABAB57. En este sentido, se ha descrito
una colocalización de lugares de unión para el [3H]GABAB y [3H]GHB en las capas superficiales de la corteza
cerebral y en el tálamo ventrobasal. En estas regiones
es donde las crisis de ausencia son originadas en el modelo de crisis generalizadas inducidas por GHB 55 .
Igualmente, también es posible que la expresión de las
crisis de ausencia inducidas por la administración de
este compuesto requiera un gran número significativo
de lugares de unión para el GHB, que normalmente
existen en el tálamo y en la corteza, y que el marcado
incremento en el número de estos lugares de unión que
tiene lugar tras la administración de GHB exógeno pueda ser el responsable de las crisis de ausencia inducidas
por esta sustancia55.
Otro posible mecanismo mediante el cual el GHB
puede producir oscilaciones rítmicas en células talamocorticales implica al sistema dopaminérgico nigroestriatal, que desempeña un papel crítico en distintos tipos de
crisis58. Así, se ha observado que la administración de
agonistas dopaminérgicos mixtos de los receptores
D1/D2, tales como apomorfina, anfetamina y L-dopa,
reducen de modo dependiente de la dosis la duración de
las crisis de ausencia experimentales, mientras que los
antagonistas mixtos de estos receptores como el haloperidol, el flupentixol o el pimozide, agravan dichas crisis29,59. Igualmente, la lesión química de la vía dopaminérgica nigroestriatal con 6-hidroxidopamina provoca
un aumento de la incidencia y duración de las ondas rítmicas. Asimismo, se ha constatado que una disminución
de la liberación y/o efectividad de la neurotransmisión
dopaminérgica en la vía nigroestriatal es una condición
necesaria, aunque no suficiente, para que tengan lugar
oscilaciones rítmicas. La disminución de los valores de
dopamina en las neuronas de la pars compacta de la sustancia negra desinhibe las células GABAérgicas de los
circuitos pars reticular-talámico, entopedunculotalámico
y palidotalámico, induciendo una hiperpolarización de
las neuronas talámicas. Esta hiperpolarización lleva a
una desactivación de los canales de bajo umbral para el
calcio, que constituye uno de los elementos clave en la
generación de las crisis de ausencia60. En conjunto, estos datos parecen indicar que el efecto sobre el sistema
dopaminérgico podría contribuir a la inducción de las
crisis de ausencia inducidas por la administración de
GHB.
Por otra parte, se ha observado que la adminitración
dentro del núcleo ventrobasal del tálamo de alpraxalona
y tetrahidrodeoxicorticosterona, dos neuroesteroides que
modulan alostéricamente al receptor GABAA, potencia
las crisis de ausencia inducida por GHB. Sin embargo,
no se ha observado ningún efecto tras la administración
de estos esteroides en el núcleo reticular talámico61. Este efecto es sorprendente dado que numerosas evidencias experimentales han puesto de manifiesto que un aumento de la inhibición mediada por el receptor GABAA
en el núcleo reticular talámico atenúa las crisis de ausencia62,63. En cambio, un incremento de la inhibición
mediada por este receptor en las neuronas talamocorticales exacerba las crisis. Estos datos parecen indicar que
la heterogeneidad en la respuesta de las crisis de ausencia dentro del tálamo a los esteroides es debida a la heterogeneidad molecular de las subunidades del receptor
GABAA en esta estructura. Así, se ha constatado que las
neuronas talamocorticales contienen altos niveles de la
subunidad alfa-4, sin embargo, esta subunidad no se expresa en el núcleo reticular talámico. En cambio, la subunidad beta-3 se expresa en este núcleo, estando ausente en otras estructuras talámicas63. Posiblemente la subunidad alfa-4 es sensible a los esteroides en el tálamo,
lo que explicaría la potenciación de las crisis de ausencia cuando los esteroides son administrados en el núcleo
ventrobasal, y la ausencia de respuesta cuando se inyectan dentro del núcleo reticular talámico61. Además, mediante el análisis de los valores de ARNm de las distintas subunidades del receptor GABAA tras la administración de GHB, se ha observado un aumento del ARNm
de la subunidad alfa-1 así como una disminución de alfa-4 en el tálamo, pero no en otras estructuras que no están implicadas en las crisis de ausencia. Los resultados
experimentales de este estudio sugieren que la regulación de la expresión de genes de estas subunidades
constituye un mecanismo compensatorio para que cesen
las crisis. Por otra parte, se ha evidenciado que la admi151
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 4, JULIO-AGOSTO 2001
nistración de 3-alfa-hidroxiesteroide momentos antes de
que tengan lugar las crisis de ausencia inducidas por
GHB inhibe la unión de [3H]GHB en distintas regiones
del cerebro, siendo el tálamo la región más sensible a
esta inhibición. El valor del IC50 para la inhibición mediada por los esteroides de la unión del [3H]GHB a los
receptores para el GHB se incrementa durante las crisis
en el tálamo, pero no en otras regiones cerebrales, y disminuye cuando éstas han cesado, lo que sugiere que el
incremento de la inhibición estaría producido por las
crisis, y podría explicar, al menos en parte, por qué los
esteroides potencian las crisis inducidas por GHB cuando se administran en el tálamo64.
GHB Y SÍNDROME DE ABSTINENCIA
La disminución brusca de la ingestión etílica en bebedores crónicos o la aparición de enfermedades intercurrentes pueden originar un síndrome de abstinencia que
es potencialmente mortal si no se trata adecuadamente.
Entre 6-8 h después de la última ingestión puede aparecer temblor distal matutino, insomnio, irritabilidad, náuseas, vómitos, anorexia, taquicardia e hipertensión de
carácter leve. Su evolución natural es variable pudiendo
remitir los síntomas después de 3 o 5 días, o dar lugar (1
o 2 días después de la última ingestión) a alucinosis alcóholica o a convulsiones tonicoclónicas del tipo de
gran mal. Si no es tratado adecuadamente puede progresar a un delirium tremens, que es una urgencia médica,
con un porcentaje de mortalidad entre el 10 y el 15%.
Este estadio cursa con alucinaciones visuales muy vivas,
agitación, confusión, desorientación, fiebre y un cuadro
de hiperactividad autonómica muy llamativo con sudación, taquicardia, midriasis, piloerección, e hipertensión65.
Numerosos trabajos han puesto de manifiesto que el
GHB reduce la ingestión voluntaria de etanol en ratas
bebedoras de etanol66 y en ratas con preferencia genética al alcohol67. Asimismo, en estudios aleatorios doble
ciego se ha observado que el GHB también reduce el
consumo de alcohol y el craving a esta droga en sujetos
humanos68. Por otro lado, alivia los síntomas del síndrome de abstinencia tanto en ratas dependientes del etanol
como en sujetos alcohólicos69, y es capaz de inducir, en
el 60-70% de los pacientes tratados con este compuesto,
abstinencia al alcohol durante corto y medio plazo70.
Sin embargo, un 30% de los sujetos no responden al tratamiento del síndrome de abstinencia al alcohol con
GHB, posiblemente debido a la vida media tan corta de
este compuesto71, y a que no reduce durante un tiempo
suficiente el craving al alcohol72. Este problema puede
solucionarse con un mayor número de administraciones
durante el día73.
152
Por otra parte, se ha observado en ratas con preferencia por el etanol una mayor sensibilidad al efecto sedante del GHB en comparación con ratas controles (sin preferencia por el etanol), sugiriéndose una posible implicación del sistema GHBérgico cerebral en la
predisposición a la preferencia al etanol25. En este sentido, algunos autores han planteado la existencia de una
alteración en la homeostasis intrínseca del sistema GHBérgico como predisposición a la adicción al etanol74.
Se han propuesto varios mecanismos explicativos como responsables del efecto del GHB en el consumo de
alcohol. Así, se ha sugerido que el GHB puede ejercer
su efecto en la dependencia a etanol imitando su acción
en el sistema nervioso. De este modo, el GHB y el etanol parecen compartir algunas similitudes químicas y
farmacológicas: la molécula de GHB contiene un grupo
alcohol, los dos compuestos tienen efectos ansiolíticos,
hipotérmicos y anestésicos en animales de laboratorio y
se ha observado tolerancia cruzada a las alteraciones
motoras inducidas por ambas sustancias 75. Aunque el
mecanismo responsable del efecto del etanol no es bien
conocido, y su principal lugar de acción en el sistema
nervioso no ha sido aún identificado, parece ser que modula alostéricamente la función de los receptores ionotrópicos, ejerciendo su acción principalmente sobre el
receptor GABAA y, en menor medida, sobre el receptor
NMDA76. Así, los heterogéneos efectos del etanol sobre
la función GABAérgica en diferentes regiones cerebrales puede explicarse, al menos en parte, por las diferencias en la estequiometría del receptor. Por otro lado, se
ha observado que la administración crónica del etanol
produce una regulación a la alta de los receptores para el
glutamato NMDA-R1 y de las subunidades GluR1 en el
área tegmental ventral, sugiriéndose que este efecto puede producir una hiperexcitabilidad neuronal y contribuir
al fenómeno de síndrome de abstinencia al etanol, tras la
interrupción brusca de su consumo76.
Podría postularse que el efecto beneficioso del GHB
en el síndrome de abstinencia al etanol podría estar mediado por una acción sobre el complejo receptor
GABAA y sobre los receptores NMDA. En este sentido,
se ha evidenciado que el GHB puede reconvertirse en
semialdehído succínico por medio de la enzima GHBdeshidrogenasa. Basándose en esta interconversión entre
GHB y semialdehído succínico, se ha defendido que al
menos parte del GHB se reconvierte en GABA neuronalmente activo y, de este modo, puede interactuar con
los receptores GABAA17,18. Sin embargo, los efectos del
GHB sobre el receptor GABAA como mecanismo responsable del efecto beneficioso del GHB en el síndrome
de abstinencia al etanol no ha podido ser demostrado de
forma consistente. Así, por una parte, evidencias experimentales han revelado que el GHB no altera los parámetros bioquímicos utilizados habitualmente para evaluar
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
C. PEDRAZA Y J.F. NAVARRO.– EFECTOS CLÍNICOS Y CONDUCTUALES DEL ÁCIDO GAMMA-HIDROXIBUTÍRICO (GHB)
la función del complejo receptor GABAA, sugiriéndose
que su efecto beneficioso sobre el síndrome de abstinencia al alcohol no estaría mediado por su acción sobre este receptor. Por otro lado, se ha planteado que la potenciación GABAérgica inducida por el GHB ejerce un papel importante en la efectividad del GHB frente al
síndrome de abstinencia al etanol, proponiéndose asimismo, como posible agente terapéutico para el tratamiento del síndrome de abstinencia a las benzodiazepinas3. Se ha sugerido también que el GHB puede actuar
como antagonista de los receptores NMDA77 y, de este
modo, podría reducir la hiperexcitabilidad neuronal responsable de algunas de las manifestaciones del síndrome de abstinencia. Así, se ha constatado que la administración de GHB produce una disminución de los potenciales postsinápticos excitatorios inducidos tanto por la
activación de los receptores NMDA como de los receptores AMPA/kainato. Este efecto parece que está mediado por una disminución de la liberación de glutamato
como consecuencia de la activación de los receptores
GHB presinápticos78. Sin embargo, los resultados en esta línea son todavía confusos por lo que son necesarios
más estudios en un futuro.
En diversas investigaciones electrofisiológicas se ha
observado que el consumo crónico de alcohol altera los
canales de calcio de tipo L. Así, la administración de alcohol reduce la entrada de calcio al interior de la célula.
Dado que la regulación de la homeostasis del calcio desempeña un papel crítico en el adecuado funcionamiento
de todas las células, tras la administración crónica de
etanol, se produce un incremento significativo de los canales de calcio de tipo L y, como consecuencia, un flujo
excesivo de calcio durante el síndrome de abstinencia79,
observándose que los antagonistas de los canales de calcio revierten algunos de los síntomas de este
síndrome80. En este contexto, se ha comunicado que algunas isoformas del receptor GABAB distribuidas en diferentes regiones cerebrales modulan los canales de calcio de tipo L. Se ha establecido que la administración de
baclofeno y de GABA reducen la conductancia de calcio a través de los canales del tipo L en los ganglios de
la raíz dorsal y en las células granulares del cerebelo.
Numerosos trabajos han puesto de manifiesto que el
GHB se une al receptor GABAB dentro del sistema nervioso central (SNC), observándose que algunos de los
efectos inducidos por la administración de GHB están
mediados por la activación del receptor GABAB48,49,57.
De este modo, puede plantearse que la administración
de GHB paliaría algunos de los síntomas del síndrome
de abstinencia al etanol actuando sobre los canales de
calcio indirectamente, o bien directamente, dado que,
recientemente, en trabajos realizados con cultivos celulares se ha constatado que la activación del receptor para el GHB induce una inhibición de la corriente de cal-
cio celular, sugiriéndose que este receptor modula los
canales de calcio dependientes de voltaje del tipo N y,
en menor medida, del tipo L y T81.
Opiáceos y GHB
Se ha observado que la administración de dosis altas
de GHB suprime algunos signos y síntomas del síndrome de abstinencia a los opiáceos82. En cambio, su administración tiene mínimos efectos sobre el síndrome de
abstinencia precipitado por naloxona, produciendo únicamente una atenuación de la sensación de frío y calor.
Estas discrepancias pueden explicarse, al menos en parte, por las diferencias conductuales y bioquímicas entre
el síndrome de abstinencia precipitado por la naloxona y
el síndrome de abstinencia a los opiáceos espontáneo,
inducido por la interrupción de su consumo crónico83.
Basándose en la capacidad de la naloxona para revertir algunos de los efectos inducidos por el GHB, así como en la similitud de los efectos inducidos tanto por los
opiáceos como por este compuesto, numerosos trabajos
han considerado que los efectos del GHB estarían mediados por los receptores opioides84-86. Sin embargo, en
estudios neuroconductuales se ha evidenciado que es
poco probable que el GHB actúe como un agonista de
los receptores mu87. Estudios más recientes realizados
in vitro han constatado que el GHB tiene una insignificante afinidad por los receptores mu, delta y kappa,
siendo insuficiente para explicar la capacidad del GHB
para inducir efectos similares a la morfina88, sugiriéndose la posibilidad de que el GHB actúe como un agonista
indirecto, estimulando la liberación de encefalinas o de
péptidos opioides85,89,90.
A pesar de todo, existe una gran discrepancia respecto
a los efectos de GHB sobre la liberación de opiáceos en
función de la técnica aplicada. Por todo ello, al estudiar
la implicación del GHB en la liberación de opiáceos hay
que considerar la técnica de registro y las dosis de GHB
utilizadas. Así, se ha propuesto que el GHB atenúa el
síndrome de abstinencia espontáneo a los opiáceos estimulando la liberación de agonistas endógenos del receptor kappa y que la unión de la naloxona a este receptor
inhibiría este efecto83 explicando, al menos en parte, la
inefectividad del GHB para disminuir el síndrome de
abstinencia inducido por la administración de naloxona.
Por otro lado, estudios realizados in vitro han puesto de
manifiesto que la administración de GHB induce un incremento en el contenido de dinorfina en el hipocampo
y una disminución en el contenido de betaendorfina hipotalámica, mientras que los estudios realizados in vivo
revelan que la administración periférica de GHB en rata
aumenta el doble la concentración de metencefalina estriatal e inhibe su liberación extracelular90.
153
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 4, JULIO-AGOSTO 2001
Este efecto podría estar inducido de modo indirecto a
través del efecto del GHB sobre el sistema dopaminérgico. Así, posiblemente el GHB ejerza una acción estimuladora sobre la liberación de péptidos opioides a través
de su acción antidopaminérgica90. En este sentido, en
estudios con microdiálisis se ha constatado que la naloxona revierte algunos de los efectos inducidos por el
GHB, antagonizando su acción inhibitoria sobre la liberación de dopamina15. El mecanismo responsable de este efecto puede estar mediado por la acción de la naloxona sobre las concentraciones de calcio intraterminal.
Así, se ha evidenciado que la activación de un subtipo
de los receptores mu (principal lugar de acción de la naloxona) disminuye el contenido intrasinaptosomal de
[Ca2+] después de una hiperpolarización inducida por
potasio, inhibiendo de este modo la liberación de neurotransmisores91. Bloqueando los receptores mu mediante
la administración de naloxona, tiene lugar un aumento
del contenido de calcio intracelular y/o de la recaptación
de calcio dentro de los sinaptosomas despolarizados, potenciándose la liberación del neurotransmisor, así como
las respuestas dependientes de la liberación de transmisores. De este modo, aunque la naloxona es incapaz de
elicitar una despolarización por sí misma, al menos centralmente, mediante su acción sobre el contenido de calcio puede potenciar la liberación de dopamina92,93 y, de
esta forma, revertir algunos de los efectos mediados por
la administración de GHB15.
Propiedades reforzantes del GHB
La administración de GHB reduce de modo voluntario
la ingestión de etanol y de opiáceos, manteniéndose la
abstinencia durante largo tiempo. Así, en un estudio
abierto se ha observado que la administración de GHB
reduce, en un 77% de los sujetos alcohólicos, el consumo de etanol durante un período de 6 meses; sin embargo, el 10% de estos sujetos abusan del GHB buscando
sus efectos psicotrópicos 73 , posiblemente porque el
GHB por sí mismo tiene propiedades reforzantes que
sustituyen los efectos placenteros inducidos por el consumo de alcohol75 u opiáceos. Igualmente, mediante la
utilización de distintos modelos animales que evalúan
las propiedades reforzantes de las drogas se ha constatado que la administración de GHB induce la conducta de
lugar de preferencia condicionado y de modo similar a
lo que ocurre con el etanol94, es necesario un gran número de ensayos para producir el condicionamiento95.
Asimismo, se ha observado mediante el paradigma de
autoadministración de una sustancia, que puede desarrollarse una preferencia al consumo de GHB sobre el de
agua75, excediendo en gran medida el consumo diario
de GHB al de agua. Esta ingestión voluntaria de GHB
154
tiene lugar bajo un patrón fluctuante, evidenciando una
secuencia de días de preferencia seguido de una secuencia de días de preferencia al agua. Secuencias similares
de discontinuación de la ingesta de drogas se han observado en monos que se autoadministran anfetaminas, cocaína y etanol96. Recientemente, se está extendiendo su
uso como droga de abuso, dadas sus propiedades euforizantes, placenteras y relajantes19,97, lo que parece indicar que los receptores para el GHB pueden estar involucrados en los mecanismos centrales de la adicción a las
drogas y sus propiedades reforzantes pueden ser las responsables del mantenimiento a largo plazo de la abstinencia al alcohol y a los opiáceos.
Se sabe que el principal neurotransmisor implicado en
las propiedades reforzantes de distintas drogas es la dopamina. Así, muchas sustancias que directa o indirectamente aumentan la neurotransmisión dopaminérgica
pueden tener propiedades reforzantes que desaparecen
tras la administración de antagonistas dopaminérgicos.
Éste podría ser uno de los mecanismos responsables de
las propiedades reforzantes del GHB79. Se ha postulado
que el GHB activa al sistema dopaminérgico. Dosis bajas de GHB estimulan la tasa de disparo de las neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra98 e incrementan la
liberación de dopamina en el núcleo caudado en ratas y
gatos85. Igualmente, se ha sugerido que el GHB, de modo similar al etanol, incrementa la tasa de disparo de las
neuronas dopaminérgicas, de un modo indirecto, actuando como antagonista de los receptores NMDA77, observándose que la administración de antagonistas de los receptores NMDA (como MK-80 y fenciclidina) produce
una fuerte estimulación de las neuronas dopaminérgicas.
La acción del GHB sobre los receptores NMDA permanece confusa por lo que resultan necesarios más estudios dirigidos a clarificar este efecto. Posiblemente esta
acción sobre el sistema dopaminérgico esté mediada directamente por la activación de los receptores para el
GHB. Así, la determinación de la densidad de estos receptores mediante la aplicación de técnicas de binding
ha puesto de manifiesto que en estructuras implicadas
en la adicción a drogas, principalmente en la sustancia
negra, en la corteza frontal y en el núcleo accumbens,
existen elevadas concentraciones de lugares de unión
para el GHB14.
Otro grupo de trabajos ha sugerido que algunas de las
propiedades reforzantes del GHB pueden estar mediadas
por la activación de los receptores GABAB99,100. En este
sentido, se ha observado que la administración de baclofén induce euforia, sedación, desinhibición y reduce el
síndrome de abstinencia al etanol79. Sin embargo, aunque el GHB es un agonista selectivo del receptor
GABA B evidencia una débil afinidad por el mismo101,102, siendo necesarias concentraciones milimolares de GHB para activar a los receptores GABAB103.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
C. PEDRAZA Y J.F. NAVARRO.– EFECTOS CLÍNICOS Y CONDUCTUALES DEL ÁCIDO GAMMA-HIDROXIBUTÍRICO (GHB)
Así, se ha constatado que la administración de dosis elevadas de GHB disminuye la liberación de dopamina en
la vía nigroestriatal y mesolímbica14-16,104. Se ha postulado que este efecto está mediado por una disminución
de la “tasa de disparo” de las neuronas dopaminérgicas,
actuando como un antagonista indirecto. Se ha demostrado que las propiedades reforzantes de las drogas desaparecen tras la administración de antagonistas dopaminérgicos79, por lo que resulta poco probable que las
propiedades euforizantes y desinhibitorias del GHB estén mediadas por la activación del receptor GABAB.
Del mismo modo, se ha descrito un síndrome de abstinencia al GHB tras la supresión de su administración
crónica27,73. Este síndrome se acompaña de insomnio,
ansiedad y temor y desaparece entre 3-12 días después
de su inicio105. Asimismo, se han observado cuadros de
sobredosis y de intoxicación aguda tras el consumo de
GHB. El cuadro que con más frecuencia se aprecia es un
coma profundo1,19,28, generalmente de corta duración,
con hipoventilación más o menos intensa. Como reacciones adversas mayores, además de coma, se han descrito convulsiones tonicoclónicas, movimientos musculares clónicos, ataxia, confusión, agitación, delirio, alucinaciones, hipertensión. Incluso se ha descrito un caso
de Wernicke-Korsakoff asociado a un déficit de
tiamina106. Mediante la administración de neostigmina y
fisostigmina se ha observado que pueden controlarse algunas de las alteraciones inducidas por sobredosis de
GHB. Sin embargo, los síntomas no remiten tras la administración de flumazenil, un antagonista de los lugares de unión para las benzodiazepinas, ni de naloxona107,108. Estos efectos adversos del GHB son potenciados cuando es coadministrado con otras drogas de abuso
como etanol, heroína o cocaína.
GHB Y METABOLISMO ENERGÉTICO
Numerosas evidencias indican que las reservas energéticas están limitadas tanto en la enfermedad de Alzheimer como en la de Parkinson, promoviendo el estrés
oxidativo y procesos neurodegenerativos109. Estos procesos requieren energía y, además, comprometen las reservas energéticas de las células. Se ha postulado que
posiblemente puede enlentecerse el proceso de estos
trastornos neurodegenerativos administrando GHB,
dada su capacidad de inducir sueño de ondas lentas110.
Diversos trabajos han puesto de manifiesto que el sueño
de los sujetos con enfermedad de Parkinson110 y Alzheimer111 es pobre y la fase de sueño de ondas lentas está
disminuida. Así, la inducción de esta fase de sueño podría aliviar el estrés celular.
En el cerebro de sujetos con enfermedad de Alzheimer se han observado valores elevados de proteínas heat
shock y de la citocina interleucina-1. La sobreexpresión
de estos agentes tiene lugar cuando el cerebro está expuesto a isquemia, traumatismos, radicales libres u otros
agentes tóxicos. Asimismo, activan los genes que codifican para la proteína precursora de amiloide e inducen
la producción del ARNm para la proteína precursora de
amiloide, lo que podría constituir una respuesta compensatoria para hacer frente al continuo estrés celular112.
Otro marcador no específico de la enfermedad de Alzheimer son los ovillos neurofibrilares. La proteína cinasa asociada a los microtúbulos es fuertemente inhibida
por adenosín trifosfato (ATP). Así, la existencia de niveles bajos de ATP en células cerebrales debido a un
déficit energético activa las proteínas cinasas asociadas
a los microtúbulos, que fosforilan la proteína tau que
conduce a la formación de ovillos neurofibrilares113. Estudios realizados in vivo con RNM espectroscópica han
constatado que la generación de ATP está comprometida en la enfermedad de Alzheimer. Asimismo, se ha observado que los aminoácidos excitadores pueden inducir
muerte celular. En este sentido, se ha evidenciado que la
activación inducida por aminoácidos excitadores se incrementa tras un déficit metabólico. En el mismo sentido, se ha puesto de manifiesto que una alteración de la
función mitocondrial y la edad pueden promover la formación de radicales libres y peroxidación lipídica. En la
enfermedad de Alzheimer se ha observado un aumento
de estos procesos. Igualmente, se ha descrito una disminución de la actividad del complejo I mitocondrial en
sujetos con enfermedad de Alzheimer114.
Distintos trabajos han evidenciado que la administración de GHB tras accidentes cerebrovasculares (ACV)
puede prevenir algunas de las consecuencias negativas
que tienen lugar como consecuencia de estas alteraciones. Sin embargo, el papel del GHB como agente terapéutico tras un ACV permanece confuso. Por un lado,
en modelos de hipoxia cerebral inducida por una disminución de la presión arterial a 30 mmHg y a través de la
oclusión de la arteria carótida, se ha constatado que la
administración de GHB y GBL no produce cambios durante una hipoxia aguda. Su administración durante el
período de recuperación puede producir alteraciones
metabólicas que sugieren efectos desfavorables. Por otro
lado, la síntesis de proteínas ha sido estudiada administrando GHB 2 min antes de la inducción de una isquemia global transitoria producida mediante la oclusión
durante 5 min de la arteria carótida, observándose que el
GHB es efectivo mejorando la síntesis de proteínas en el
período postisquémico. Su efecto favorable parece estar
mediado por una disminución del metabolismo cerebral115. Resultados similares se han obtenido al administrar GHB tras un aumento de la presión intracraneal,
disminuyendo las demandas de glucosa de modo dependiente de la dosis116. Asimismo, se ha resaltado el papel
155
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 4, JULIO-AGOSTO 2001
del GHB como agente neuroprotector frente a un episodio de isquemia, previniendo la peroxidación lipídica y
bloqueando el daño excitotóxico inducido por el ácido
kaínico, habiéndose propuesto su acción protectora frente al daño neurotóxico inducido por aminoácidos excitadores, especialmente glutamato117. Aunque el mecanismo responsable de este efecto del GHB no se conoce, se
ha sugerido que puede estar mediado por su capacidad
de inducir sueño de ondas lentas dado que en esta fase
de sueño se produce una conservación de energía110.
GHB Y CATALEPSIA
La catalepsia experimental, definida como una imposibilidad para corregir una postura impuesta externamente, es considerada como un modelo animal apropiado para detectar los efectos secundarios extrapiramidales de los neurolépticos118-120, debido principalmente al
antagonismo dopaminérgico mediado por estos fármacos en el estriado. Numerosos trabajos han analizado la
relación entre el GHB y la conducta motora. Así, se ha
observado que la administración de GHB provoca catalepsia en animales de experimentación de modo dependiente de la dosis121,122.
Diversos estudios realizados in vivo han constatado
que la administración de GHB disminuye la liberación
de dopamina en la vía nigroestriatal14-16,104. Asimismo,
registros realizados in vitro han puesto de manifiesto
una disminución de la liberación de dopamina en el caudado-putamen, postulándose que este efecto está mediado por una disminución de la “tasa de disparo” de las
neuronas dopaminérgicas, e implicándose directamente
a los receptores para el GHB en este efecto. Así, la magnitud de la inhibición dopaminérgica correlaciona directamente con la afinidad del GHB por sus lugares específicos de unión14. En este sentido, se ha observado que
los efectos catalépticos inducidos por el GHB pueden
ser revertidos por la administración de NCS-382, sugiriéndose la implicación de los receptores para el GHB
en los efectos motores inducidos por la administración
de esta sustancia89. Igualmente, se han identificado receptores para el GHB en el estriado tanto dorsal como
ventral29,89. Así, a través de la activación de los receptores para el GHB se produce una disminución en la liberación de dopamina estriatal, actuando, de este modo,
como un antagonista indirecto de los receptores dopaminérgicos y, como consecuencia, induciendo una conducta de catalepsia.
Por otro lado, se ha constatado que la administración
de GHB modifica los valores de guanosín monofosfato
cíclico (GMPc) cerebral en función de las dosis. Dosis
elevadas reducen el contenido de GMPc, no implicándose a los receptores para el GHB en este efecto18. El óxi156
do nítrico (NO) es el principal activador de la guanilciclasa soluble, lo que podría sugerir que el GHB inhibe
la síntesis de NO. En el estriado, se han identificado
neuronas con actividad óxido nítrico sintasa, demostrándose que el antagonismo de la formación de monóxido
de nitrógeno disminuye la liberación de dopamina en esta estructura, lo que sugiere la posibilidad de que este
gas esté implicado en control del comportamiento
motor123. En suma, se ha implicado al monóxido de nitrógeno en el desarrollo de la catalepsia, de modo que la
administración de inhibidores de su síntesis elicitan esta
conducta124,125, mientras que sustancias que la facilitan
revierten la catalepsia inducida por la administración de
inhibidores de la producción de óxido nítrico o de haloperidol126. Todos estos datos podrían sugerir que la catalepsia inducida por la administración de GHB estaría
mediada por una disminución de la liberación de dopamina a través de los receptores específicos para el GHB
situados en el estriado. Sin embargo, no puede ser descartado una disminución en la síntesis de NO mediada
por dosis elevadas de GHB como otro posible mecanismo del desarrollo de la conducta de catalepsia.
GHB Y AGRESIÓN
Muchas sustancias que actúan sobre el sistema dopaminérgico tienen un importante papel en el control de la
conducta agresiva. En este sentido, las propiedades antiagresivas de los neurolépticos están ampliamente documentadas, siendo frecuentemente utilizados para el
manejo de estas conductas en la práctica clínica. Asimismo, este efecto ha sido confirmado con diferentes
modelos animales de agresión127-135. Por otro lado, la
actividad antidopaminérgica del GHB y de los compuestos análogos ha sido establecida in vivo utilizando distintos tests neurofarmacológicos sensibles para predecir
la potencia de antagonistas de los receptores D2 y de
fármacos con un perfil similar a los neurolépticos 89,
constatándose que el efecto antidopaminérgico de estos
compuestos es similar al de los antagonistas de los receptores dopaminérgicos generalmente utilizados en
trastornos psicóticos.
Sin embargo, el efecto antiagresivo del GHB ha sido
escasamente examinado. Este efecto sólo ha sido evaluado en el modelo de agresión inducida por aislamiento
en ratones136,137, observándose una acción antiagresiva
con dosis de 100 y 120 mg/kg. La reducción de las conductas ofensivas (amenaza y ataque) no se acompañó de
un aumento en las conductas de inmovilidad ni en una
disminución de la exploración no social, dos conductas
con un claro componente motor, lo que sugiere una acción antiagresiva específica del GHB con las dosis utilizadas137. En este sentido, se han localizado receptores
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
C. PEDRAZA Y J.F. NAVARRO.– EFECTOS CLÍNICOS Y CONDUCTUALES DEL ÁCIDO GAMMA-HIDROXIBUTÍRICO (GHB)
de alta afinidad para el GHB en distintas áreas cerebrales que forman parte del circuito implicado en la agresión, en particular en la amígdala, corteza prefrontal,
bulbos olfatorios y estriado14. Del mismo modo, los animales que habían recibido una dosis de 100 o 120
mg/kg de GHB mostraron un aumento en la conducta de
investigación social y una disminución de las conductas
de escarbar, lo que sugiere un posible efecto ansiolítico
del fármaco. En esta línea, recientemente se ha observado en el “test del laberinto elevado en cruz” que dosis
altas de GHB tienen un efecto ansiolítico en ratas. Aunque los autores atribuyen este efecto a un agonismo GABAérgico 138, está ampliamente documentado que el
GHB no posee afinidad por los receptores GABAA, por
lo que quizás dicho efecto esté mediado por su acción
antidopaminérgica.
BIBLIOGRAFÍA
1. Tunnicliff G. Significance of gamma-hydroxybutyric acid in
the brain. Gen Pharmacol 1992; 23: 1027-1034.
2. Williams SR, Turner JP, Crunelli V. Gamma-hydroxybutyrate promotes oscillatory activity of rat and cat thalamocortical
neurones by a tonic GABAB receptor-mediated hyperpolarization. Neuroscience 1995; 66: 133-144.
3. Maitre M. The gamma-hydroxybutyrate signalling system in
brain: organization and functional implications. Prog Neurobiol 1997; 551: 337-361.
4. Lapierre O, Montplaisir, J, Lamarre M, Bedard MA. The effect of gamma-hydroxybutyrate on nocturnal and diurnal sleep of normal subjects: further considerations on REM-sleep
triggering mechanisms. Sleep 1990; 13: 24-30.
5. Scrima L, Hartman PG, Johnson FH, Thomas EE, Hiller FC.
The effects of gamma-hydroxybutyrate on the sleep of narcoleptic patients: a double-blind study. Sleep 1990; 13: 476-490.
6. Lammers GJ, Arends J, Declerck AC, Ferrari MD, Schouwink
G, Troost J. Gammhydroxybutyrate and narcolepsy: a doubleblind placebo-controlled study. Sleep 1993; 16: 216-220.
7. Scharf MB, Fletchner KA. GHB - New hope for narcoleptics? Biol Psychiatr 1989; 26: 329-330.
8. Entholzner E, Mielke L, Pichlmeier R, Weber F, Schenck H.
EEG changes during sedation with gamma-hydroxybutyric
acid. Anesthesist 1995; 44: 345-350.
9. Bedard MA, Montplaisir J, Godbout R, Lapierre O. Nocturnal gammahydroxybutyrate. Effects on periodic leg movements and sleep organization of narcoleptic patients. Clin
Neuropharmacol 1989; 12: 29-36.
10. Van Cauter E, Plat L, Scharf MB, Lepropult R, Cespedes S,
L’Hermite M et al. Simultaneous stimulation of slow-wave
sleep and growth hormone secretion by gamma-hydroxybutyrate in normal young men. J Clin Invest 1997; 100: 745-753.
11. Ocampo-Lim B, Guo W, DeMott R, Barkan AL, Jaffe CA.
Nocturnal growth hormone (GH) secretion is eliminated by
infusion of GH-relasing hormone antagonist. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4396-4399.
12. McCormick DA, Pape HC. Properties of a hyperpolarization-activated cation current and its role in rhythmic oscillation in thalamic relay neurones. J Physiol 1990; 431: 291318.
13. Buzsáki G. The thalamic clock: emergent network properties. Neuroscience 1991; 41: 351-364.
14. Hechler V, Gobaille S, Maitre M. Selective distribution pattern of gamma-hydroxybutyrate receptors in the rat forebrain
and midbrain as revealed by quantitative autoradiography.
Brain Res 1992; 572: 348-354.
15. Feigenbaum JJ, Howard SG. Does GHB inhibit or stimulate
central DA release? Int J Neurosci 1996; 88: 53-69.
16. Nissbrandt H, Elverforts A, Engber G. Pharmacologically induced cessation of burts activity in nigral dopamine neurons:
Significance for the terminal dopamine efflux. Synapse
1994; 17: 217-224.
17. Kaufman EE, Nelson T. An overview of gamma-hydroxybutyric catabolism. Neurochem Res 1991; 16: 965-974.
18. Cash CD. Gammahydroxybutyrate: an overview of the pros
and cons for it being a neurotransmitter and/or a useful therapeutic agent. Neurosci Biobehav Rev 1994; 2: 291-304.
19. Dueñas A. Ácido gamma-hidroxibutírico o “éxtasis líquido”.
¿La intoxicación que viene? Med Clin (Barc) 1998; 111: 24-26.
20. Vera F, Navarro JF. Efectos del ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) sobre el sueño y la activación. Vigilia/Sueño
1996; 5: 28-34.
21. Montplaisir J, Barbezieux M. Sodium gamma-hydroxybutyrate in the treatment of essential hypersomnia. Can J Psychiatr 1981; 26: 162-166.
22. Navarro JF, Espert R. Síndrome narcoléptico. Psicología
Conductual 1994; 2: 183-196.
23. Bedard MA, Montplaisir J, Godbout R, Lapierre O. Nocturnal gamma-hydroxybutyrate. Effects on periodic leg movements and sleep organization of narcoleptic patients. Clin
Neuropharmacol 1989: 12: 29-36.
24. Series F, Serie I, Comier Y. Effects of enhancing slow-wave
sleep by gamma-hydroxybutyrate on obstructive sleep apnea.
Am Rev Respir Dis 1992; 145: 1378-1383.
25. Colombo G, Agabio R, Lobina C, Loche A, Reali R, Gessa
GL. High sensitivity to gamma-hydroxybutyric acid in ethano-preferring sP rats. Alcohol Alcohol 1998; 32: 121-125.
26. Scharf MB, Brown D, Woods S, Brown L, Hirschowitz I.
The effects and effectiveness of gammahydroxybutyrate
in patients with narcolepsy. J Clin Psychiat 1985; 46:
222-225.
27. Craig K, Gomez HF, McManus JL, Bania TC. Severe gamma-hydroxybutyrate withdrawal: a case report and literature
review. J Emerg Med 2000; 18: 65-70.
28. Marwick C. Coma-inducing drug GHB may be reclassified.
JAMA 1997; 277: 19-20.
29. Snead OC. Basic mechanisms of generalized absence seizures. Prog Neurol 1995; 37: 146-157.
30. Destexhe A. Can GABAA conductances explain the fast oscillation frequency of absence seizure in rodents? Eur J Neurosci 1999; 11: 2175-2181.
31. Snead OC. Pharmacological models of generalized absence
seizures in rodents. J Neur Transm 1992; (Supl 35): 7-19.
32. Snead OC. Gamma-hydroxybutyrate model of generalized
absence seizures. Further characterization and comparison
with other absence models. Epilepsia 1988; 29: 361-368.
33. Steriade M, Llinas RR. The functional states of the thalamus
and the associated neuronal interplay. Physiol Rev 1988; 68:
649-742.
34. Avoli M, Gloor P, Kostopousslos G, Gotman J. An analysis
of penicillin-induced generalized spike and wave discharges
using simultaneous recordings of cortical and thalamic single neurons. J Neurophysiol 1983; 50: 819-837.
35. Steriade M, Gloor P, Llinas RR. Basic mechanisms of cerebral rhythmic activities. EEG Clin Neurophysiol 1990; 76:
481-508.
36. Vergnes M, Marescaux C, Depaulis A. Mapping of spontaneous spike and wave discharges in Wistar rats with genetic
generalized non-convulsive epilepsy. Brain Res 1990; 523:
87-91.
37. Avanzini G, Vergnes M, Spreafico R, Marescaux C. Calcium-dependent regulation of genetically determined spike
and waves by the reticular thalamic nucleus of rats. Epilepsia
1993; 34: 1-7.
38. Steriade M, Contreras D. Relation between cortical and thalamic cellular events during transition from sleep patterns to
paroxysmal activity. J Neurosci 1995; 15: 613-642.
157
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 4, JULIO-AGOSTO 2001
39. Zhang X, Ju G, De la Salle G. Fos expression in GHB-induced generalized absence epilepsy in the thalamus of the rat.
Neuroreport 1991; 2: 469-472.
40. Ishige K, Ito Y, Fukuda H. Pharmacological profiles of absence seizure-induced increases in CREB and AP-1 DNA
binding activities in gamma-butyrolactone-treated mice. Nih
Shink Sissin Yakurig Zasshi 1998; 18: 117-122.
41. Ishige K, Ito Y, Fukuda H. Characterization of absence seizure-dependent cyclic AMP responsive element- and activator protein1 DNA-binding activities in lethargic mice. Neurosci Lett 1999; 262: 53-56.
42. McCormick DA, Bal T. Sleep and arousal: thalamocortical
mechanisms. Ann Rev Neurosci 1997; 20: 185-215.
43. Seidenbeder T, Staak R, Pape HC. Relations between cortical and thalamic cellular activities during absence seizures in
rats. Eur J Neurosci 1998; 10: 1103-1112.
44. Kim U, Sánchez-Vives MV, McCormmick DA. Functional
dynamics of GABAergic inhibition in the thalamus. Science
1997; 278: 130-134.
45. Sánchez-Vives MV, Bal T, McCormmick DA. Inhibitory interactions between perigeniculate GABAergic neurons. J
Neurosci 1997; 17: 8894-8898.
46. Zhang SJ, Huguenard JR, Prince, DA. GABAA receptor-mediated Cl- currents in rat thalamic reticular and relay neurons. J Neurophysiol 1997; 78: 2280-2286.
47. Barnejee PK, Snead OC. Presynaptic gammahydroxybutyric
acid (GHB) and GABAB receptor-mediated release of GABA and glutamate in rat thalamic ventrobasal nucleus: a possible mechanism for the generation of absence-like seizures
induced by GHB. J Pharmacol Exp Therap 1995; 273: 15341543.
48. Williams SR, Turner JP, Crunelli V. Gamma-hydroxybutyrate promotes oscillatory activity of rat and cat thalamocortical
neurons by a tonic GABAB receptor-mediated hyperpolarization. Neuroscience 1995; 66: 133-143.
49. Emri Z, Turner JP, Crunelli V. Tonic activation of presynaptic GABAB receptor on thalamic sensory afferents. Neuroscience 1996; 72: 689-698.
50. Aizawa M, Ito Y, Fukuda H. Pharmacological profiles of generalized absence seizures in lethargic, stargazer and gamma-hydroxybutyrate-treated model mice. Neurosci Res
1997; 29: 17-25.
51. Peeters BWM, Van Rijn CM, Vossen JM, Coenen AM. Effects of GABAergic agents on spontaneous inbred strain of
rats. Life Sci 1989; 45: 1171-1176.
52. Peeters BWM, Van Rijn CM, Vossen JM, Coenen AM. Involvement of NMDA receptors in non-convulsive epilepsy
in WWWAG/Rijn rats. Life Sci 1990; 47: 523-529.
53. Marescaux C, Vergnes M, Bernasconi R. GABAB receptor
antagonists: potential new anti-absence drugs. J Neur
Transm 1992; 35: 178-188.
54. Snead OC, Hechler V, Vergnes M, Marescaux C, Maitre M.
Increased gamma-hydroxybutyric acid receptors in thalamus
of a genetic animal model of petit mal epilepsy. Epilep Res
1990; 7: 121-127.
55. Barnejee PK, Hirsch E, Snead OC. Gamma-hydroxybutyric
acid induced spike and wave discharges in rats: relation to
high-affinity [3H]gammahydroxybutyric acid binding sites
in the thalamus and cortex. Neuroscience 1993; 56: 11-21.
56. Snead OC. The ontogeny of [3H] gamma-hydroxybutyrate
and [3H] GABAB binding sites: relation to the development
of experimental absence seizures. Brain Res 1994; 659: 147156.
57. Snead OC. Relation of the [3H] gamthema-hydroxybutyric
acid (GHB) binding site to the GABAB receptor in rat brain.
Biochem Pharmacol 1996; 52: 1235-1243.
58. Depaulis A, Deransart C, Vergnes M, Marescaux C. GABAergic mechanisms in generalized epilepsies: the neuroanatomical dimension. Rev Neurol (París) 1997; 153: 8-13.
59. Depaulis A, Vergnes M, Marescaux C. Involvement of the
nigra output pathways in the inhibitory control of the substantia nigra. Prog Neurobiol 1994; 42: 33-52.
158
60. Lee KM, McCormick DA. Modulation of spindle oscillation
by acetylcholine, cholecystokinine and 1S,3R-ACPD in the
ferret lateral geniculate and perigeniculate nuclei in vitro.
Neuroscience 1997; 77: 335-350.
61. Banerjee P, Snead OC. Neuroactive steroids exacerbate gamma-hydroxybutyric acid-induced absence seizures in rats.
Eur J Pharmacol 1998; 359: 41-48.
62. Huguenard JR, Prince DA. Clonazepam supressess GABAB
mediated inhibition in thalamic relay neurons on nucleus reticularis. J Neurophysiol 1994; 71: 2576-2581.
63. Huntsman MM, Porcello DM, Homanics GE, DeLorey TM,
Huguenard JR. Reciprocal inhibitory connections and network synchrony in the mammalian thalamus. Science 1999;
283: 541-543.
64. Banerjee P, Liu CC, Snead OC. Steroid-inhibition of
[3H]gamma-hydroxybutyric acid (GHB) binding in thalamic
relay nulei increases during absence seizures. Brain Res
1998; 813: 343-350.
65. Camí J, Ayesta FJ. Farmacodependencias. En: Flórez J, editor. Farmacología humana. Barcelona: Masson, 1997.
66. Fadda FG, Argiolas A, Melis MR. Suppression of voluntary
ethanol consumption in rats by gamma-butyrolactone. Life
Sci 1983; 32: 1471-1477.
67. Fadda FG, Mosca E, Colombo G, Gessa GL. Gamma-hydroxybutyric acid suppresses ethanol consumption in alcohol-preferring rats. Psychopharmacology 1988; 107-111.
68. Gallimberti L, Ferri M, Ferrara SD, Fadda F, Gessa GL.
Gamma-hydroxybutyrate acid in the treatment of alcohol dependence: A double-blind study. Alcohol Clin Exper Res
1993; 16: 673-676.
69. Gallimberti L, Gentile L, Cibin M, Fadda F, Canton G, Ferri
M et al. Gamma-hydroxybutyric acid for treatment of alcohol withdrawal syndrome. Lancet 1989; 30: 787-789.
70. Addolorato G, Castelli E, Stefanini GF. An open multicentric study evaluating 4-hydroxybutyric acid sodium salt in
the medium-term treatment of 179 alcohol-dependent subjects. Alcohol Alcohol 1996; 31; 341-345.
71. Ferrara SD, Zotti S, Tedeshi L, Frison G, Casagna F, Gallimberti L et al. Pharmacokinetics of gamma-hydroxybutyrate acid in alcohol dependent patients after single
and repeated oral doses. Br J Clin Pharmacol 1992; 34:
231-235.
72. Addolorato G, Caputo F, Stefani GF, Gasbarrini G. Gammahydroxybutyric acid in the treatment of alcohol dependence:
possible craving development for the drug. Addition 1997;
92: 1035-1036.
73. Addolorato G, Cibin M, Caprista E, Beghè F, Gessa GL, Stefanini GF et al. Maintaining abstinence from alcohol with
gamma-hydroxybutyric acid. Lancet 1998; 351: 38.
74. Marino A, Costa R. Alcoholism: aspects of its pharmacology, clinical picture and therapy. Rec Prog Med 1993; 84:
709-721.
75. Colombo G, Agabio R, Lobina C, Loche A, Reali R, Fadda
F et al. Symmetrical generalization between the discriminative stimulus effects of gamma-hydroxybutyrate acid and ethanol: occurrence within narrow dose ranges. Physiol Behav
1995; 57: 105-111.
76. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger
RZ, Nestler EJ, Duman RS. Chronic ethanol administration
regulates the expression of GABAA receptor alpha-1 and
alpha-5 subunits in the ventral tegmental area and hippocampus. J Neuroschem 1997; 68: 121-127.
77. Hoffman PL, Moses F, Tabakoff B. Selective inhibition by
ethanol of glutamate-stimulated cyclic GMP production in
primary cultures of cerebellar granule cells. Neuropharmacology 1989; 28: 1239-1243.
78. Berton F, Brancucci A, Beghé F, Gammalleri M, Demuro A,
Francesconi W et al. Gamma-hydroxybutyrate inhibits excitatory postsynaptic potentials in rat hippocampal slices. Eur
J Pharmacol 1999; 380: 109-116.
79. Nutt DJ. Addiction: brain mechanisms and their treatment
implications. Lancet 1996; 347: 31-36.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
C. PEDRAZA Y J.F. NAVARRO.– EFECTOS CLÍNICOS Y CONDUCTUALES DEL ÁCIDO GAMMA-HIDROXIBUTÍRICO (GHB)
80. Little HJ. The role of neuronal calcium channels in dependence of ethanol andother sedatives/hypnotics. Pharmacol
Therap 1991; 50: 347-365.
81. Kemmel V, Taleb O, Perad A, Siffert JC, Mark J, Maitre M.
Neurochemical and electrophysiological evidence for the
existence of a functional gamma-hydroxybutyrate system in
NCB-20 neurons. Neuroscience 1998; 86: 989-1000.
82. Gallimberti L, Canton G, Gentile N, Ferri M, Cibin M, Fadda F et al. Gamma-hydroxybutyric acid for treatment of
opiated withdrawal syndrome. Neuropsychopharmacology
1993; 9: 77-81.
83. Rosen MI, Pearsall HR, Woods SW, Kosten TR. The effect
of gamma-hydroxybutyric acid on naloxone-precipitated
opiate withdrawal. Neuropsychopharmacology 1996; 14:
187-193.
84. Vayer P, Maitre M. Gamma-hydroxybutyrate stimulation of
the formation of cyclic GMP and inositol phosphates in rat
hippocampal slices. J Neurochem 1989; 52: 1382-1387.
85. Hechler V, Gobaille S, Bourguignon JJ, Maitre M. Extracellular events induced by gamma-hydroxybutyrate in striatum: a microdialysis study. J Neurochem 1991; 56: 938-944.
86. Snead OC, Bearden LJ. Naloxone overcomes the dopaminergic, EEG, and behavioral effects of gamma-hydroxybutyrate.
Neurology 1980; 30: 832-838.
87. Devoto P, Colombo G, Cappai F, Gessa GL. Naloxone antagonizes ethanol-but not gamma-hydroxybutyrate-iniduced
sleep in mice. Eur J Pharmacol 1994; 252: 321-324.
88. Feigembaum JJ, Simantov R. Lack of effect of gamma-hydroxybutyrate on mu, delta and kappa opioid receptor binding. Neurosci Lett 1996; 44: 5-8.
89. Hechler V, Peter P, Gobaille S, Bourguignon J, Schmidtt M,
Ehrhardt JD et al. Gamma-hydroxybutyrate ligands posses
antidopaminergic and neuroleptic-like activities. J Pharmacol Exper Therap 1993; 264: 1406-1414.
90. Gobaille S, Schmidt C, Cupo A, Herbrecht F, Maitre M.
Characterization of methionine enkephaline release in the rat
striatum by in vivo dialysis: effects of gamma-hydroxybutyrate on cellular and extracellular methionine-enkephalin levels. Neuroscience 1994; 60: 6337-6348.
91. Salto C, Calvet R, Guitart X, Solsona C, Marsal T. Opiates
depress Ach and ATP release from cholinergic synaptosomes by blocking calcium uptake. Toxicol Appl Pharmacol
1990; 106: 20-27.
92. Kischka U, Farber SA, Marshall D, Wurtman RJ. Carbachol
and naloxone synergistically elevate dopamine release in the
rat striatum. Brain Res 1993; 613: 288-293.
93. Krebs MO, Gauchy C, Desban M, Glowinsi J, Kemmel ML.
Presynaptic control of dopamine release by NMDA in rat
striatal compartment: involvement of GABA and dynorphincontaining neurons. J Neurochem 1993; 661 (Supl): 252-260.
94. Bozarth MA. Evidence for the rewarding effects of ethanol
using the conditioned place preference method. Pharmacol
Biochem Behav 1990; 35: 485-487.
95. Martellota MC, Fattore L, Cossou G, Fratta W. Rewarding
properties of gamma-hydroxybutyric acid: an evaluation through place preference paradigm. Psychopharmacology
1997; 132: 1-5.
96. Meisch RA, Stewart RB. Ethanol as a reinforcer: a review of
laboratory studies of non-human primates. Behav Pharmacol
1994; 6: 84-90.
97. Addolorato G, Balducci G, Capristo E, Attilia ML, Taggi F,
Gasbarrini G et al. Gamma-hydroxybutyric acid (GHB) in
the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a randomized
comparative study versus benzodiazepine. Alcoh Clin Exp
Res 1999; 23: 1596-1604.
98. Diana M, Mereu G, Mura A, Fadda F, Passino N, Gessa GL.
Low doses of gamma-hydroxybutyric acid stimulate the firing rate of dopaminergic neurons in unanesthetized rats.
Brain Res 1991; 566: 208-211.
99. Perry MF, Wright RO, Shamon NW, Wood AD. Baclofen
overdose: drug experimentation in a group of adolescents.
Pediatrics 1998; 101: 1045-1048.
100. Bernasconi R, Mathivet P, Bischoff S, Marescaux C. Gamma-hydroxybutyric acid: an endogenous neuromodulator
with abuse potential? Trends Pharmacol Sci 1999; 20:
135-140.
101. Bernasconi R, Lauber J, Marescaux C, Vergnes M, Martin P,
Rubio V et al. Experimental absence seizures: potential role
of gamma-hydroxybutyric acid and GABAB receptors. J
Neur Transm 1992; (Supl 35): 155-177.
102. Ishige K, Aizawa M, Ito Y, Fukuda H. Gamma-butyrolactone-induced absence-like seizures increase nuclear CREB and
AP-1 DNA-binding activities in mouse brain. Neuropharmacology 1993; 35: 45-55.
103. Xie X, Smart TG. Gamma-hydroxybutyrate hyperpolarizes
hippocampal neurones by activating GABAB receptors. Eur
J Pharmacol 1992; 212: 291-294.
104. Navarro JF, Pedraza C, Martín M, Manzaneque JM, Dávila
G, Maldonado E. Tiapride-induced catalepsy is potentiated
by gamma-hydroxybutyric acid administration. Prog NeuroPsychopharmacol Biol Psychiat 1998; 22: 835-844.
105. Galloway GF, Frederick SL, Staggests FE, González M,
Stalcup SA, Smith DE. Gamma-hydroxybutyrate: an emerging drug of abuse that causes physical dependence. Addiction 1997; 92: 89-96.
106. Friedman J, Westlke R, Furman M. “Grievous bodily harm”:
Gamma-hydroxybutyrate abuse leading to a Wernicke-Korsakoff syndrome. Neurology 1996; 46: 469-471.
107. Li J, Stokes SA, Woeckener A. A tale of novel intoxication:
seven cases of gamma-hydroxybutyric acid overdose. Ann
Emerg Med 1998; 31: 723-728.
108. Li J, Stokes SA, Woeckener A. A tale of novel intoxication:
a review of the effects of gamma-hydroxybutyric acid with
recommendations for management. Ann Emerg Med 1998;
31: 729-736.
109. Beal MF. Does impairment of energy metabolism result in
excitotoxic neuronal death in neurodegenerative illnesses.
Ann Neurol 1992; 31: 119-130.
110. Mamelak M. Neurodegeneration, sleep, and cerebral energy
metabolism. A testable hypothesis. J Ger Psychiat Neurol
1997; 10: 29-32.
111. Navarro JF, Espert R. Sueño y demencia de Alzheimer. Vigilia/Sueño 1994; 2: 7-11.
112. Hoyer S. Brain oxidative energy and related metabolism,
neuronal stress and Alzheimer’s disease: a speculative synthesis. J Ger Psychiat Neurol 1993; 6: 3-13.
113. Hardy J, Gwinn-Hardy K. Genetic classification of primary
neurodegenerative disease. Science 1998; 286: 1075-1078.
114. Jiménez FJ, Ortí M, Molina JA. Alteraciones mitocondriales
en las enfermedades degenerativas. Rev Neurol 1998; 26:
112-117.
115. Ueki Y. Effects of gamma-hydroxybutyrate on monoamine
metabolism and protein synthesis after transient cerebral ischemia. No Shinkei Geka 1992; 20: 937-946.
116. Plangger C. Effect of gammahydroxybutyrate on intracranial
pressure, mean systemic arterial pressure and cerebral perfusion pressure in experimentally induced brain edema of the
rat. Zentralbl Neurochir 1990; 51: 24-33.
117. Hochachka PW, Guppy M. Metabolic arrest and the control
of biological time. Cambridge: Harvard University Press,
1987.
118. Sanberg PR, Giordano M, Bunsey MD, Norman AB. The catalepsy test: Its ups and downs. Behav Neurosci 1988; 102:
748-759.
119. Hoffman DC, Donovan H. Catalepsy as a rodent model for
detecting antipsychotic drugs with extrapyramidal side effect
liability. Psychopharmacology 1995; 120: 128-133.
120. Navarro JF, Vera F, Manzaneque JM. El modelo animal de
catalepsia en psicofarmacología. Iber Psicología 1997; 2.2.3:
1-10.
121. Navarro JF, Martín M, Manzaneque JM, Pedraza C, Dávila
G. Dose-dependent effect of gamma-hydroxybutyrate
(GHB) on catalepsy in male mice. Med Sci Res 1996; 24:
603-604.
159
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 4, JULIO-AGOSTO 2001
122. Navarro JF, Pedraza C, Dávila G, Martín M. Effect of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) administration on catalepsy
behaviour in female mice. Psicothema 2000; 12: 113-115.
123. Cavas M, Pedraza C, Navarro JF. Actualización del óxido
nítrico. Psiq Biol 1999; 6: 175-187.
124. Marras RA, Martins AP, Del Bel EP, Guimaraes FS. L-NOARG, an inhibitor of nitric oxide synthase, induces catalepsy
in mice. Neuroreport 1995; 7: 158-160.
125. Navarro JF, Vera F, Manzaneque JM, Martín M, Santín LJ,
Pedraza C. Tolerance to cataleptic effect of L-NOARG after
subchronic administration in female mice. Med Sci Res
1997; 25: 625-626.
126. Beliaev NA, Kolesanova EF, Stanishevskaia AV, Krzascik
P, Kostowski W. The effect of naloxone on the activation,
inducible by chronic alcoholic intoxication, of the membrane-bound form of enkephalin convertase in the midbrain
and hypothalamus of rats. Biull Eksp Biol Med 1992; 114:
174-175.
127. Navarro JF, Miñarro J, Simón VM. Daily vs intermittent haloperidol administration: effects on social encounters of male mice. Med Sci Res 1992; 20: 531-533.
128. Martín M, Puigcerver A, Vera F, Navarro JF. Sulpiride
shows an antiaggressive specific effect after acute treatment
in male mice. Med Sci Res 1993; 21: 595-596.
129. Navarro JF, Miñarro J, Simón VM. Antiaggressive and motor effects of haloperidol show different temporal patterns in
the development of tolerance. Physiol Behav 1993; 53:
1055-1059.
130. Navarro JF, Martín M, Puigcerver A. Tolerance to sulpiride
antiaggressive activity after repeated administration to mice.
Med Sci Res 1994; 22: 449-450.
160
131. Navarro JF, Manzaneque JM. Acute and subchronic effects
of tiapride on isolation-induced aggression in male mice.
Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 255-259.
132. Manzaneque JM, Navarro JF. An ethopharmacological assessment of the effects of zuclopenthixol on agonistic interactions in male mice. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1999;
21: 11-15.
133. Manzaneque JM, Navarro JF. Tolerance to antiaggressive
and motor activity of chlorpromazine after repeated administration to mice. Med Sci Res 1999; 25: 283-285.
134. Manzaneque JM, Navarro JF. Behavioral profile of amisulpride in agonistic encounters between male mice. Aggr Behav 1999; 25: 225-232.
135. Navarro JF, Velasco R, Manzaneque JM. Acute and subchronic effects of pimozide on isolation-induced aggression in
male mice. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiat
2000; 24: 131-142.
136. Krsiak M, Sulcova A, Tomasikova Z, Dlohozkova N, Kosar
N, Maser K. Drug effects of attacks, defense and escape in
mice. Pharmacol Biochem Behav 1981; 14: 47-52.
137. Navarro JF, Pedraza C. An ethopharmacological assessment of the effects of gamma-hydroxybutyrate (GHB) on
agonistic interactions in male mice. Med Sci Res 1996; 24:
817-819.
138. Schmidt-Mutter C, Pain L, Sandner G, Gobaille S, Maitre
M. The anxiolytic effect of gamma-hydroxybutyrate in the
elevated plus maze is reversed by the benzodiazepine receptor antagonist, flumazenil. Eur J Pharmacol 1998; 342:
21-27.