Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH

Ministerio de Economía y Competitividad
Agencia de Evaluación
Informe
Público de Evaluación
TecnologíasSanitarias
Sanitarias IPE 2012/69
Instituto
dedeTecnologías
Madrid, diciembre de 2012
de Salud
Carlos III
EVALUACIÓN ECONÓMICA
DE LA INTRODUCCIÓN DE LA VACUNA
CONTRA EL VPH EN ESPAÑA
PARA LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER
DE CUELLO UTERINO
Ministerio de Economía y Competitividad
Instituto
de Salud
Carlos III
Agencia de Evaluación
de Tecnologías Sanitarias
MINISTERIO
DE ECONOMÍA
Y COMPETITIVIDAD
Instituto
de Salud
Carlos III
Agencia de Evaluación
de Tecnologías Sanitarias
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS)
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EDITA: AGENCIA DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS
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de Salud
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Legal:Carlos III - Ministerio de Economía y Competitividad N.I.P.O.
enAgencia
línea: 725–12–053–X
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Estatal Boletín Oficial del Estado. Avda. de Manoteras, 54. 28050 MADRID.
N.I.P.O. libro electrónico: 725–12–054–5
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra el VPH en España para la prevención
AETS Diciembre 2012
Imprime:
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Estatal
Boletín
Oficial del Estado.
del cáncer
de cuello
uterino
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Avda. de Manoteras, 54. 28050 – MADRID.
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AETS – Diciembre 2012
2
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Este documento es un Informe Técnico de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS)
del Instituto de Salud Carlos III.
Este trabajo es resultado de la ayuda concedida por el Fondo de Investigación Sanitaria al Proyecto FIS 08/90639.
Autores
Marina Itziar Casado Buesa
Laura García Hernández
Jesús González Enríquez
Iñaki Imaz Iglesia
Beltrán Rubio González
Paul Zegarra Salas
Edición, maquetación y difusión
Antonio Hernández Torres
Director de la AETS
Antonio Sarría Santamera
Para citar este informe
Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS)
Instituto de Salud Carlos III
Casado Buesa MI, García Hernández L, González Enríquez J, Imaz Iglesia I, Rubio González B, Zegarra
Salas P. "Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra el VPH en España para la prevención
del cáncer de cuello uterino". IPE 2012/69. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) - Instituto
de Salud Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad. Madrid. 2012.
Este texto puede ser reproducido siempre que se cite su procedencia.
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3
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
ÍNDICE
RESUMEN......................................................................................................
6
INATHA STRUCTURED SUMMARY ...................................................................
9
ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS USADOS EN ESTE INFORME...........................
13
I. MODELOS DE EVALUACIÓN ECONÓMICA DE LA VACUNACIÓN CONTRA
EL VPH PARA LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE CÉRVIX UTERINO..............
14
I.1 Introducción y antecedentes.............................................................
14
1.1
Infección por VPH. VPH y potencial oncogénico .......................
14
1.2
Mecanismo de carcinogénesis en el cáncer de cérvix................
16
1.3
Epidemiología del cáncer de cérvix.......................................
18
1.4
Cribado del cáncer de cérvix uterino......................................
20
1.5
Vacunas disponibles contra el VPH.........................................
21
1.6
Situación de la vacunación en países europeos........................
24
1.7
Situación regulatoria y de uso de las vacunas en España ............
24
1.8
Pertinencia del análisis coste-efectividad de la vacunación frente
al VPH...........................................................................
25
I.2Objetivos.....................................................................................
25
I.3Métodos .....................................................................................
25
3.1
Estrategia de búsqueda bibliográfica .....................................
25
3.2
Selección de estudios ........................................................
26
3.3
Extracción de datos ...........................................................
26
3.4
Análisis crítico y valoración de calidad ...................................
27
I.4 Descripción de resultados ...............................................................
27
4.1
Análisis individual de los modelos de evaluación económica. ......
28
4.2
Análisis comparativo de los modelos de evaluación económica....
43
I.5Discusión......................................................................................
49
5.1
Discusión del coste efectividad en relación con los supuestos de los
modelos..........................................................................
49
Discusión en relación a la efectividad de la vacuna ..................
51
5.3 Discusión de otros posibles factores que inciden en el costeefectividad.......................................................................
52
5.4
Limitaciones del estudio.......................................................
53
I.6 Conclusiones ...............................................................................
54
5.2
AETS – Diciembre 2012
4
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
II. EVALUACIÓN ECONÓMICA DE LA VACUNACIÓN CONTRA EL VPH PARA
LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE CÉRVIX UTERINO EN ESPAÑA................
55
II.1Justificación...................................................................................
55
II.2 Objetivos del estudio......................................................................
56
II.3Métodos......................................................................................
57
3.1
Diseño del modelo.............................................................
57
3.2
Asunciones generales y definición del modelo base...................
59
3.3
Selección de variables y valores de entrada en el modelo...........
60
3.4
Otros valores y asunciones del modelo...................................
62
II.4Resultados....................................................................................
63
4.1 Caso base.........................................................................
63
4.2 Análisis de sensibilidad probabilístico......................................
65
II.5Discusión.....................................................................................
67
II.6Conclusiones................................................................................
71
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.......................................................................
72
ANEXOS........................................................................................................
76
ANEXO I: Estrategia de búsqueda bibliográfica.......................................
76
ANEXO II: Instrumento para la evaluación de la calidad de los análisis
económicos en evaluación de tecnologías sanitarias ............................
80
AETS – Diciembre 2012
5
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
RESUMEN
INTRODUCCIÓN
Desde la aprobación de dos vacunas contra la infección por dos de los principales
tipos de virus del papiloma humano (VPH) oncogénicos asociados a cáncer de cérvix
uterino, numerosos países de nuestro entorno han adoptado decisiones sobre la
implementación de estrategias de vacunación. Se han utilizado modelos de evaluación
económica de estas vacunas como información de apoyo en la decisión sobre la
cobertura pública de esta intervención.
OBJETIVOS
Se propone revisar y analizar de forma crítica los modelos publicados propuestos
para la evaluación económica de la vacunación frente al VPH con vacuna tetravalente
(tipos 16, 18, 6, 11) o bivalente (tipos 16, 18), en niñas de 11-14 años, en comparación
con la situación de cribado y manejo de lesiones del cérvix uterino sin vacunación.
Se realiza una descripción, categorización y análisis de estos estudios, valorando el
contexto de su uso y señalando las limitaciones de estos modelos.
Se propone a la vez la realización de una evaluación económica de la introducción
de un programa público de vacunación frente al VPH con vacuna tetravalente (3
dosis más recuerdo) en una cohorte de niñas de 11 años en España, en comparación
con la situación actual de cribado y manejo de lesiones del cuello uterino sin
vacunación.
MÉTODOS
Búsqueda, identificación y recuperación de estudios de coste-efectividad y costeutilidad en repertorios bibliográficos de biomedicina (MEDLINE-PUBMED; EMBASE),
Cochrane Library, bases de evaluación de tecnologías y evaluación económica (HTA
database, NHS-EED, DARE) en lengua inglesa, francesa o española en el periodo
2005-2010. Extracción de datos, aplicación de guías de análisis crítico de estudios de
evaluación económica y de evaluación de la calidad. Identificación de tipo de modelos
usados, clasificación y presentación en tablas comparativas y rangos de asunciones y
de resultados.
Análisis crítico y selección de estudios y fuentes de información disponibles
sobre variables relevantes en el impacto de la vacunación en nuestro entorno.
Desarrollo de un modelo económico de evaluación de la vacunación adaptado a
nuestro contexto. Estimación de años de vida ajustados por calidad de vida (AVAC)
ganados con la vacunación. Obtención de las razones de coste-utilidad incremental
de la vacunación VPH frente al comparador por AVAC ganado.
AETS – Diciembre 2012
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Se utiliza un modelo de Markov para la valoración de coste-utilidad de la
vacunación VPH. Se fijan distintas asunciones sobre modelo de infección y transmisión
de VPH, grados de eficacia de la vacuna y duración de la protección, cobertura y
estabilidad del entorno de riesgo y manejo clínico de las lesiones y del cáncer de
cuello uterino. Se utilizará un horizonte temporal del tiempo de vida y la perspectiva
del Sistema Nacional de Salud.
Se realiza análisis de sensibilidad univariante y multivariante (probabilístico)
para las variables determinantes de las medidas de coste-utilidad.
RESULTADOS
Se han obtenido 556 referencias de estudios económicos relacionados con
intervenciones de control y prevención de la infección por el VPH y del cáncer de
cérvix uterino, de los que finalmente se han seleccionado 24 de acuerdo con los
objetivos planteados. Trece estudios utilizan modelos de Markov, nueve modelos
dinámicos y uno un modelo mixto. Los estudios evalúan la vacuna tetravalente (15
estudios) o bivalente (10 estudios). La mayoría de los estudios asumen una eficacia
de protección frente a VPH vacunales del 90-100%, duración de la protección de por
vida y altas tasas de cobertura de los programas de vacunación (70-100%). La razón
de coste-efectividad incremental (ICER) varía para los modelos Markov entre 5.94540.298 euros / año de vida ganado (LYG), y en los modelos dinámicos varía entre
2.061-56.923 euros / LYG. El ratio de coste-utilidad incremental (ICUR) para los
modelos Markov varía entre 6.493-53.500 euros / año de vida ajustado por calidad
(QALY), y para los modelos dinámicos varía entre 1.971-26.139 euros / QALY.
En la evaluación realizada en el contexto español, con el modelo base se obtendría
un ICUR (ratio coste utilidad incremental) de 34.775 euros por año de vida ajustado
por calidad ganado adicionalmente gracias a la estrategia cribado más vacunación en
relación a la estrategia previa de cribado exclusivamente. En el análisis de sensibilidad,
los parámetros que llevaron el ICUR hasta valores inasumibles (por encima de 45.000
euros por cada año de vida ajustado por calidad adicional ganado tras la implantación
de la nueva tecnología) fueron la eficacia de la vacuna frente al cáncer de cérvix, la
duración de la eficacia y las tasas de descuento para costes y utilidades. En el análisis
probabilístico, el valor medio del ICUR es de 34.845,57 euros por año de vida ajustado
por calidad (DE 2.224; valor máximo 45.777; valor mínimo 28.084,5).
CONCLUSIONES
La mayor parte de estudios analizados concluyen que la introducción de la
vacunación contra el VPH en niñas adolescentes es una estrategia coste-efectiva, en
comparación con la práctica habitual de cribado desarrollada en cada uno de los
países analizados.
El análisis de los estudios evidencia la existencia de importantes incertidumbres
en la modelización de la historia natural de la enfermedad, tanto de la infección por
VPH como del cáncer de cuello uterino como sobre la eficacia de la vacuna, la
duración de la protección y posterior necesidad de dosis de recuerdo y sobre el
grado de aceptación y coberturas alcanzadas. La efectividad real de las vacunas para
reducir las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino es aún
AETS – Diciembre 2012
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
desconocida. Se aprecian asimismo importantes variaciones en los contextos
asistenciales y de cribado de cada uno de los sistemas de salud donde se han realizado
estos estudios.
La estrategia de vacunación más cribado puede ser una opción coste-útil si se
cumplen las asunciones y valores asignados a las variables en el caso base. Pero las
incertidumbres presentes en este tipo de simulaciones y el desconocimiento actual
sobre muchos de los parámetros más relevantes no se pueden obviar: desconocimiento
de la efectividad real de prevención del Cáncer de Cérvix y de la duración de la
protección, de los serotipos circulantes en un futuro próximo, cambios conductuales
frente al riego tras la adquisición de la “falsa seguridad que puede otorgar la vacuna”,
cambios en el cribado de cáncer de cérvix, invariabilidad de los parámetros en el
modelo, evolución de la incidencia del cáncer de cuello uterino y de la eficacia
diagnóstica y terapéutica en las próximas décadas. Junto con los resultados de
estudios similares realizados en distintos contextos, la interpretación de estos
resultados exige máxima prudencia a la hora de su traslado a las recomendaciones
de salud pública.
Palabras clave:
Revisión; vacunas contra papilomavirus; neoplasias del cuello del útero;
evaluación de tecnología biomédica; modelos matemáticos, evaluación económica,
coste-utilidad, España.
AETS – Diciembre 2012
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
INATHA STRUCTURED SUMMARY
Economic evaluation of the introduction of the hpv vaccine in spain to prevent
cervical cancer
Authors: Casado-Buesa MI, García-Hernández L, González-Enríquez J, Imaz I,
Rubio B, Zegarra P. Agency: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Spanish
Health Technology Assessment Agency); Contact: González-Enríquez J. Date:
December 2012. Pages: 81 References: 71. Price: Free on-line versión. Language:
Spanish. English abstract: Yes. NIPO on line: 72512053X Technologies: HPV
vaccination. MeSH keywords: Review; papillomavirus vaccines, cervical neoplasia,
technology assessment, modeling, economic evaluation, cost-utility, Spain.
Introduction: Since the approval of two vaccines against infection by two major
types of human papillomavirus (HPV) associated with cervical cancer, many countries
have made decisions on the implementation of vaccination strategies. Several models
have been used for economic evaluation of these vaccines as supporting decision on
public coverage.
Objectives: To review and analyze published models proposed for the economic
evaluation of HPV vaccination with quadrivalent (types 16, 18, 6, 11) or bivalent (types
16, 18) vaccine in girls 11-14 year, compared with the situation of cervical cancer screening
without vaccination.
Human Papilloma Virus (HPV) vaccination programmes started in Spain in 2008.
Results of the published clinical trials and cost-effectiveness studies about HPV
vaccination are not automatically transferable to our context. Many relevant aspects
remain uncertain regarding the effectiveness and health impact of HPV vaccination.
The objective is to evaluate the cost-utility of the introduction of the quadrivalent
HPV (16, 18, 6, 11) vaccine combined with cervical cancer opportunistic screening
compared to only opportunistic screening in Spain.
Methods: Search, identification and recovery of cost-effectiveness and cost-utility
studies in biomedical bibliographic repertories (MEDLINE, PUBMED, EMBASE),
Cochrane Library, databases on technology assessment and economic assessment
(HTA database, NHS-EED, DARE) in English, French or Spanish language in the period
2005-2010. Data extraction, critical analysis of studies of economic evaluation and
quality assessment was done.
A lifetime Markov analytical model was developed to calculate the cost per
additional quality adjusted life-year (QALY) gained by the introduction of the vaccine
combined with opportunistic screening compared to only opportunistic screening.
The cohort members were 11 years old girls who receive three doses of vaccine at
the beginning and a booster dose 10 years later. Coverage data show the real situation
today. The perspective adopted was the Spanish National Health System. One-way
and probabilistic sensitivity analysis were developed to manage uncertainty.
AETS – Diciembre 2012
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Results: 556 references related to economic studies of interventions on prevention
of HPV infection and cervical cancer were obtained, of which 24 were finally selected
according to the objectives. Thirteen studies used Markov models, nine dynamic
models and one mixed model. Most studies assume a vaccine protection from 90-100%,
a lifelong protection and high rates coverage of vaccination programs (70-100%). The
incremental cost-effectiveness ratio (ICER) varies for Markov models between 594540298 Markov euros / year of life gained (LYG), and for dynamic models varies
between 2061-56923 euros / LYG. The ratio of incremental cost-utility (ICUR) for
Markov models ranging from 6493 to 53500 euros / year of quality-adjusted life year
(QALY), and for dynamic models ranging from 1971 to 26139 euros / QALY.
The economic assessment made in the Spanish context give an average ICUR
of 34775 € per additional QALY gained with the option of vaccination plus screening
versus only screening. Vaccine efficacy, duration of protection and discount rates for
costs and utilities greatly affect ICUR results. In the probabilistic analysis, the mean
ICUR is 34845,57 euros per year of quality-adjusted life (DE 2224; 45777 maximum
value, 28084,5 minimum value).
Conclusions: Most of the studies reviewed conclude that the introduction of HPV
vaccination in adolescent girls could be a cost-effective strategy compared to the usual practice
of screening.
The analysis of the studies revealed the existence of significant uncertainties in
modeling the natural history of the disease, the HPV infection and the cervical cancer,
the vaccine effectiveness, the duration of protection and the acceptance and coverage
achieved. The actual vaccine effectiveness in reducing incidence and mortality rates
from cervical cancer is still unknown. It is also important to appreciate great variations
in health care settings and screening of each health systems where these studies were
carried out.
The vaccination and screening strategy may be considered as a cost-utility option
if the assumptions and values assigned to the variables in the base case are actual.
Uncertainties in the used models and current lack of data about relevant parameters
should not be ignored: vaccine effectiveness for cervical cancer prevention, duration
of protection, changes in cervical cancer screening programs, changes in cervical
cancer incidence, diagnosis and therapeutic efficacy in the coming decades. Together
with results of similar studies in different contexts, the interpretation of these results
requires maximum caution when moving to public health recommendations.
Keywords: Review; papillomavirus vaccines, cervical neoplasia, technology
assessment, modeling, economic evaluation, cost-utility, Spain.
AETS – Diciembre 2012
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
LISTADO DE TABLAS
Tabla I.1.1 Clasificación epidemiológica de los tipos de VPH (virus del papiloma
humano).................................................................................
14
Tabla I.1.2 Cáncer atribuible a infección por el VPH en 2002.........................
16
Tabla I.1.3 Prevalencia de VPH estimada a partir de un meta-análisis de 78 estudios
con resultados normales en la citología, por regiones geográficas..... . . .
19
Tabla I.1.4 Análisis de la eficacia de Gardasil frente a CIN2/3 relacionados
con VPH.................................................................................
23
Tabla I.1.5 Eventos adversos......................................................................
24
Tabla I.3.1 Extracción de datos..................................................................
25
Tabla I.4.1 Características generales de los estudios. Detalles del país en el que
está contextualizado el estudio, tipo de análisis económico que se
realiza, perspectiva que adopta, tipo de resultados y tipo de costes
que obtiene, tasa de descuento aplicada y horizonte temporal del
análisis .................................................................................
45
Tabla I.4.2 Principales asunciones de la vacunación: cepas vacunales, eficacia,
duración de la protección..........................................................
46
Tabla I.4.3 Resultados evaluación económica. Tipo de modelo matemático
utilizado, estrategia base, comparador, resultados del análisis
incremental de los resultados......................................................
47
Tabla I.4.4 Actualización de los resultados de la evaluación económica de los
estudios a valores de 2010 (modelos dinámicos)...........................
48
Tabla I.4.5 Actualización de los resultados de la evaluación económica de los
estudios a valores de 2010 (modelos Markov)...............................
48
Tabla I.4.6 Listado de verificación para la evaluación de la calidad de los análisis
económicos en evaluación de tecnologías sanitarias.......................
49
Tabla II.3.1 Estados de salud y posibles transiciones para el modelo.................
58
Tabla II.3.2 Resumen de los valores y asunciones del modelo base con sus
respectivas fuentes...................................................................
63
Tabla II.4.1 Resultados de coste-utilidad del caso base...................................
63
Tabla II.4 2 Costes y utilidades para las dos estrategias, media, desviación
estándar, valor máximo y valor mínimo........................................
65
Tabla II.4.3 Tabla resumen de resultados de ICUR.........................................
66
AETS – Diciembre 2012
11
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
LISTADO DE FIGURAS
Figura I.1.1 Odds ratios (ORs) específicas por tipo de VPH e intervalos de confianza
(IC) del 95% para el cáncer de cérvix invasivo, ajustadas por país y
grupo de edad.......................................................................
15
Figura I.1.2 Fases implicadas en el desarrollo de la carcinogénesis cervical........
16
Figura I.1.3 Factores implicados en la historia natural de la infección por VPH y
cáncer de cérvix......................................................................
17
Figura I.1.4 Tasa de incidencia global del cáncer de cérvix, estandarizada por
edad, por 100.000................................................................
18
Figura I.1.5 Prevalencia específica de VPH entre mujeres con resultados normales
en la citología, por edad..........................................................
19
Figura II.3.1 Algoritmo representativo de los estados de salud y las transiciones
propuestas en el modelo..........................................................
57
Figura II.4.1 Coste medio por paciente a lo largo de todos los ciclos para cada
trayectoria versus años de vida ganados con ʻʻsalud excelenteʼʼ.......
64
Figura II.4.2 Gráfico resumen de la variación del RCUI (ICUR) atendiendo a las
variaciones en el rango de los parámetros incluidos en el análisis de
sensibilidad uni-variable...........................................................
64
Figura II.4.3 Coste incremental frente a utilidad incremental..............................
66
Figura II.4.4 Curva de aceptabilidad de los valores de ICUR. Probabilidad
de aceptación como coste-útil en función de la disponibilidad a
pagar.................................................................................
67
AETS – Diciembre 2012
12
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
LISTADO DE ACRÓNIMOS UTILIZADOS
Por orden alfabético
ACE
Análisis coste-efectividad
ACU Análisis coste-utilidad
AETS Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
AIS Adenocarcinoma in situ
AVAC
Años de vida ajustados por calidad
AVP
Años de vida perdidos
CCAA
Comunidades Autónomas
CCU
Cáncer de cuello uterino
CIN
Neoplasia intraepitelial cervical
ECDC
Centro Europeo de Control de Enfermedades
EMEA
Agencia Europea del Medicamento
FDA
Autoridad Reguladora Norteamericana
HSIL
Lesión intraepitelial escamosa de alto grado
IARC
International Association Cancer Research
IC o CI
Intervalo de confianza
ICER
Razón de coste efectividad incremental
ICUR
Razón de coste utilidad incremental
IPC
Índice de precios al consumo
LSIL
Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado
LYG
Año de vida ganado (life year gained)
OR
Odds ratio
PP
Población susceptible per protocol
QALY
Año de vida ajustado por calidad (quality-adjusted life year)
RA
Riesgo acumulado
SNS
Sistema Nacional de Salud
TNM
Clasificación de tumores malignos
VHS
Virus Herpes Simplex
VIH
Virus de la inmunodeficiencia humana
VIN
Neoplasia vulvar intraepitelial
VLP Partículas virus like
VPH o HPV Virus del papiloma humano
AETS – Diciembre 2012
13
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
I.MODELOS DE EVALUACIÓN ECONÓMICA DE LA VACUNACIÓN
CONTRA EL VPH PARA LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE CÉRVIX
UTERINO
I.1. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
El virus del papiloma humano (VPH) ha sido identificado como causa necesaria
para el desarrollo del cáncer de cérvix uterino (1). Esta neoplasia es la segunda más
frecuente en las mujeres en el mundo (2) y constituye un grave problema de salud
pública. En la mayoría de los países occidentales se vienen realizando programas de
cribado oportunístico basados en la citología cervicovaginal. Recientemente han sido
aprobadas dos vacunas contra los principales tipos de VPH oncogénicos más
frecuentemente asociados al cáncer de cérvix uterino. En numerosos países se ha
planteado la implementación de estrategias de vacunación contra la infección por
VPH y se han utilizado modelos de evaluación económica de estas vacunas como
información relevante en la decisión de la cobertura pública de esta intervención.
1.1 Infección por VPH. VPH y potencial oncogénico
Las partículas de VPH están formadas por DNA circular, envuelto por una cubierta
proteica formada por dos moléculas, L1 y L2 (3). Pertenecen al género papillomavirus,
familia papillomaviridae. Los estudios filogenéticos basados en las secuencias
genómicas han identificado a los VPH como un grupo homogéneo en el que
encontramos más de 100 tipos de VPH. De estos, 40 infectan el tracto genital (género
P) y el resto son VPH cutáneos (género Q) responsables de la epidermodisplasia
verruciforme cutánea (3).
Para determinar el potencial riesgo oncogénico de los distintos VPH ha sido
necesario el desarrollo en las últimas décadas de relevantes estudios que han
proporcionado evidencia epidemiológica firme sobre su implicación en la cadena
causal del cáncer de cérvix uterino (4). Es importante establecer la patología
predominante a la que se asocia cada tipo de VPH para poder establecer su nivel de
riesgo oncogénico (5). Así, para los VPH genitales, se ha establecido el riesgo
oncológico asociado a cada genotipo de VPH. Diferenciamos los VPH de riesgo alto
establecido (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59) de riesgo alto probable y
de riesgo bajo establecido, como indica la Tabla 1.1 [adoptada de (4)].
Tabla I.1.1. Clasificación epidemiológica de los tipos de VPH (virus del papiloma humano)
Grupo
Tipos del VPH
Riesgo alto establecido
Riesgo alto probable
Riesgo bajo establecido
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59
26, 53, 66, 68, 73, 82
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108
Adaptado de (4) Riesgo alto establecido o tipos oncogénicos: Tipos del VPH cuyas odds ratios (ORs) altas
se basaron en 10 o más casos de cáncer de cérvix positivos para el tipo analizado. Riesgo alto probable
o tipos oncogénicos: Tipos del VPH cuyas ORs altas se basaron en 9 o menos casos de cáncer de cérvix
positivos para el tipo analizado. Riesgo bajo establecido: tipos del VPH con ORs moderadamente elevadas pero con el límite inferior de sus intervalos de confianza del 95% por debajo de 1 o aquellos tipos del
VPH que solo se detectaron en las mujeres control y no en las mujeres con cáncer de cérvix.
AETS – Diciembre 2012
14
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
El VPH es causa necesaria para la aparición de cáncer de cérvix (1). Sin embargo,
los distintos tipos de VPH no se asocian de manera homogénea a este cáncer. Se ha
obtenido la prevalencia de los tipos más frecuentes de VPH en los casos de cáncer de
cérvix a través de los estudios de la IARC (International Association Cancer Research)
(6) y de meta-análisis de estudios publicados (7), que evidencian que el 70% de todos
los casos de cáncer de cérvix en la población mundial están causados por los tipos
16 y 18, y los 8 tipos de VPH más comunes (16,18, 33, 45, 31, 58, 52, 35) generan el
90% de los casos (7).
El mayor estudio de casos y controles realizado para evidenciar la carcinogenicidad
de los distintos tipos de VPH es un análisis combinado de 11 estudios de casos y
controles de cáncer de cérvix invasivo llevado a cabo por la IARC en 11 países, que
incluyen unas 2.500 mujeres con cáncer de cérvix y 2.500 mujeres sin cáncer de
cérvix (4). En la Figura 1.1 se presenta la magnitud del riesgo de cáncer de cuello
uterino asociada a la infección por 15 tipos de VPH oncogénicos. La magnitud oscila
entre 3,6 para el VPH 6 y 573 para el VPH 33.
Figura I.1.1 Odds ratios (ORs) específicas por tipo de VPH e intervalos de confianza (IC) del 95% para el cáncer de
cérvix invasivo, ajustadas por país y grupo de edad. HR: alto riesgo; LR: bajo riesgo- (4)
Otras neoplasias asociadas al VPH son el cáncer de pene, vulva, vagina, ano,
boca y orofaringe. El porcentaje de casos atribuibles al VPH en estos casos es variable
según la neoplasia, como refleja la Tabla 1.2 (2) (6). Conociendo el total de casos de
cáncer de cualquier localización atribuibles al VPH podemos estimar la fracción
atribuible poblacional (FAP), que nos indica la fracción de casos de cáncer que se
podrían prevenir reduciendo la infección por VPH y la progresión de las lesiones
cervicales asociadas.
AETS – Diciembre 2012
15
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Tabla I.1.2 Cáncer atribuible a infección por el VPH en 2002.(2) (6)
Localización
Nº total
de cánceres
Atribuibles
al VPH
Total
(%)
De los cuales
VPH 16 y/o 18
Total
(%)
Cérvix
Pene
Vulva, vagina
Ano
Boca
Orofaringe
492.800
26.300
40.000
30.400
274.300
52.100
492.800
10.500
16.000
27.300
8.200
6.200
100
40
40
90
3
12
344.900
6.200
121.800
25.100
7.800
5.500
70
63
80
92
95
89
Todas las
localizaciones
10.862.500
561.100
5.17
402.900
3.71
1.2 Mecanismo de carcinogénesis en el cáncer de cérvix
El tejido huésped natural del VPH son las células epiteliales en vías de
diferenciación de tejido cutáneo o mucoso. En el cérvix uterino se encuentra una
zona de metaplasia escamosa, que es la zona donde se produce el contacto y
progresiva sustitución del epitelio columnar con el epitelio escamoso. Este fenómeno
también lo encontramos en ano y amígdalas, zonas en las que también se produce
carcinogénesis por VPH. Una vez el VPH se integra en la célula huésped puede
activar la maquinaria celular de ésta en su propio beneficio.
Cuando se produce infección del cérvix por uno de los tipos carcinógenos de
VPH, para que se produzca cáncer es necesario que se dé una persistencia del virus
en el tiempo, y que haya una progresión clonal del epitelio infectado hasta las fases
de pre cáncer y de cáncer invasivo (8). Las distintas fases de la carcinogénesis pueden
observarse en la Figura 1.2 (8).
Figura I.1.2 Fases implicadas en el desarrollo de la carcinogénesis cervical. (8)
VPH: virus del papiloma humano; CIN: neoplasia intraepitelial cervical
CÉRVIX
NORMAL Infección
Regresión
CÉRVIX
INFECTADO
POR VPH Persistencia
(1 a 10 años)
Regresión
CIN-3/
PRECÁNCERES
Invasión
CÁNCER ANOMALÍAS
CITOLÓGICAS
LEVES
Aunque en el manejo clínico del cáncer es más útil el valorar la progresión a
cáncer como un progreso desde neoplasia intraepitelial cervical grado 1 (CIN 1),
CIN2, CIN3, adenocarcinoma in situ (AIS) y cáncer invasivo, desde el punto de vista
de la investigación epidemiológica y preventiva podemos establecer un único proceso
desde la infección por VPH hasta el cáncer de cérvix. Y es que más que el hecho de
encontrar lesiones microscópicas, el encontrar DNA de un tipo determinado de
AETS – Diciembre 2012
16
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
genotipo de VPH nos ayuda a predecir el pronóstico de dicha infección con mayor
precisión (9) (Tabla 1.1).
Muchas de las infecciones por VPH tienden a remitir espontáneamente, y estudios
recientes han calculado que desde la infección reciente hasta el desarrollo de CIN3
pasan entre 7 y 15 años. Es por eso que los primeros diagnósticos de CIN3 se
producen a partir de los 25-30 años, que corresponden a infecciones en la juventud
temprana (9).
El riesgo de CIN3 tras años de persistencia de la infección viral también varía
según el tipo de virus. Para el VPH 16 se ha establecido un riesgo absoluto del 40%
tras 5 años de persistencia viral. Muchos estudios están basados en variables
subrogadas, y toman el CIN3 como situación de precáncer ya que a diferencia de la
simple infección reciente por VPH, el diagnóstico de CIN3 constituye un riesgo
establecido para el consecuente desarrollo de cáncer (8).
Se ha estudiado el papel que tienen distintos cofactores en las distintas fases de
la historia natural del cáncer de cérvix. Así, hay hallazgos consistentes acerca de la
relación con el tabaquismo, toma de anticonceptivos orales (ACO) a largo plazo,
coinfección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y alta paridad (8). Otros
probables, como la coinfección por Virus del Herpes simple tipo 2 (VHS-2), infección
por Chlamidia trachomatis, inmunosupresión y algunos factores de la dieta. El papel
de estos cofactores se expresa en la Figura 1.3.
Figura I.1.3 Factores implicados en la historia natural de la infección por VPH y cáncer de cérvix. (8)
AETS – Diciembre 2012
17
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
1.3 Epidemiología del cáncer de cérvix
El cáncer de cérvix uterino es la segunda causa mundial de cáncer en las mujeres,
con una incidencia de 493.000 casos nuevos y 274.000 muertes al año (1) (2). El 85%
de los casos se producen en los países en vías de desarrollo, para los que representa
un 15% del total de casos de cáncer en mujeres, con un riesgo acumulado (RA) del
1,5%. Las tasas más altas se concentran en África Subsahariana, Melania, América
Latina y el Caribe, Asia central y meridional y el Sudeste Asiático. Por la otra parte,
en los países desarrollados el cáncer de cuello uterino representa el 3,6% de los
cánceres en mujeres, con un RA de 0,8%. Las tasas más bajas se encuentran en
Europa, USA y Japón (2). La distribución geográfica de las tasas de incidencia de
cáncer de cérvix puede observarse en la Figura 1.4. Las proyecciones temporales
realizadas señalan que para el año 2020 habrá 0,7 millones de casos nuevos de
cáncer de cérvix, y el 90% de estos se darán en países subdesarrollados (10).
Figura I.1.4 Tasa de incidencia global del cáncer de cérvix, estandarizada por edad, por 100.000 (1)
España presenta una tasa de incidencia de cáncer de cérvix de 7,1 por 100.000
mujeres, y una tasa de mortalidad de 3,1 por 100.000 mujeres. Estas cifras están entre
las más bajas de Europa (11).
En cuanto al tipo de cáncer, la mayor parte de los casos corresponden al tipo
epidermoide, siendo las tasas del adenocarcinoma algo más altas en países
desarrollados, en los que el riesgo de cáncer cervical es menor. La citología cervical
utilizada como prueba de cribado es menos sensible a la detección de adenocarcinoma
(10).
La relación entre mortalidad e incidencia de cáncer global es del 55%. Las tasas
de supervivencia a 5 años son altas, llegando al 73% en países como USA (12) pero
en países subdesarrollados con dificultades diagnósticas y terapéuticas puede alcanzar
un 30% (13). Aun así, el cáncer de cérvix constituye la mayor causa de años de vida
AETS – Diciembre 2012
18
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
perdidos (AVP) en el tercer mundo, es una patología que afecta a mujeres jóvenes, y
en el año 2000 se cuantificó un total de 2,7 millones de AVP por esta causa (14).
El mecanismo de adquisición del VPH es la vía sexual. Se ha estudiado como el
coito es la vía principal de infección al observar la concordancia de tipos de VPH
entre parejas, la asociación entre un comportamiento sexual en el que predomine el
cambio frecuente de pareja y la mayor probabilidad de detección del VPH. Además,
la probabilidad de transmisión del virus en el momento de la infección es muy alta
(15). Para valorar la probabilidad de diseminación del VPH se ha estudiado la
incidencia acumulada (IA) en mujeres tras 3 años de seguimiento, resultando ser del
40% (16).
Se estima que el VPH es la enfermedad de transmisión sexual más frecuente en
mujeres. Un meta-análisis realizado a partir de 78 estudios publicados refleja que la
prevalencia de VPH en mujeres con citología normal es del 10,4% (IC 10,2 – 10,7)
(17) con importantes variaciones geográficas que se detallan en la Tabla 1.3. Los
datos quedan corroborados en las publicaciones de la IARC (18). Además, la
prevalencia de VPH es máxima en mujeres jóvenes, y decrece con la edad, como
muestra la Figura 1.5.
Tabla I.1.3 Prevalencia de VPH estimada a partir de un meta-análisis de 78 estudios con resultados normales en la
citología, por regiones geográficas (17)
Figura I.1.5 Prevalencia específica de VPH entre mujeres con resultados normales en la citología, por edad
AETS – Diciembre 2012
19
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
1.4 Cribado del cáncer de cérvix uterino
Una estrategia efectiva de reducción de la incidencia de cáncer de cuello uterino es
la implementación de programas y actividades de cribado mediante la citología
cérvicovaginal y fundamentalmente la prueba de Papanicolaou. Esta técnica consiste en
la toma de muestras del epitelio cervical (endocérvix, exocérvix y fondo posterior de
saco vaginal) y estudio morfológico de las mismas. De esta forma pueden detectarse
precozmente lesiones pre invasivas en el cérvix uterino y se puede modificar la evolución
natural de estas lesiones, logrando reducir la incidencia de cáncer de cuello uterino.
Muchos países han implantado con distinto grado de intensidad actividades de
cribado, cuya efectividad para reducir la incidencia y mortalidad por cáncer de cérvix
ha dependido fundamentalmente de la duración y cobertura alcanzada, así como de
la calidad de las actividades programadas.
Existe evidencia sólida respecto al impacto que un programa de cribado citológico
correctamente implementado tiene sobre las tasas de incidencia y mortalidad del
cáncer de cérvix. La correlación ecológica entre la cobertura poblacional del cribado
y la disminución de la incidencia en países nórdicos ha sido bien establecidas, bajando
esta última un 50% en Finlandia, Suecia, Dinamarca e Islandia, donde el cribado está
organizado desde los años 60. En el caso de USA, también ha disminuido la incidencia
en más del 75% desde los 60, pero con diferencias regionales (19). Por otra parte,
cabe resaltar que aunque los programas de cribado han reducido la incidencia y
mortalidad en los países desarrollados, los países menos desarrollados, donde se
concentra el 85% de la incidencia mundial de cáncer de cérvix, en general no han
podido beneficiarse de estos programas poblacionales por falta de recursos.
Respecto a la citología, se ha detectado gran variabilidad en las mediciones de la
sensibilidad que esta técnica tiene para detectar lesiones preinvasivas y cáncer de
cérvix. La sensibilidad de la prueba es próxima al 53% (18) para preinvasivas. Se
postula que para incrementar esta sensibilidad deberían estudiarse también las
citologías con anomalías al límite, lo cual podría provocar colposcopias y tratamientos
innecesarios. Se propone repetir estas citologías con relativa frecuencia, generalmente
cada 3 a 5 años.
Una alternativa técnica de cribado está basada en la detección de DNA del VPH.
Se trata de una prueba menos específica pero más sensible que la citología (20).
Actualmente se han promovido recomendaciones de uso de esta prueba en distintas
situaciones, como el triaje de mujeres con citologías atípicas y el seguimiento tras
tratamiento de lesiones. En algunos contextos se ha usado como cribado primario
junto con la citología (20).
En España, la citología como cribado del cáncer de cérvix se realiza de modo
“oportunista”. Esto quiere decir que se aprovecha el momento de contacto de las
mujeres con los centros asistenciales del Sistema Nacional de Salud (SNS) para realizar
o recomendar la prueba, bien sea porque la mujer la solicita, bien porque el ginecólogo
u otro profesional sanitario la ofrecen aprovechando una visita. No existe consenso
en la edad de comienzo y finalización de la misma (se recomienda por lo general 3
años después del primer coito vaginal, o a los 25 años) ni en la frecuencia de la
misma (se recomienda cada 3-5 años tras dos exámenes anuales con resultados
normales) (23).
AETS – Diciembre 2012
20
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
En cuanto a la adecuación de este abordaje oportunista del cribado del cáncer de
cérvix, se ha calculado que puede reducir el riesgo de cáncer de cuello uterino hasta
un 40%, frente al posible 70-80% de los cribados poblacionales (21).
Las tasas de cobertura del cribado en España alcanzan al 75,6% de las mujeres
entre 18 y 65 años, según el estudio Afrodita realizado a 6.852 mujeres en 2005 (22).
Sin embargo, el estudio pone de manifiesto como el cribado oportunista hace que las
mujeres jóvenes con más recursos económicos y menos riesgo para el cáncer realicen
un sobreuso de la prueba, mientras que habría que mejorar la cobertura en los
grupos de mujeres de mayor edad, en las áreas rurales, en algunas Comunidades
Autónomas (CCAA) y en las mujeres de nivel socioeconómico bajo y de especial
riesgo elevado.
1.5 Vacunas disponibles contra el VPH
La vacunación frente a VPH abre una nueva estrategia de prevención primaria
frente al cáncer de cérvix uterino. En la actualidad se han desarrollado y autorizado
por la autoridad reguladora norteamericana (FDA) y la Agencia Europea del
Medicamento (EMEA) dos vacunas: Cervarix (vacuna frente a los VPH 16 y 18) y
Gardasil (frente a los VPH 6, 11, 16 y 18).
Cervarix es una vacuna bivalente recombinante frente a los VPH 16 y 18,
compuesta por las partículas VLP (partículas virus like) tipo L1 de las cápsulas de los
VPH 16 y 18. Es de administración intramuscular y se administra a los 0, 1 y 6 meses.
Está indicada en mujeres mayores de 10 años (24). Ha sido desarrollada por la
farmacéutica británica Glaxo-Smith-Kline,
Gardasil es una vacuna tetravalente recombinante frente a los VPH 6, 11, 16 y 18.
Está formada por ensamblaje de las VLP conformadas por las proteínas L1 de las
cápsulas de los VPH 6, 11, 16 y 18. Su vía de administración es intramuscular, y la
vacunación completa son tres dosis a los 0, 2 y 6 meses. Su indicación se basa en la
eficacia mostrada en mujeres de entre 16-26 años, para la patología ligada a los virus
de la vacuna (24). Ha sido desarrollada por Sanofi Pasteur MSD.
El presente trabajo se refiere principalmente a la vacuna cuadrivalente Gardasil,
utilizada en los programas de vacunación por la mayoría de las CCAA. Revisamos la
evidencia acerca de su eficacia, seguridad y duración del efecto protector, con el fin
de poder después valorar las asunciones que con respecto a estos parámetros se
realizan en los distintos modelos de evaluación económica publicados.
Los resultados evaluados se centran en la efectividad en la reducción de la
incidencia de lesiones CIN2 o superior.
La eficacia de esta vacuna ha sido evaluada por medio de cuatro ensayos clínicos
aleatorizados y doble ciego en fase II y III. Todos han sido financiados por la industria,
y sus resultados han sido publicados en las principales revistas científicas (25) (26).
Los cuatro protocolos que se siguieron son los siguientes:
• Protocolo 005: ensayo en fase II en el que solo se evalúa el componente
VPH 16.
• Protocolo 007: ensayo en fase II que tiene como objetivo seleccionar una
fórmula de la vacuna VPH para usarla en fase III.
AETS – Diciembre 2012
21
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
• Protocolo 013 (FUTURE I): ensayo clínico en fase III.
• Protocolo 015 (FUTURE II): ensayo clínico en fase III.
Los ensayos fueron llevados a cabo en Estados Unidos, Europa y Brasil, sobre
20.583 mujeres de entre 16 y 26 años, de las cuales 9.087 fueron asignadas al grupo
de la vacuna, 1.204 al del componente vacunal y 10.292 al grupo placebo.
Del total de mujeres participantes, un 27% muestra estar expuesto a alguno de
los tipos vacunales al inicio del estudio.
Las participantes se someten a un periodo de seguimiento de 3 años a partir de
la primera dosis de vacuna o placebo.
Para el análisis estadístico, se definen diferentes poblaciones en función del
resultado de la exposición a los VPH de la vacuna al principio del estudio, los
resultados de la citología al principio del estudio, el grado de cumplimentación del
calendario vacunal y el momento en el que se empiezan a contar los casos que
aparecen.
Así, se diferencia:
• Población susceptible Per Protocol (PP): miembros con al menos una visita
después de haber recibido la tercera dosis.
• Población susceptible sin restricción (Unrestricted): miembros con al menos
una visita después de haber recibido la primera dosis.
• Población por intención de tratar (ITT): miembros que recibieron al menos
una dosis y que acudieron al menos una visita después.
El principal resultado que se valoró en los ensayos fue la aparición de CIN2,
CIN3 o AIS cáncer de cérvix, relacionados con HPV 16 y 18. También se estudian
como resultados la infección por los HPV vacunales, el grado de seroconversión, el
mantenimiento de títulos de anticuerpos protectores y otros aspectos relevantes.
Los ensayos clínicos parten de la hipótesis de que, en comparación con el placebo,
la vacuna tetravalente frente al VPH reduce la incidencia de CIN 2 y 3, adenocarcinoma
in situ o cáncer de cérvix relacionados con HPV 16 y 18.
Para verificar su hipótesis toman una variable subrogada del cáncer, como es el
CIN2-3 o AIS, que son lesiones precursoras obligadas al desarrollo de un cáncer
invasivo. La razón de esta decisión procede del hecho de que para tener datos de la
incidencia de cáncer harían falta grandes estudios y a largo plazo, además el CIN 2
es una lesión que se trata, y no sería ético dejarla evolucionar. Aunque no son perfectos
predictores del riesgo de cáncer, representan la actual indicación de tratamiento.
Después del período de seguimiento la eficacia vacunal en la población PP fue
del 99% (95% CI 93-100), en la población susceptible sin restricciones del 98% (CI
93-100%) y en el análisis de la población por intención de tratar la eficacia fue del
44% (95% CI 31-55). Así se indica en la Tabla I.1.4 adaptada de (25). En un segundo
análisis por intención de tratar que incluía la eficacia en la reducción de lesiones
independientemente del VPH implicado se vio una reducción de la eficacia vacunal
al 18% (CI 7-29%).
AETS – Diciembre 2012
22
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Tabla I.1.4 Análisis de la eficacia de Gardasil frente a CIN2/3 relacionados con VPH 16/18. Adoptado de (25)
Vacuna (N=10.291)
Placebo (N=10.292)
Eficacia
(IC 95%)
n
Casos
Tasa*
n
Casos
Tasa*
8.579
1
<0,1
8.550
85
0,4
99%
(93-100)
CIN2
8.579
0
0
8.550
56
0,3
100%
(93-100)
CIN3
8.579
1
<0,1
8.550
51
0,2
98%
(89-100)
AIS
8.579
0
0
8.550
7
<0,1
100%
(31-100)
9.729
3
<0,1
9.737
121
0,4
98%
(93-100)
CIN2
9.729
1
<0,01
9.737
77
0,3
99%
(93-100)
CIN3
9.729
2
<0,01
9.737
75
0,3
97%
(90-100)
AIS
9.729
0
0
9.737
10
<0,1
100%
(84-100)
10.291
142
0,5
10.292
255
0,9
44%
(31-100)
CIN2
10.291
82
0,3
10.292
163
0,5
CIN3
10.291
99
0,3
10.292
162
0,5
AIS
10.291
6
<0,1
10.292
13
<0,1
Población susceptible PP
CIN 2/3 o AIS relacionados con HVP 16/18
Por tipo de lesión
Población susceptible sin restricción
CIN 2/3 o AIS relacionados con HVP 16/18
Por tipo de lesión
Población por intención de tratar
CIN 2/3 o AIS relacionados con HVP 16/18
Por tipo de lesión
50%
(34-62)
39%
(21-53)
54%
(30-86)
N: número aleatorizado en cada grupo; n: número de personas en la población específica; IC: intervalo
de confianza; Tasa: casos por 100 personas-año a riesgo; PP: per protocol; VPH: virus del papiloma
humano; CIN: neoplasia intraepitelial cervical.
Duración del efecto protector
Dado que no han podido observarse resultados del seguimiento a más de 5 años,
no se puede estimar con seguridad la duración del efecto protector que tendrá la
vacuna. No se descarta la necesidad de dosis de recuerdo años después de la
vacunación.
Seguridad de las vacunas
En los ensayos clínicos realizados apenas se registraron efectos adversos.
Comparando el grupo que recibió la vacuna con el grupo placebo, el primero tuvo
mayor reactogenicidad local y dolor en el sitio de la infección (diferencia de riesgos
de 6,5%; 95% IC 1,4-11,7) (26). La proporción de mujeres con efectos adversos serios
fue similar en los dos grupos, así como la proporción de alergias. Los principales
efectos adversos observados se detallan en la Tabla 1.5 (26).
AETS – Diciembre 2012
23
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Tabla I.1.5 Eventos adversos. Adoptado de (26)
Grupo
placebo
Grupo
vacunado
Variable
Diferencia
de riesgo
(IC 95%)
*
Cualquier evento adverso entre los sujetos de la cohorte segura
Número de sujetos que recibieron más de una inyección
Número de sujetos con registro de seguimiento
Sujetos con ≥1 evento
457
448
454
447
Reactividad local
378
348
6,5 (1,4-11,7)
Dolor
372
339
7,2 (1,9-12,5)
Evento sistémico
275
268
1,4 (-5-7,8)
6.019
6.031
45
3
54
2
Cualquier evento adverso entre todos los sujetos**
Número de sujetos con datos de seguimiento
Cualquier evento serio
Evento serio relacionado con la inyección
-0,1 (-0,5-0,2)
0 (-0,1-0,1)
*La cohorte segura incluye los sujetos que completaron la carta de vacunación desde el día 1 hasta el 15 tras cada vacunación
** Incluye todos los sujetos con datos de seguridad en el seguimiento
IC: intervalo de confianza
1.6 Situación de la vacunación en países europeos
Desde su aprobación, la vacuna frente al VPH se ha ido introduciendo de manera
desigual en los países europeos. Hay un proyecto de seguimiento de dicha introducción
que están llevando a cabo 29 países (los 27 integrantes de la Unión Europea junto
con Islandia y Noruega) en colaboración con el Centro Europeo de Control de
Enfermedades (ECDC): el VENICE2 (27).
En julio de 2010, 21 de los 29 países habían hecho la recomendación a favor de
la vacunación, 18 de los cuales la habían integrado ya en los calendarios nacionales.
El VENICE2 recoge información sobre la población diana a la que va dirigida la
vacunación, modalidades de implementación y provisión, mecanismo de financiación
y coberturas alcanzadas. La mayor parte recomiendan la vacuna en niñas de 12 años,
está financiada con fondos públicos y 13 de los países tienen sistemas de monitorización
de las coberturas alcanzadas. En julio de 2010 solo 7 países daban datos de la
cobertura del programa, que variaba entre 17-81%.
1.7 Situación regulatoria y de uso de las vacunas en España
El 20 de febrero de 2007, la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones
acuerda las siguientes recomendaciones (24).
• Iniciar la vacunación sistemática de las niñas de una cohorte, a elegir entre
los 11-14 años por cada CCAA, en función de sus necesidades, prioridades
y logística de los programas de vacunación.
• Dicha Ponencia revisará periódicamente estas recomendaciones cuando se
obtengan nuevas evidencias científicas.
AETS – Diciembre 2012
24
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
1.8 Pertinencia del análisis coste-efectividad de la vacunación frente al VPH
La reciente disponibilidad de la vacuna frente al VPH ha hecho que en los últimos
años diferentes países hayan valorado la inclusión de esta vacuna en los programas
de vacunación. Se han utilizado análisis de coste-efectividad en algunos países previo
a la adopción de decisiones sobre la financiación pública o la inclusión de la vacuna
en los programas públicos de vacunación. Aplicando distintos modelos matemáticos
se pretende estimar el potencial impacto de la vacunación sobre las tasas de incidencia
y mortalidad de cáncer de cérvix en la población en la que se aplique el programa
de vacunación. La incorporación de parámetros económicos al modelo (análisis costeefectividad y coste-utilidad) permite identificar las estrategias más eficientes y
contribuir en la decisión en este ámbito de la salud pública.
I.2 OBJETIVOS
El objetivo de este trabajo es realizar una revisión y análisis crítico de los
modelos publicados propuestos para la evaluación del impacto de la vacunación
frente al VPH.
Estos modelos aportan información sobre el valor y utilidad de la vacunación
frente al VPH con la vacuna bivalente o tetravalente en niñas de 11-14 años, en
comparación con la situación de cribado y manejo de las lesiones del cérvix uterino
sin vacunación.
Se pretende realizar la descripción, la categorización y el análisis de estos
estudios, valorando el contexto de su uso y señalando las limitaciones de estos
modelos.
I.3 MÉTODOS
3.1 Estrategia de búsqueda bibliográfica
Se ha realizado la búsqueda, identificación y recuperación de estudios de costeefectividad y de coste-utilidad en repertorios bibliográficos de biomedicina (MedlinePubMed y Embase), Cochrane Library y en bases de datos de evaluación de tecnologías
(HTA database, NHS-EED, Dare) en lengua inglesa, francesa o española, publicados
en el período 2005-2010.
Se han obtenido 556 referencias de estudios económicos relacionados con
intervenciones de control y prevención de la infección por el VPH y del cáncer de
cérvix uterino, de los que finalmente se han seleccionado 24 de acuerdo con los
objetivos planteados: estudios de evaluación económica, de coste-efectividad o costeutilidad, de la vacunación con vacuna bivalente o tetravalente contra el VPH, de
mujeres adolescentes en comparación con la situación de cribado y manejo de las
lesiones del cuello uterino sin vacunación. De estos 25 trabajos, 3 son informes de
evaluación de tecnologías sanitarias publicados por instituciones y agencias públicas.
En el anexo 1 se muestran los detalles de la estrategia de búsqueda bibliográfica.
AETS – Diciembre 2012
25
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
3.2 Selección de estudios
Se han seleccionado los estudios de coste-efectividad y de coste-utilidad en los
que se utilizan modelos para la evaluación económica de la vacunación frente a la
VPH con vacuna tetravalente (tipos 16, 18, 6 y 11) o bivalente (tipos 16 y 18) en niñas
de 11-14 años, en comparación con la situación de cribado y manejo de las lesiones
del cérvix uterino sin vacunación.
3.3 Extracción de datos
Se ha obtenido para cada estudio seleccionado la información descrita en la tabla
de extracción de datos (Tabla 3.1): país, tipo de estudio (coste-efectividad y/o costeutilidad), tipo de modelo (modelo Markov, modelo de transmisión dinámico, modelo
mixto), perspectiva del análisis, horizonte temporal, descuento aplicado para costes
y beneficios, intervención, población diana de dicha intervención, comparador,
asunciones del modelo (tipos de HPV vacunales, eficacia, duración de la protección,
cobertura, requerimiento de dosis de recuerdo, fuentes de datos de los resultados de
salud, fuentes de datos de costes, costes obtenidos, resultados en salud, resultados de
coste-efectividad (ganancia en años de vida ganados y/o años de vida ajustados por
calidad), variabilidad, incertidumbres y análisis de sensibilidad.
Cada uno de los estudios se ha analizado de forma independiente y, una vez
identificadas las principales características, se ha procedido al análisis comparativo
de los mismos.
Tabla 3.1 Tabla de extracción de datos
Autor (referencia de estudio)
País
Tipo de estudio
Tipo de modelo
Perspectiva de análisis
Horizonte temporal
Descuento de costes y beneficios
Intervención
Población diana
Comparador
Asunciones del modelo
Fuentes de datos de resultados de salud
Fuentes de datos de costes
Costes
Resultados de salud
Resultados de coste-efectividad
Variabilidad, incertidumbre, análisis sensibilidad
Conclusiones
Recomendaciones
Observaciones
AETS – Diciembre 2012
26
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
3.4 Análisis crítico y valoración de calidad
Los estudios seleccionados se han sometido a una evaluación de la calidad de los
mismos. Para ello, se ha utilizado el “Instrumento para la evaluación de la calidad de
los análisis económicos en Evaluación de Tecnologías Sanitarias” (28). Este instrumento
se desarrolló en base a los estándares para la realización de evaluaciones económicas
establecidos en la “Propuesta de estandarización de métodos para la evaluación
económica aplicada a las tecnologías sanitarias”, coordinada por Julio López Bastida
(Servicio Canario de Salud. Unidad de Evaluación y Planificación) y Juan Oliva
(Universidad de Castilla la Mancha y Fundación de Estudios de Economía Aplicada)
y cuyo equipo de trabajo está formado por Fernando Antoñanzas (Universidad de la
Rioja), Ramón Gisbert (Universitat de Vic), Anna García-Altés (Agencia de Salut
Publica de Barcelona y Fundación Instituto de Investigación en Servicios de Salud),
Javier Mar (Hospital de Alto Deba) y Jaume Puig-Junoy (Universitat Pompeu Fabra/
CRES). Asimismo, han colaborado en su elaboración las Agencias/Unidades de
Evaluación de Tecnologías Sanitarias españolas.
Este instrumento consta de un Listado de verificación, que se compone de 21
ítems organizados en 7 dominios: Pregunta de investigación, Diseño del análisis,
Datos de eficacia/efectividad y costes, Modelización, Resultados, Discusión y
conclusiones, y Conflicto de intereses. Cada ítem puede ser valorado con 3 categorías:
Sí/No/No procede.
En el anexo 2 se muestran las dimensiones e ítems de este instrumento de
evaluación.
I.4 DESCRIPCIÓN DE RESULTADOS
La puesta en el mercado de dos vacunas frente al VPH ha permitido que distintos
países se planteen la decisión acerca de su uso y financiación en programas de
vacunación. Una herramienta útil para esta decisión es la información proporcionada
por los estudios de evaluación económica de las estrategias planteadas, mediante la
cual se analizan los costes y beneficios para la salud que la introducción de la
vacunación implicaría en la salud de la población.
De acuerdo con los objetivos de este trabajo se han revisado los estudios de
evaluación económica que valoran el coste-efectividad de la introducción de la
vacunación con la vacuna bivalente (VPH 16 y 18) o tetravalente (VPH 6, 11, 16 y 18)
en niñas menores de 14 años, en comparación con las actividades de cribado y
manejo habitual de las lesiones cervicales.
Los estudios analizados basan el análisis de coste-efectividad o coste-utilidad en
la previa modelización de los parámetros asumidos y, dependiendo de la modelización
elegida, distinguimos entre modelos estáticos o tipo Markov y modelos dinámicos.
Los modelos simulan cómo sería la progresión de una hipotética cohorte (modelos
estáticos) o de la población (modelos dinámicos) teniendo en cuenta datos
demográficos, epidemiológicos y clínicos (29).
En primer lugar, los modelos estáticos, de cohorte, o de Markov basan su análisis
en el seguimiento de una hipotética cohorte a lo largo de un periodo de tiempo o de
todo el ciclo vital. Así, se modeliza a una cohorte de niñas de 12 años y se sigue hasta
que abandonan la cohorte (edad límite o muerte). A lo largo de la vida, las mujeres
AETS – Diciembre 2012
27
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
van atravesando distintos compartimientos de salud, por ejemplo estado de
susceptibles, infectadas con el VPH, CIN, cáncer…y el paso de un compartimiento a
otro se efectúa de acuerdo a probabilidades asignadas en periodos de tiempo
definidos (ciclos), por ejemplo anuales. La progresión se va dando hasta que todas
las mujeres llegan al último compartimiento o estado de salud, la muerte. Se calculan,
según el número de mujeres y el tiempo que las mujeres han pasado en cada uno de
los compartimientos, los costes, efectos y utilidades asociados.
En segundo lugar, los modelos de transmisión dinámicos siguen a una población
cambiante, es decir, una población a la que se incorporan continuamente nuevos
individuos y de la que salen también individuos cuando mueren o llegan a un límite
determinado. A diferencia de los modelos estáticos, los modelos dinámicos utilizados
pueden incorporar el efecto de la vacunación en la reducción de las probabilidades
de infección por VPH con el tiempo en nuevos sujetos que se incorporan a esta
población dinámica, así como otros cambios poblacionales y epidemiológicos que
varían con el tiempo (29).
Debido a la protección que confiere la vacuna cada vez hay menos población
infectada y la probabilidad de que una persona se infecte se va reduciendo (inmunidad
de rebaño). Pasado un período de tiempo, la población alcanzará un horizonte de
equilibrio a partir del cual podremos medir los resultados valorando los costes y
beneficios asociados a cada estado de salud planteado en el modelo.
Además del diseño del modelo matemático, los estudios revisados deben hacer
importantes asunciones sobre variables determinantes de la efectividad y la eficiencia,
debido a la incertidumbre existente y las limitaciones de la evidencia disponible. Los
ensayos clínicos de las distintas vacunas proporcionan la información relevante sobre
la eficacia y la duración de la protección. También es importante valorar la tasa de
cobertura alcanzada por el programa de vacunación, teniendo en cuenta intervenciones
similares en salud pública llevadas a cabo en el contexto estudiado.
A continuación se especifican los estudios seleccionados, ordenados por su
fecha de publicación. La extracción de datos, valoración de la calidad y análisis
crítico que se ha realizado de cada uno de ellos se proporciona de forma detallada
e individual y, más adelante, en tablas comparativas que resumen las características
principales de los estudios (Tabla 4.1), las principales asunciones que realizan
(Tabla 4.2), los resultados de la evaluación económica de cada uno de ellos
(Tabla 4.3) y de calidad (Tabla 4.6).
4.1 Análisis individual de los modelos de evaluación económica
Kulasingam y col., 2003 (30)
El estudio publicado por Kulasingam et al en 2003 corresponde a un análisis de
coste-efectividad de la introducción de la vacuna tetravalente frente al HPV en Estados
Unidos. En el estudio se utiliza un modelo de Markov en el que se sigue a una
cohorte hipotética de niñas vacunadas a los 12 años hasta los 85 años. La perspectiva
utilizada es la del financiador del programa. Las principales asunciones que se realizan
son un 90% de eficacia para la vacuna, una duración de la protección durante 10 años
y una cobertura del programa de vacunación del 100%.
Se valoran en total 12 estrategias: la no intervención, vacunación, distintas formas
de cribado, y distintas combinaciones de vacunación con cribado. Concluyen que la
AETS – Diciembre 2012
28
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
estrategia de máximo coste-efectividad es la vacunación de las niñas a los 12 años y
un posterior cribado bianual, con comienzo a los 24 años, que obtiene una razón de
coste-efectividad incremental (ICER) de 44.889$ por año de vida ganado (LYG), en
comparación con la práctica de cribado cada 3 años desde los 18 años.
A pesar de que en el caso base no se incluyen los costes indirectos ni se calculan
los años de vida ajustados por calidad (QALYs), en el posterior análisis de sensibilidad
si utiliza una perspectiva social y realiza dicho análisis coste-efectividad (ACU).
Se realiza análisis de sensibilidad de posibles variaciones de los principales
parámetros asumidos en el modelo base, que muestran como los resultados son
altamente sensibles a la edad de la vacunación, la duración de la eficacia de la vacuna
y el coste de la vacuna. El requerimiento de una dosis de recuerdo pasados 10 años
daría como resultado un coste- efectividad (CE) de 77.000$/LYG.
El análisis de calidad resulta favorable. Falta en el texto una referencia a la
existencia o ausencia de conflicto de interés.
Gillian y col., 2003 (31)
El artículo publicado en 2003 por Gillian y col. estudia el coste-efectividad de la
introducción de una vacuna bivalente frente al VPH en Estados Unidos, desde la
perspectiva del financiador. Para ello construye un modelo de Markov aplicado a una
cohorte de niñas de 12 años y las sigue en dos situaciones: la práctica habitual de
cribado bianual (toma como referencia la citología cada dos años a partir de los 16,
con una cobertura del 71%) y la hipotética introducción de añadir además un programa
de vacunación frente a los tipos de alto riesgo de VPH.
Las principales asunciones del modelo son una eficacia de la vacuna del 75%,
una cobertura del programa de vacunación del 70% y una duración de la protección
durante 10 años, con necesidad de dosis posteriores de recuerdo cada 10 años.
Los resultados que obtiene son de un ratio de coste efectividad incremental de
22.755$ /QALY y de 32.066$/LYG de la vacunación frente a la situación actual, lo que
se valora como coste-efectivo.
Se realiza un análisis de sensibilidad multivariable por las principales variables
asumidas, y concluye que los resultados son sensibles a los descuentos aplicados
para costes y beneficios, a los pesos asignados a cada estado de salud y a la
incidencia de infección por VPH. Muestra que, aunque la eficacia de la vacuna
descendiera al 40% y se necesitaran dosis de recuerdo cada 3 años, la vacunación
seguiría siendo coste-efectiva.
El estudio responde satisfactoriamente al instrumento para la evaluación de la
calidad de los análisis económicos en Evaluación de Tecnologías Sanitarias. No se
incluye en la evaluación económica una perspectiva social. No se hace referencia a la
presencia o ausencia de conflicto de interés.
Goldie y col., 2004 (32)
El estudio realizado por Goldie y col. en 2004 analiza el coste-efectividad de la
introducción de la vacunación frente al VPH 16 y 18 en Estados Unidos, donde hay
una práctica regular de cribado.
Estos autores construyen un modelo de Markov aplicado a una cohorte hipotética
de 100.000 niñas vacunadas antes de los 12 años durante toda la vida. Las principales
AETS – Diciembre 2012
29
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
asunciones utilizadas son una eficacia del 90%, una duración de la inmunidad de por
vida y una cobertura del programa de vacunación del 100%. La perspectiva utilizada
por el modelo es la perspectiva social.
Analiza distintas estrategias variando las modalidades de cribado y de vacunación
(asumiendo diferentes eficacias para la vacuna), resultando más coste-efectiva la
combinación de vacunación de niñas a los 12 años con cribado cada tres años con
citología, comenzando a los 25. Esta estrategia reduciría el riesgo de cáncer un 94%,
con un coste-utilidad de 58.500$/QALY frente a la no intervención. El resultado de
esta estrategia en comparación con la práctica habitual de cribado cada 3 años en el
país es de 24.300$/QALY.
Se valoran en el estudio supuestos de distintas eficacias vacunales (70-100%),
distintas duraciones de la protección de la misma y posibilidad de recambio de
tipos de VPH al introducir la vacuna frente al 16/18. En el análisis de sensibilidad
destaca la sensibilidad de los resultados a la alteración de las pautas de cribado, la
duración de la eficacia y las variaciones en la historia natural de la infección en
mujeres mayores.
El instrumento de análisis de calidad no muestra debilidades relevantes del
estudio. El modelo sí incluye la perspectiva social, pero no presenta de forma separada
esta perspectiva social de la perspectiva del financiador.
Taira y col., 2004 (33)
El estudio publicado por Taira y colaboradores en 2004 valora el coste-efectividad
de la introducción de la vacuna bivalente frente a VPH en Estados Unidos.
Para ello utiliza un modelo de transmisión dinámico con el que calcula el efecto
de la introducción de la vacunación en la población diana. La vacunación va alterando
la prevalencia de VPH 16 y 18 en dicha población, así como las tasas de infección. El
modelo diferencia distintos grupos de riesgo según la edad, sexo y comportamiento
sexual de los individuos. Una vez alcanzado un equilibrio para dichas tasas, se utiliza
un modelo de decisión creado por el mismo grupo de investigación y que se ha visto
anteriormente (31), con el que se calculan las tasas de incidencia y mortalidad por
cáncer de cérvix, así como los costes específicos, que nos permiten calcular el costeefectividad de los escenarios planteados, en comparación con la situación actual en
el país. Como situación actual toman la citología cada dos años aplicada en el 71% de
las mujeres.
Las principales asunciones que hace el estudio son una eficacia del 90% frente
a los serotipos vacunales y una inmunidad de 10 años, lo que requeriría una dosis
de recuerdo a los 10 años. La cobertura que asumen para el programa de vacunación
es del 70%.
Los resultados obtenidos son coste-efectivos en el caso de la vacunación a las
niñas de 12 años, con un ICER de 14.538$/QALY y de 17.802$/LYG frente a la situación
actual de cribado en el país.
El estudio también valora la posibilidad de incluir a ambos sexos en el programa
de vacunación, pero los resultados no son coste-efectivos (442.939 euros /QALY).
Se realiza análisis de sensibilidad univariable, y los resultados del modelo no se
modifican de forma sustancial con el rango de variación analizado.
AETS – Diciembre 2012
30
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
El análisis de calidad resulta favorable. No se realiza evaluación económica desde
la perspectiva social. Falta información sobre la posible existencia o ausencia de
conflicto de interés.
Brisson y col., 2007 (34)
Brisson y col. publican en 2007 un estudio sobre el coste-efectividad de la
introducción de la vacunación frente al VHP en Canadá. Utilizan un modelo de Markov
en el que siguen a una cohorte hipotética de 100.000 niñas de 12 años y en el que se
analizan los resultados en términos de coste-utilidad de la vacunación con la vacuna
bivalente y tetravalente con la actual situación de cribado, frente a la práctica de
cribado habitual.
Las mujeres de la cohorte estudiada atraviesan distintos estados de salud:
susceptible, infectada, inmune, verrugas genitales, CIN, cáncer de cérvix. El modelo
empleado ya había sido usado previamente por los autores. Los datos epidemiológicos
están tomados de estudios canadienses, mientras que el peso de los QALYs se toma
de la literatura. Se efectúa el modelo desde la perspectiva del financiador, teniendo
en cuenta los costes médicos directos exclusivamente. Las asunciones principales
relacionadas con la vacunación son una eficacia de la vacuna del 95%, la duración de
la protección de por vida y la cobertura del programa de vacunación del 90%.
Los resultados son de 31.000$/QALY (IC 15.000-50.000) para la vacuna bivalente
y de 21.000$/QALY (IC 11.000-33.000) para la tetravalente, los cuales se enmarcan en
los términos aceptados de coste-efectividad (inferiores a 50.000$/QALY) a pesar de
los amplios intervalos de confianza. Se realiza análisis de sensibilidad univariante y
probabilístico, y los parámetros para los que el análisis es más sensible son la edad
de vacunación, la duración de la protección de la vacuna, el coste de la vacuna y los
QALY debidos a las verrugas genitales.
La principal limitación que sostienen los autores es que al tratarse de un modelo
estático no tienen en cuenta los cambios en la transmisión dinámica de la infección
después de la vacunación, dando resultados conservadores.
El instrumento de análisis de calidad no muestra debilidades relevantes del
estudio. Destaca el que no se realice evaluación económica desde la perspectiva
social y que no se describe la fuente de financiación del estudio.
Elbasha y col., 2009 (35)
Elbasha et al. publican en 2007 un estudio de coste-efectividad de la introducción
de la vacunación con la vacuna tetravalente del VHP en Estados Unidos, en comparación
con la práctica habitual de cribado.
Proponen un modelo dinámico en el que toman una población y la dividen en
categorías según sus características demográficas: edad, sexo y comportamiento
sexual. Las mujeres entran en el modelo a los 12 años y salen cuando mueren. El
modelo predice para esta población la incidencia de CIN, cáncer de cérvix y verrugas
genitales. La población queda dividida en categorías epidemiológicas respecto a la
infección, enfermedad, cribado y tratamiento. La población permanece en el modelo
hasta que este alcanza un equilibrio y se pueden obtener los resultados en salud y
los costes asociados a los mismos.
AETS – Diciembre 2012
31
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
El modelo está realizado desde la perspectiva del financiador, y las principales
asunciones que realizan son una eficacia de la vacuna del 100%, una duración de la
protección de por vida y una cobertura del programa de vacunación del 70%.
El resultado en la situación base planteada es de un ICER de 2.964 $/QALY para
la vacunación de niñas a los 12 años (escenario base). Además, se analizan los
resultados de otras estrategias estudiadas, destacando la vacunación de niñas a los 12
años con una puesta al día (catch up) a los 24, la vacunación de niñas y niños a los
12 años con un catch up para ellas a los 24, y finalmente la vacunación de niñas y
niños a los 12 años con catch up para ambos a los 24. Los resultados son de 4.666,
41.803 y 45.056$/QALY, respectivamente.
Se realiza análisis de sensibilidad univariable y multivariable. En el análisis de
sensibilidad, la vacuna no resulta coste-efectiva en el caso de que la duración de la
protección sea de 10 años. Y resaltan la importancia de alcanzar buenas coberturas
de vacunación, si las coberturas fueran bajas entonces vacunar a ambos sexos sería
más coste-efectivo.
El estudio responde satisfactoriamente al instrumento para la evaluación de la
calidad de los análisis económicos en Evaluación de Tecnologías Sanitarias. No se
realiza evaluación económica desde la perspectiva social.
Ginsberg y col., 2007 (36)
El estudio publicado por Ginsberg y colaboradores en 2007 analiza el costeefectividad de distintas formas de abordaje de la prevención del cáncer de cérvix por
VPH en Israel, desde la perspectiva del financiador.
Elaboran un modelo estático en el que sigue a una cohorte de niñas de 12 años
durante toda su vida y valora los resultados de las combinaciones de las distintas
opciones de intervención: vacunación con vacuna tetravalente frente a VPH, distintas
formas de cribado y abordaje terapeútico sin prevención previa. Cada intervención es
comparada con la situación actual en Israel, donde se realiza cribado mediante
citología al 12,2% de las mujeres entre 12-70 años.
El modelo asume una eficacia vacunal de 94,3%, una duración de la protección
de por vida y una cobertura del programa de vacunación del 95%.
De todas las opciones valoradas, la estrategia que resulta más coste-efectiva es
implementar un programa nacional de cribado con citología y detección de HPV
DNA. Los resultados obtenidos para la opción de vacunación con tres dosis de
vacuna a 120$/dosis son de 81.404$/QALY, lo cual no resulta coste-efectivo. Para
que la estrategia resultase coste-efectiva el precio de la dosis vacunal debería ser
inferior a 96,85$.
Se realiza análisis de sensibilidad, donde destaca la sensibilidad de los
resultados al precio unitario de la vacuna. No se efectúa análisis de sensibilidad
para variaciones en la eficacia de la vacuna ni para descensos en la duración de
la protección de la misma.
El análisis de calidad resulta menos favorable. No se realiza evaluación económica
desde la perspectiva social, el análisis de sensibilidad es incompleto, no se describe
la fuente de financiación del estudio y no se señala la posible existencia o ausencia
de conflicto de interés.
AETS – Diciembre 2012
32
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Goldie y col., 2007 (37)
El estudio publicado por Goldie y col. en 2007 analiza el coste-efectividad de la
introducción de la vacuna contra el HPV 16 y 18 en Brasil, un país con altas tasas de
cáncer de cérvix. Puesto que en este país la práctica habitual de cribado no está
extendida, el modelo que utilizan analiza como distintas alternativas la introducción
de dicho cribado, de la vacunación, y de la combinación de ambas intervenciones.
La perspectiva utilizada para el análisis es social, teniendo en cuenta por tanto
los costes directos e indirectos.
El modelo incorpora distintos estados de salud para los distintos tipos de HPV
(16, 18, otros tipos de alto riesgo y otros tipos de bajo riesgo), distinto grado de CIN
y distinto estadío del cáncer de cérvix. Las niñas entran en el modelo a los 9 años y
salen cuando mueren, después de haber ido atravesando distintos estados de salud.
El efecto de la inmunidad de grupo se incorpora al modelo después de haber calculado
las tasas de incidencia postvacunales en la población con un modelo de transmisión
dinámico. El modelo final nos informa de la tasa de incidencia, la esperanza de vida
y los costes relacionados para la población estudiada.
Las principales asunciones que hace son un 100% de eficacia de la vacuna, una
duración de la protección de la inmunidad de por vida y una cobertura del programa
de vacunación del 70%.
La estrategia que resulta ser más coste-efectiva en este contexto es la combinación
de la vacunación de niñas a los 12 años con el cribado tres veces a lo largo de la vida
de la mujer entres los 35 y los 45 años con HPV- DNA y/o citología, alcanzando una
cobertura para el último del 70%. Asumiendo 25 I$ como coste por mujer vacunada,
el ICER es de 200-700 I$/LYG según el método de cribado elegido.
Se realiza un posterior análisis de sensibilidad en el que muestran como el
precio de la vacuna es la asunción más influyente en los resultados. También
resaltan la importancia de alcanzar la cobertura del programa de vacunación
planteada. No se realiza análisis de sensibilidad a las tasas de descuento aplicadas
para costes y beneficios.
El análisis de calidad resulta menos favorable. A pesar de realizar evaluación
económica desde una perspectiva social, no presenta de manera separada y
diferenciada la perspectiva social y del financiador. El análisis de sensibilidad
resulta incompleto, no se informa sobre la posible existencia o ausencia de conflicto
de interés.
Insigna y col., 2007 (38)
Insinga y col. publican un análisis del coste-efectividad de la introducción de
la vacuna tetravalente frente al HPV en México, donde existe un programa de
cribado nacional.
El modelo se realiza desde la perspectiva del financiador, asume una eficacia de
la vacuna del 90%, una duración de la protección de por vida, y una cobertura del
programa de vacunación del 70%.
Se utiliza un modelo de transmisión dinámico en el que se estudian 100.000
personas durante 100 años tras la introducción de 6 estrategias diferentes: no vacunar,
vacunación de niñas a los 12 años, vacunación de niñas y niños a los 12 años,
AETS – Diciembre 2012
33
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
vacunación con catch-up para niñas, vacunación de niñas y niños con catch-up para
niñas, y vacunación y catch-up para ambos sexos. Las personas quedan divididas
en 17 grupos según su edad, sexo y comportamiento sexual. Los datos
epidemiológicos para modelar la infección por VPH son tomados del modelo de
Elbasha y col. (35). Los datos del manejo del cribado y diagnóstico y tratamiento
del cáncer son tomados de fuentes nacionales. Los outputs principales que se
obtienen son prevalencia del HPV, incidencia de CIN, verrugas genitales y cáncer
de cérvix, y mortalidad por cáncer de cérvix. Los outputs para el análisis económico
son los costes relacionados y los QALYs.
Valorando los resultados, la estrategia más efectiva es la de la vacunación con
catch-up para ambos sexos, y su ratio en el análisis de coste-efectividad es de ICER
16.702 $/QALY, en comparación con la anterior estrategia no dominada en el análisis.
La estrategia de vacunación a niñas de 12 años tiene un ICER de 2.719 $/QALY
comparado con la situación actual.
Se realiza análisis de sensibilidad uni y multivariable, pero no se incluyen en este
análisis variaciones en la eficacia de la vacuna ni en las tasas de descuento aplicadas
para costes y beneficios. Cabe resaltar que, pese a haberse realizado un estudio de
similares características en USA por este mismo grupo de investigación (29), en
México los resultados son más favorables porque el programa de cribado está menos
extendido y las tasas de mortalidad por cáncer de cuello uterino son mayores.
El análisis de calidad resulta favorable. No se incluye en la evaluación económica
la perspectiva social y el análisis de sensibilidad resulta incompleto.
López y col., 2007 (39)
El estudio fue publicado por López Alemany y colaboradores en 2007 y evalúa
el coste-efectividad de la introducción de un programa de vacunación frente al VPH
en España.
Para ello se utiliza un modelo de Markov simplificado con cinco estadios de
salud, en el que se sigue a una cohorte de niñas desde los 11 hasta los 100 años,
observándose las diferencias en la incidencia y mortalidad por cáncer de cuello
uterino por la introducción de la vacuna con respecto a la práctica habitual de cribado
en España. El modelo se realiza desde la perspectiva del SNS, y asume una cobertura
de la vacunación del 100%. Destaca el hecho de que no se aplica tasa de descuento
para los beneficios (sí se hace en el análisis de sensibilidad), mientras que para los
costes se aplica una tasa de descuento del 5%.
Los resultados obtenidos con la estrategia de vacunación resultaron ser de un
ICER de 5.646,55 euros por año de vida ganado al añadir la vacunación.
Se efectúa análisis univariable de sensibilidad por distintos parámetros del
modelo, llamando la atención que no se analiza el efecto de la variación en la
duración de la protección de la vacuna. En cuanto a la eficacia de la vacuna, aunque
no lo especifican como tal, se deduce la asunción de un 100% de eficacia para los
tipos vacunales.
El análisis de calidad resulta menos favorable. El modelo es muy simplificado,
no atiende la perspectiva social, realiza análisis de sensibilidad univariable no
completo y no se señalan fuentes de financiación o posible conflicto de interés.
AETS – Diciembre 2012
34
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Gjertsen y col., 2007 (40)
El Norwegian Knowledge Centre for he Health Service desarrolla en 2007 un
informe de asesoramiento acerca de la introducción de la vacuna bivalente frente al
VPH para el Instituto de Salud Pública de Noruega. En Noruega existe una práctica
regular de cribado del cáncer de cérvix cada 3 años en mujeres de 35 a 69 años.
Se utiliza un modelo dinámico para estimar el impacto en costes y efectos de
salud de la vacunación. Las principales asunciones que se adoptan son una eficacia
de la vacuna del 90%, una cobertura de la vacunación del 90% y una duración de la
inmunidad durante 10 años, momento en el que se procede a una dosis de recuerdo.
El análisis se efectúa desde dos perspectivas: la del financiador y la social.
Desde la perspectiva del financiador, los resultados de coste-efectividad son de
444.000 NOK/LYG y 141.000 NOK/QALY. Desde la perspectiva social, los resultados
son de 339.000 NOK/LYG y 118.000 NOK/QALY. El umbral de coste-efectividad
propuesto en Noruega es de 425.000 NOK / LYG.
El análisis uni y moltivariable de sensibilidad demuestra que el modelo es sensible
a distintas asunciones de eficacia, cobertura, duración de la inmunidad, precio de la
vacuna y tasas de descuento aplicadas.
El estudio responde satisfactoriamente al instrumento para la evaluación de la
calidad de los análisis económicos en Evaluación de Tecnologías Sanitarias.
Kristensen y col., 2007 (41)
El Danish Centre for Health Technology Assesment publica en 2007 un informe
acerca de la introducción de la vacuna bivalente frente a VPH como estrategia de
prevención primaria del cáncer de cérvix en Dinamarca. En el país existe un programa
de cribado del cáncer de cérvix basado en la citología a mujeres de entre 23-59 años,
cada 3 años, con una cobertura del 70%.
En este informe se valoran diversos aspectos relacionados con la vacuna, de
índole metodológica, ética y económica. Respecto a esta última, realizan la simulación
con modelos económicos del impacto en costes y años de vida ganados de la
introducción de la vacunación en Dinamarca, desde la perspectiva del financiador.
Se utiliza un modelo dinámico en el que modelan la infección por VPH 16 y 18
bajo las asunciones elegidas en 4 escenarios distintos relacionados con la vacunación.
Los datos obtenidos entran en el análisis económico para valorar los costes y efectos
en cada una de las estrategias planteadas. Las estrategias pasan por la vacunación de
niñas de 12 años o de ambos sexos a esa edad, con o sin distintas modalidades de
catch up. El modelo asume una cobertura del programa de vacunación del 70%, una
eficacia de la vacuna del 70% frente al cáncer de cérvix por cualquier tipo de VPH y
una duración de la protección de por vida.
Concluyen que el introducir la vacunación frente a los VPH 16 y 18 en las niñas
de 12 años supondría un ICER de 11.400 euros / LYG, en comparación con la situación
actual de cribado en el país.
Valora la introducción de la vacunación en ambos sexos, pero observan como
esto implicaría doblar los costes mientras que la efectividad adicional se vería poco
aumentada. También se incluyen los resultados para los distintos escenarios planteados
adoptando una perspectiva social que incluye también costes indirectos.
AETS – Diciembre 2012
35
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Se realiza análisis de sensibilidad univariable, en el que se observa como los
resultados son sensibles a la necesidad de una dosis de recuerdo. El instrumento de
análisis de calidad no muestra debilidades relevantes del estudio.
Bergeron y col., 2008 (42)
Bergeron y col. publican en 2008 un estudio que evalúa el coste-efectividad de
la introducción de la vacunación frente al VHP con la vacuna tetravalente en Francia.
Para ello utilizan un modelo de Markov basado en el seguimiento de una hipotética
cohorte de niñas de 14 años vacunadas y que siguen la práctica habitual de cribado
en Francia hasta que cumplen 85 años, y se compara sus resultados con los habituales
tras la sola práctica de cribado que se realiza en la actualidad. Las mujeres de la
cohorte pueden transitar por los distintos estadios de salud desde que adquieren la
infección por VPH, en función de las probabilidades de transición anual asignadas.
El modelo que utilizan está adaptado de un modelo utilizado previamente en
Estados Unidos por Kulasingam y col. en 2003 (30), y las principales adaptaciones
que realizan están relacionadas con las prácticas habituales de cribado en Francia y
con la introducción de los datos económicos y epidemiológicos del país. Se toma
como estrategia de cribado la citología cada 3 años desde los 25 a los 65 años, con
una cobertura del 55%.
El análisis se realiza desde dos perspectivas: la del financiador (incluye solo los
costes médicos directos) y la del tercer pagador (incluye los costes directos
reembolsados por la seguridad social). Las principales asunciones son: eficacia de la
vacuna del 100% para los tipos de VPH 6, 11,16 y 18; duración de la protección de
por vida y cobertura de la vacunación del 80%.
Las utilidades usadas en el ACU las toman de un estudio publicado en Estados
Unidos, y el tiempo de permanencia en cada compartimento de salud viene dado por
un experto Para el modelo base, los resultados son de 20.455 euros por año de vida
ganado y 13.809 euros / QALY desde la perspectiva del financiador; y de 12.429
euros por año de vida ganado y 8.408 euros / QALY desde la de la seguridad social.
Se realiza análisis de sensibilidad en el que el CE incremental (ICER) resulta
sensible a una duración de la protección por debajo de los 20 años, así como a
cambios en las tasas de descuento aplicadas para costes y beneficios. Sin embargo,
no es sensible a cambios en la eficacia de la vacuna.
El estudio apoya el programa nacional de inclusión de la vacunación frente a
VPH en las niñas como estrategia coste-efectiva desde la perspectiva del financiador
y desde la sanidad pública en Francia.
El estudio responde satisfactoriamente al instrumento para la evaluación de la
calidad de los análisis económicos en Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Solo cabe
señalar la falta de evaluación económica desde una perspectiva social.
Chesson y col., 2008 (43)
Chesson y col. publican en 2008 un estudio del coste-efectividad de la introducción
de la vacunación frente al VPH en Estados Unidos, desde una perspectiva social. Se
utiliza un modelo basado en las tasas de incidencia de cáncer de cérvix, CIN, verrugas
genitales y otros cánceres relacionados con el VPH, y con estas tasas se calculan los
AETS – Diciembre 2012
36
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
costes y QALYs asociados, ganados al añadir la vacunación en niñas de 12 años a la
práctica habitual de cribado en Estados Unidos.
Como principales asunciones del modelo se adopta una eficacia de la vacuna del
100%, una duración de la protección de por vida, y una cobertura de la vacunación
del 70%. El modelo base incluye 12 variaciones, que consisten en 4 permutaciones
(incluir o no los beneficios vinculados a los VPH 6 y 11, e incluir o no los cánceres
no cervicales) y 3 versiones (modelo poblacional teniendo en cuenta o no la inmunidad
de rebaño, y modelo de cohorte).
Los resultados obtenidos al añadir un programa de vacunación a la estrategia
habitual de cribado en el país son de 3.906 a 14.723 $ / QALY, según el tipo de
modelo aplicado, si asume o no inmunidad de rebaño, si se usa la vacuna bi o
tetravalente y si se tienen en cuenta los efectos sobre cánceres de vulva,
orofaringe y otros.
Realizan análisis de sensibilidad univariante y multivariante, y los parámetros
para los que el resultado es más sensible son la tasa de descuento aplicada para
costes y beneficios (de 0 a 5%) y el horizonte temporal (25 o 50 años). Los resultados
resultan ser consistentes con otros estudios publicados con anterioridad. No se
efectúa análisis de sensibilidad para la duración de la protección ni para variaciones
en la cobertura del programa de vacunación.
El análisis de calidad resulta favorable. Aunque se realiza el análisis económico
desde una perspectiva social, no se presentan de manera separada y diferenciada la
perspectiva social y del financiador. El análisis de sensibilidad resulta incompleto, y
no se señalan ni la fuente de financiación del estudio ni la posible existencia o
ausencia de conflicto de interés.
Jit y col., 2008 (44)
El estudio publicado por Jit y col. en 2008 evalúa el coste-efectividad de la
introducción de la vacuna tetravalente del HPV en el Reino Unido, desde la perspectiva
del financiador.
Se utiliza un modelo dinámico en el que sigue a una cohorte de 80.000 niñas
vacunadas durante 100 años. La población se estratifica según edad, sexo,
comportamiento sexual y tipo de VPH infectado (tres grupos de VPH relacionados
con cáncer y dos grupos relacionados con verrugas genitales). Luego se construyen
2.700 escenarios para los VPH de alto riesgo y 700 para los de bajo riesgo, según
distintas asunciones sobre variables epidemiológicas de la infección VPH, el curso
clínico de la infección y las tasas de transmisión por vía sexual. Los resultados del
72% de estos escenarios se valoran en el análisis económico en términos de costes
relacionados con los QALYs. La combinación de las asunciones epidemiológicas y
económicas llevan a la construcción final de 50.000 meta-escenarios posibles.
Los resultados del modelo base son de 22.500 libras /QALY (37.700-59.163) de la
introducción de la vacunación en niñas de 12 años con un catch up hasta los 18 años,
y asumiendo una cobertura del 80%, una duración de la protección mayor de 10 años
y una eficacia del 100% para la vacuna.
Aseguran que introducir un programa de catch up inicial hasta los 18 años
también resultaría coste-efectivo, y que la vacunación también en niños no es
coste-efectiva.
AETS – Diciembre 2012
37
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
En el análisis de sensibilidad se ve como el modelo es sensible a la duración de
la protección creada por la vacuna y a las tasas de descuento aplicadas para los
beneficios. El instrumento de análisis de calidad no muestra debilidades relevantes
del estudio. Solo destaca el que no se realice evaluación económica desde la
perspectiva social.
Billings y col., 2008 (45)
El informe publicado por la Health Information and Quality Authority en 2008 en
Irlanda analiza el coste-efectividad de la introducción de la vacunación frente a VPH
con la vacuna bivalente en el país, desde la perspectiva del financiador de dicha vacuna.
Para ello, diseñan un modelo dinámico y asumen una eficacia de la vacuna del 95%,
una duración de la protección de por vida y una cobertura vacunal del 80%.
El resultado de coste-efectividad es de 17.383 euros/LYG para la vacunación a
niñas de 12 años comparado con la situación de cribado habitual en Irlanda.
Se realiza análisis de sensibilidad con el que se deduce que los resultados son
sensibles a la duración de la protección, la tasa de descuento aplicada, la proporción
de casos de CIN y cáncer de cérvix relacionados con los VPH 16 y 18, así como la
cobertura vacunal.
El estudio responde satisfactoriamente al instrumento para la evaluación de la
calidad de los análisis económicos en Evaluación de Tecnologías Sanitarias. No se
realiza evaluación económica desde la perspectiva social.
Kulasingam y col., 2008 (46)
El estudio publicado por Kulasinham y col. en 2008 analiza el coste-efectividad
de añadir la vacuna tetravalente frente al VPH a la práctica habitual de cribado en el
Reino Unido. La perspectiva utilizada es la del financiador (National Health Service).
Para ello, adaptan el modelo de Markov ya adoptado por Kulasingam y col.
en 2003 (30) con una cohorte de niñas de 12 años a las que sigue hasta que
tienen 85, tiempo en el que pueden transitar por 21 de los estados de salud
planteados, y analizando las tasas que presentan de cáncer de cérvix y otras
patologías relacionadas con el VPH. El comparador es el escenario actual, en el
que el programa nacional de cribado del cáncer de cérvix tiene una periodicidad
de 3 años entre los 25-49, y de 5 años de los 50-64. Como asunciones principales,
establece para la vacuna una eficacia del 98%, una duración de la protección de
por vida y una cobertura del programa del 85%.
Los resultados del análisis de coste- efectividad son de un coste incremental
de 21.059 libras por cada QALY ganado, y de 34.687 libras por cada año de vida
ganado.
Se realiza análisis de sensibilidad univariable y multivariable, en el que se observa
como los resultados resultan sensibles a variaciones en la duración de la protección,
a la necesidad de dosis de recuerdo y a las tasas de descuento para costes y beneficios
aplicados.
El análisis de calidad resulta favorable. No se realiza evaluación económica
incluyendo una perspectiva social.
AETS – Diciembre 2012
38
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Largeron y col., 2008 (47)
El estudio publicado por Largeron y col. en 2008 analiza el impacto en términos
de coste-efectividad de la introducción de la vacunación frente al VPH con la
vacuna tetravalente en España, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud,
por lo que solo se incluyen costes médicos directos. Con este fin crea un modelo
tipo Markov en el que hace transitar a una hipotética cohorte de niñas de 11 años
vacunadas hasta los 85 años, y compara sus resultados con los de la situación
actual de cribado oportunista en España, valorando los resultados de costeefectividad incremental.
Las principales asunciones que hace el modelo son un 100% de eficacia de la
vacuna, una duración de la protección de por vida y una cobertura del programa de
vacunación del 80%. Las utilidades aplicadas en el modelo son tomadas de la literatura,
correspondiendo a un estudio de Estados Unidos. Los resultados que obtiene son de
8.657 euros/LYG y de 6.493 euros/QALY, lo que convierte a la estrategia en eficiente
ya que está debajo de un hipotético umbral de aceptación de 30.000 euros/QALY.
Se efectúa análisis de sensibilidad, en el que se muestra como los resultados son
sensibles a la tasa de descuento aplicada para costes y beneficios.
El instrumento de análisis de calidad no muestra debilidades relevantes del
estudio. No se realiza evaluación económica desde la perspectiva social. No se señala
la fuente de financiación del estudio.
Annemans y col., 2009 (48)
El estudio analizado corresponde a un trabajo publicado en 2009 por Annemans
y colaboradores, en el que se valora el coste-efectividad de la introducción de la
vacuna tetravalente frente al VPH en Bélgica. La perspectiva desde la que se hace el
análisis es la del financiador.
Para ello, se basan en un modelo de Markov, que es el mismo que usan
Kulasingam y col. En 2003 (30) usado anteriormente en el Reino Unido en el que
se sigue a una cohorte de niñas de 12 años hasta los 85 años, y se compara la
estrategia actual de cribado en Bélgica con el escenario hipotético de la introducción
de un programa de vacunación.
El modelo asume un 100% de eficacia de la vacuna frente a los virus 6,11,16 y
18, así como un 80% de cobertura del programa y una duración de la protección de
por vida. En cuanto al cribado, el programa nacional en Bélgica se basa en la
realización de una citología cada 3 años entre los 25 y los 64, alcanzando una
cobertura del 59% de las mujeres.
Los resultados obtenidos son de 10.546 euros por QALY ganado, y 13.756 euros
por año de vida ganado. Los resultados resultan sensibles a la duración de la
protección, a la necesidad de añadir una dosis de recuerdo de la vacuna, y a la tasa
de descuento para costes y beneficios que se aplique.
El estudio responde satisfactoriamente al instrumento para la evaluación de la
calidad de los análisis económicos en Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Falta
una evaluación económica desde la perspectiva social. No se describe la fuente de
financiación del estudio ni se informa acerca de la presencia o ausencia de conflicto
de interés.
AETS – Diciembre 2012
39
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Coupé y col., 2009 (49)
Coupè et al. publican en 2008 un estudio de evaluación del coste-efectividad de
la introducción de la vacunación frente al VPH en los Países Bajos, donde las tasas
de incidencia de cáncer de cérvix son muy bajas.
Para ello, crean un modelo de Markov en el que los parámetros modelizados son
obtenidos de estudios previamente realizados en cohortes nacionales. Modelizan la
infección por 14 tipos de VPH para 3 grupos de poblaciones de riesgo distintas,
pudiendo darse el caso de mujeres con múltiples infecciones al mismo tiempo. El
modelo lleva a una cohorte de 10.000.000 niñas de 12 años atravesando los distintos
estadios de salud hasta que cumplen 100 años.
Los costes son tomados de datos nacionales, y el peso de los QALYs es tomado
de la literatura. En cuanto a las tasas de descuento para costes y beneficios son así
mismo obtenidas de las guías de los Países Bajos.
El análisis se lleva a cabo desde la perspectiva del financiador, tomando como
asunciones principales una eficacia de la vacuna del 95%, protección de por vida y
una cobertura vacunal del 85%.
Los resultados de coste-efectividad incremental obtenidos al añadir la vacunación
al actual programa de cribado en el país son de 19.500 euros / QALY (11.000- 25.000),
lo cual está en el límite establecido para este país, que está en 20.000 euros /QALY.
Se realiza un posterior análisis de sensibilidad. El modelo resulta sensible al descenso
en la protección con el paso del tiempo y al precio de la vacuna. Si fuese requerida
una dosis de recuerdo de la vacuna, el precio de la misma debería ser de 100 euros
para que la estrategia siguiese siendo coste-efectiva.
Resaltan que el cribado es más efectivo que la vacunación a la hora de la
prevención del cáncer de cérvix, por lo que esta última no podrá ser utilizada como
sustituto. La vacuna resulta coste-efectiva en el caso de que las condiciones de práctica
de cribado habitual se mantengan como hasta ahora.
El análisis de calidad resulta favorable. No se realiza evaluación económica
bajo perspectiva social, no se informa sobre la posible existencia o ausencia de
conflicto de interés.
Mennini y col., 2009 (50)
El artículo publicado en 2008 por Mennini y col. evalúa el coste-efectividad de la
introducción de la vacuna tetravalente frente al VPH tetravalente en Italia, desde la
perspectiva del financiador.
Para ello, adapta un modelo de Markov utilizado por Kulasingam y col. en 2003
(30) para el seguimiento de una hipotética cohorte de niñas adolescentes vacunadas
con la vacuna tetravalente y compara su situación con la práctica habitual de cribado
en Italia. En Italia un 29% de las mujeres no pasan ninguno de estos exámenes a lo
largo de su vida, cuando se recomienda realizar una citología cada 3 años en las
mujeres de entre 25 y 64 años. Las principales asunciones adoptadas son una eficacia
de la vacuna del 100%, una duración de la protección de por vida y una cobertura del
programa de vacunación del 80%.
AETS – Diciembre 2012
40
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Los resultados obtenidos en el modelo base son de un ratio incremental de 9.569
euros/QALY y de 12.303 euros / LYG al introducir la vacuna, lo que consideran que
sería una estrategia coste-efectiva en el país.
El análisis de sensibilidad muestra como variando los distintos parámetros
asumidos en el modelo, ICER estaría entre 2.781 y 48.112 euros /QALY. Los
resultados del análisis resultan sensibles a la duración de la protección y a la tasa
de descuentos aplicada.
El instrumento de análisis de calidad no muestra debilidades relevantes del
estudio. El estudio no realiza evaluación económica desde la perspectiva social, ni
describe la fuente de financiación del estudio.
De Kok y col., 2009 (51)
El estudio publicado por Kok y colaboradores en 2009 valora el coste-efectividad
de la introducción de la vacunación frente a VPH en Holanda como estrategia añadida
a la práctica habitual de cribado en este país, basada en una citología cada 5 años
desde los 30 a los 60 años.
El modelo está realizado desde una perspectiva social. Tiene en cuenta costes
médicos directos y costes indirectos. Las principales asunciones que toma son una
eficacia del 70% frente al cáncer de cérvix por cualquier VPH, una duración de la
protección de por vida y una cobertura del programa del 85%.
Se utiliza un modelo en el que se sigue a una cohorte de niñas de 12 años desde
la vacunación hasta su fallecimiento y se valoran los costes y efectos con y sin
vacunación. El resultado de añadir la vacunación a la estrategia habitual de cribado
es de 53.500 euros/QALY, considerado por encima del umbral de coste-efectividad
aceptable. Además, cabe resaltar que se valoran dos escenarios, el escenario principal
que obtiene este resultado adopta asunciones más favorables.
Se realiza análisis de sensibilidad donde se muestra que el coste-efectividad varía
con la tasa de incidencia de cáncer de cérvix que se asume, por lo que en distintos
países la estrategia podrá ser o no coste-efectiva, dependiendo de la tasa de incidencia
del lugar. También se muestra el impacto de la eficacia asumida para la vacuna, así
como de los pesos asumidos para los QALYs de cada estado de salud.
El hecho de que el resultado no sea valorado como coste-efectivo se atribuye en
parte a la baja incidencia de cáncer de cérvix en Holanda, y a que el precio de la
vacunación asumido para este país es, sin embargo, alto. Para obtener un resultado
de coste-efectividad aceptable en Holanda (<20.000 euros/QALY) el precio de la
dosis vacunal debería ser de 40 euros o inferior.
El estudio responde satisfactoriamente al instrumento para la evaluación de la
calidad de los análisis económicos en Evaluación de Tecnologías Sanitarias.
Thiry y col., 2009 (52)
El artículo publicado por Thiry y colaboradores en 2009 valora el coste-efectividad
de la vacunación frente al VPH en Bélgica desde la perspectiva del financiador.
Para ello, utiliza un modelo estático tipo Markov en el que sigue a una cohorte
hipotética de niñas de 12 años y analiza los resultados obtenidos con la introducción
de la vacunación para compararlos con la estrategia actual de cribado el Bélgica (se
AETS – Diciembre 2012
41
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
recomienda citología cada 3 años desde los 25 a los 64 años, con una cobertura del
programa del 79,1%).
Las principales asunciones adoptadas son una eficacia de la vacuna del 60%, una
duración de la protección durante 15 años (necesidad de dosis de recuerdo a los 10
años) y una cobertura del programa de vacunación del 84%. A diferencia de otros
modelos, la medida de la eficacia de la vacuna se refiere a la protección frente al
cáncer de cérvix por cualquier tipo de VPH (no solo para los tipos vacunales).
Los resultados obtenidos son de un coste incremental de 32.665 euros /QALY
ganado (IC 9.238 - 25.644 euros /QALY) y de 51.256 euros / LYG (IC 51.256 – 32.665
euros / LYG). Se realiza un análisis de sensibilidad univariable en el que los resultados
del caso base resultan sensibles a la tasa de descuento aplicadas. También se realiza
análisis de sensibilidad probabilístico, del que se deduce que los parámetros más
importantes son los relacionados con la efectividad de la vacuna, como son la eficacia
y duración de la protección de la misma.
Pese a los resultados, el estudio hace hincapié en el hecho de que introducir un
programa de vacunación puede traducirse en un falsa confianza por parte de las
mujeres en Bélgica, y si la cobertura del programa de cribado llegara a bajar más de
un 10%, la estrategia de introducir la vacunación sería menos coste-efectiva que la
situación actual de cribado en Bélgica. En tal caso señalan que el coste-efectividad de
la vacuna pasa por mantener las tasas de cobertura actuales de la vacuna.
El análisis de calidad resulta favorable. No se realiza evaluación económica desde
la perspectiva social, no se informa sobre la posible existencia o ausencia de conflicto
de interés.
Olsen y col., 2010 (53)
El estudio publicado por Olsen y Rudbeck en 2010 analiza el coste-efectividad
de la introducción de la vacunación frente a VPH en Dinamarca (41), comparándola
con la estrategia habitual de cribado sin vacunación en el país (70% de mujeres
reciben una citología cada 3 años desde los 23-59 años), desde la perspectiva del
financiador.
Para ello, adapta el modelo de transmisión dinámico utilizado por la Danish
Centre for Health Technology Assesment (DACEHTA) (41). Con este estudio se
pretende estimar las consecuencias adicionales que tiene en términos de costeefectividad la vacunación frente al HPV 6 y 11.
El modelo actúa sobre una población representativa de entre 10-78 años en el
que los individuos quedan caracterizados por su edad, sexo, comportamiento sexual,
vacunación o no y estado de la historia natural por los VPH. Los principales outputs
que de él se obtienen son la prevalencia de infección por los VPH 6/11/16/18, de
verrugas genitales, CIN y cáncer de cérvix, el que asume que la vacuna tetravalente
tiene un 100% de eficacia e inmunidad de por vida. Además, asume una cobertura de
la vacunación del 70%.
Los resultados obtenidos con este modelo son un ICER 2.061 euros/LYG (para
una tasa de descuento del 3%) y 10.846 euros/LYG (para una tasa de descuento del
5%), y un ICUR de 1.917 euros /QALY.
AETS – Diciembre 2012
42
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Se realiza análisis de sensibilidad univariable para las principales asunciones. El
instrumento de análisis de calidad no muestra debilidades relevantes del estudio. No
se realiza evaluación económica bajo la perspectiva social y no se informa sobre la
posible existencia o ausencia de conflicto de interés.
4.2 Análisis comparativo de los modelos de evaluación económica
Características principales de los estudios (Tabla 4.1)
Este trabajo ha analizado finalmente 24 estudios en los que se evalúa el costeefectividad y coste-utilidad de la introducción de la vacunación frente al VPH. En 10
de los modelos se analiza la introducción de la vacuna bivalente frente a los VPH 16
y 18 (31) (32) (33) (34) (37) (40) (41) (44) (45) (49) (51) y en 15 de la tetravalente
frente a los VPH 6, 11, 16 y 18 (30) (34) (35) (36) (38) (39) (42) (43) (44) (46) (47)
(48) (52) (53).
La mayor parte de los modelos de evaluación están planteados desde la perspectiva
del financiador, aunque 6 de los estudios incluyen la perspectiva social en su análisis
(32) (37) (40) (41) (43) (51) e incluyen en los parámetros económicos los costes
directos y también los costes indirectos. Se aplican tasas de descuento para costes y
beneficios en la mayoría de los estudios, en un rango del 3-5%.
Asunciones de la vacunación (Tabla 4.2)
Las principales asunciones que se realizan en relación a la vacunación vienen
detalladas en la Tabla 4.2. Como eficacia de la vacuna la mayor parte de los estudios
asume una eficacia de entre 90-100%, basándose en los resultados de los ensayos
clínicos realizados (25). Sin embargo, tres de los estudios (45) (51) (52) utilizan datos
de eficacia del 60-70%, ya que asumen la eficacia para la prevención frente al cáncer
de cérvix por cualquier tipo de VPH, no solo por los tipos vacunales. En cuanto a la
duración de la protección, la mayor parte de los estudios asumen que la duración de
la eficacia de la vacuna es de por vida. Algunos, sin embargo, asumen una duración
de la protección entre 10 y 20 años, y valoran la necesidad de dosis de recuerdo (30)
(31) (33) (40) (44) (52). La cobertura poblacional asumida está entre el 70% y el 100%
según los modelos.
Resultados de la evaluación económica (Tabla 4.3)
Los estudios están basados en modelos matemáticos de tres tipos: estáticos (30)
(31) (32) (34) (36) (39) (42) (47) (48) (49) (50) (51) (52), dinámicos (33) (35) (37) (38)
(40) (41) (44) (45) (53) e híbridos (43).
Los resultados de los ratios de coste-efectividad y coste-utilidad incremental
detallados en la Tabla 4.3 son los importes ofrecidos por los estudios en el momento
de publicación y no están actualizados.
Los rangos de resultados de coste-efectividad y coste-utilidad de la incorporación
de la vacunación frente al VPH frente a la situación habitual de cribado y manejo de
lesiones del cérvix sin vacunación hallados en los distintos modelos son muy amplios:
el ICER en los modelos Markov varía entre 2.061-56.923 euros / LYG y para los
modelos dinámicos entre 1.971-26.139 euros / LYG. El ratio de coste-utilidad
AETS – Diciembre 2012
43
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
incremental para los modelos Markov varía entre 5.945-40.298 euros / QALY y para
los dinámicos entre 6.493-53.500 euros / QALY.
Para poder establecer un rango los resultados del análisis incremental de
resultados deben ser comparables. Para ello, se han tomado los valores de resultado
publicados por cada estudio y, tomando como referencia el año de publicación de
cada uno, se han actualizado a 2010, aplicando el índice de precios al consumo (IPC)
anual del país correspondiente. Se ha aplicado el cambio a euros a fecha de 31 de
diciembre de 2010.
Dada la incertidumbre que existe en relación a algunos de los parámetros de los
modelos, es importante valorar mediante un análisis de sensibilidad la robustez de
los resultados obtenidos. La mayoría de estudios analizados realizan análisis de
sensibilidad univariable, si bien algunos también incluyen un análisis multivariable
(34) (37) (43) (46) (52). Las variables que han mostrado influir de forma más relevante
en los resultados de los distintos modelos analizados son las siguientes: la duración
de la protección y necesidad de dosis de recuerdo (30) (32) (34) (35) (40) (42) (44)
(45) (46) (48) (49) (50) (52), las tasas de descuento aplicadas (31) (40) (42) (43) (44)
(45) (46) (47) (48) (50) (52), el coste unitario de la vacuna (30) (34) (36) (37) (40)
(49), la eficacia de la vacuna (40) (51) (52), la cobertura del programa (37) (40) (45),
la edad de vacunación (30) (34), los pesos asignados a cada estado de salud (31) (51),
la tasa de infección por VPH (31), las pautas de cribado (32), las utilidades asignadas
a las verrugas genitales (34), la proporción de CIN y cáncer relacionados con VPH 16
y 18 (45) y la tasa de incidencia del cáncer de cérvix (51). Cabe destacar que algunos
de los estudios no incluyen análisis de sensibilidad por algunos de los parámetros
más importantes como la duración de la protección (36) (43), las tasas de descuento
aplicadas (37) (38), la eficacia de la vacuna (36) (38) o la cobertura alcanzada por el
programa (43).
Valoración de la calidad (Tabla 4.6)
Para la valoración de la calidad se ha utilizado el instrumento para la evaluación
de la calidad de los análisis económicos en Evaluación de Tecnologías Sanitarias (28).
Se ha aplicado el listado de verificación a cada uno de los estudios (el listado completo
en el anexo 2 y el resultado se detalla en la Tabla 4.6).
La mayor parte de los estudios han tenido una evaluación favorable. Destaca el
hecho de que 18 estudios no incorporan la perspectiva social en la evaluación
económica, y es relevante señalar como muchos no refieren la fuente de financiación
del estudio ni informan sobre la posible existencia de conflicto de interés.
AETS – Diciembre 2012
44
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Tabla I.4.1 Características generales de los estudios. Detalles del país en el que está contextualizado el estudio,
tipo de análisis económico que se realiza, perspectiva que adopta, tipo de resultados y tipo de costes que obtiene,
tasa de descuento aplicada y horizonte temporal del análisis
ACE: Análisis coste-efectividad; ACU: Análisis coste-utilidad; LYG: Años de vida ganados; QALY: Años de vida ajustados
por calidad de vida.
AETS – Diciembre 2012
45
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Tabla I.4.2 Principales asunciones de la vacunación: cepas vacunales, eficacia, duración de la protección, cobertura del programa de vacunación y coste unitario de la vacuna
Cepas
incluidas
Eficacia
Duración de la
protección
Kulasingam
(2003)
6, 11, 16, 18
90%
10 años
Cobertura
programa
vacunación
100%
Sanders y col.
(2003)
6 y 11
75%
10 años
70%
100 $ / dosis
Goldie y col.
(2004)
16, 18
90%
Toda la vida
100%
377 $ vacunación
completa
Taira y col.
(2004)
6 y 11
90%
10 años (dosis de
recuerdo a los 10
años))
70%
100 $ / dosis
Brisson y col.
(2007)
16 y 18
6, 11, 16 y
18
6, 11, 16, 18
95%
Toda la vida
90%
400 euros/persona
100%
Toda la vida
70%
120 euros / dosis
Ginsberg y
col. (2007)
6, 11, 16, 18
94,3%
Toda la vida
95%
120 euros / dosis
Goldie y col.
(2007)
16, 18
100%
Toda la vida
70%
5 $ /dosis
Insigna y col.
(2007)
6, 11, 16, 18
90%
Toda la vida
70%
80 $ /dosis
López y col.
(2007)
6, 11, 16, 18
100%
Toda la vida
100%
104 euros / dosis
Informe
Agencia de
Evaluación
(Noruega,
2007)
Informe
Agencia de
Evaluación
(Dinamarca,
2007)
Bergeron y
col. (2008)
6 y 11
90%
10 años (dosis de
recuerdo)
90%
En NOKs
Toda la vida
70%
DKK 925,52
6, 11, 16, 18
100%
Toda la vida
80%
135,6 euros/dosis
Chesson y col.
(2008)
6, 11, 16, 18
100%
Toda la vida
70%
360 $ vacunación
completa
Jit y col.
(2008)
16 y 18
6, 11, 16 y
18
6 y 11
100%
20 años
80%
60-80,5 libras / dosis
95%
Toda la vida
80%
100 euros / dosis
6, 11, 16, 18
98%
Toda la vida
85%
75 libras /dosis
Largeron y col.
(2008)
6, 11, 16, 18
100%
Toda la vida
80%
103 euros/dosis
Annemans y
col. (2009)
6, 11, 16, 18
100%
Toda la vida
80%
130,22 euros / dosis
Coupé y col.
(2009)
16 y 18
95%
Toda la vida
85%
125 euros / dosis
De Kok y col.
(2009)
6 y 11
70%
Toda la vida
85%
354 euros vacunación
Thiry y col.
(2009)
6, 11, 16, 18
60%
15 años (dosis de
recuerdo)
84%
114,5 euros / dosis
Olsen y col.
(2010)
6, 11, 16, 18
100%
Toda la vida
70%
415 euros vacunación
Estudio
Elbasha y col.
(2007)
Informe
Agencia de
Evaluación
(Irlanda, 2008)
Kulasingam
(2008)
6 y 11
Coste vacuna
200 $ /persona
AETS – Diciembre 2012
46
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Tabla I.4.3 Resultados evaluación económica. Tipo de modelo matemático utilizado, estrategia base, comparador,
resultados del análisis incremental de los resultados
Estudio
Kulasingam y col.
(2003)
Sanders y col. (2003)
Goldie y col. (2004)
Taira y col. (2004)
Brisson y col. (2007)
Elbasha y col. (2007)
Ginsberg y col.
(2007)
Tipo de
modelo
Markov
Markov
Markov
Dinámico
Markov
Dinámico
Markov
Estrategia de vacunación
Comparador
Niñas de 12 años con vacuna tetravalente
+cribado
Niñas de 12 años con vacuna bivalente +
cribado
Niñas menores de 12 años con vacuna
bivalente + cribado
Cribado
Niñas de 12 años con vacuna bivalente
+cribado
Niñas de 12 años vacuna bivalente +
seguimiento habitual de cribado
Niñas de 12 años vacuna tetravalente +
seguimiento habitual de cribado
Cribado
Niñas de 12 años vacunación con vacuna
tetravalente +cribado con dosis de
recuerdo a los 24
ICER
44.889 $
/LYG
32 066 $
/LYG
Cribado
Cribado
17.802 $
/LYG
Cribado
ICUR
22.755 $ /
QALY
24.300 $
/QALY
14.583 $
/QALY
31.000 $
/QALY
21.000 $
/QALY
Estrategia
anterior
4.666 $
/QALY
Niñas de 12 años a las que se les practica
distintas formas de cribado vacunación
con vacuna tetravalente y tratamiento y
combinaciones
Situación
actual en Israel
81.404 $
/QALY
Situación
actual en Brasil
Goldie y col. (2007)
Dinámico
Niñas menores de 12 años con vacuna
bivalente más cribado
Insigna y col. (2007)
Dinámico
Niñas y niños de 12 años con vacuna
tetravalente y catch up +cribado
Cribado
López y col. (2007)
Markov
Niñas de 11 años con vacuna tetravalente
+cribado
Niñas de 12 años con vacuna
bivalente +cribado
Cribado
Niñas de 12 años +cribado
Cribado
11.400
euros / LYG
Niñas de 14 años + seguimiento habitual del
cribado
Cribado
Ni Niñas de 12 años vacunación con
vacuna tetravalente +cribado
Cribado
12.429
euros / LYG
(perspectiva
de la SS)
Niñas de 12 años con vacuna bi y
tetravalente + cribado
Niñas de 12 años con vacuna bivalente
+cribado
Cribado
Cribado
17.383
euros /LYG
Niñas de 12 años con vacuna tetravalente
+cribado
Niñas de 11 años con vacuna bivalente
+cribado
Niñas de 12 años con vacuna tetravalente
+cribado
Niñas de 12 años vacunación con vacuna
bivalente + cribado
Cribado
34.687
libras / LYG
8.657
euros/LYG
13.756
euros /LYG
31.059 libras
/QALY
8.408euros/
QALY
10.546 euros
/QALY
19.429 euros
/QALY
Niñas de 12 años con vacuna tetravalente
+cribado
Niñas de 12 años con vacuna bivalente
+cribado
Niñas de 12 años con vacuna tetravalente
+cribado
Niñas de 12 años con vacuna tetravalente
+cribado
Cribado
12.303
euros / LYG
59.700
euros / LYG
51.256 $
/LYG
2. 061 euros
/ LYG
9.569 euros
/ QALY
53.500 euros
/QALY
32.665 $ /
QALY
1.917 euros
/ QALY
Informe Agencia de
Evaluación
(Noruega 2007)
Dinámico
Informe Agencia de
Evaluación
(Dinamarca 2007)
Dinámico
Bergeron y col.
(2008)
Markov
Chesson y col.
(2008)
Mixto
Jit y col. (2008)
Dinámico
Informe Agencia de
Evaluación (Irlanda
2008)
Kulasingam y col.
(2008)
Largeron y col.
(2008)
Annemans y col.
(2009)
Coupé y col. (2009)
Dinámico
Mennini y col. (2009)
Markov
De Kok y col. (2009)
Markov
Thiry y col. (2009)
Markov
Olsen y col. (2010)
Markov
Markov
Markov
Markov
Dinámico
Cribado
Cribado
Cribado
Cribado
Cribado
Cribado
Cribado
200-700 $ /
LYG
16.702 $
/QALY
5.646 55
euros / LYG
444.000
NOK/LYG
339.000
NOK/LYG
141.000
NOK/QALY
118.000
NOK/QALY
8.408 euros
/ QALY
(perspectiva
de la SS)
3.906 –
14.723 $ /
QALY
22.500 libras
/QALY
ñ
ICER: razón de coste efectividad incremental; ICUR: razón de coste-utilidad incremental; LYG: Año de vida ganado;
QALY: Año de vida ajustado por calidad de vida; SS: Seguridad social.
* : Para las monedas distintas al euro, se ofrece en la Tabla 4.4y Tabla 4.5 una conversión a euros actualizada a 2010.
AETS – Diciembre 2012
47
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Tabla I.4.4 Actualización de los resultados de la evaluación económica de los estudios
a valores de 2010 (modelos dinámicos). Resaltados los valores extremos
Tabla I.4.5 Actualización de los resultados de la evaluación económica de los estudios
a valores de 2010 (modelos Markov)- Resaltados los valores extremos
ICER: razón de coste-efectividad incremental; ICUR: razón de coste-utilidad incremental
AETS – Diciembre 2012
48
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Tabla I.4.6 Listado de verificación para la evaluación de la calidad de los análisis económicos en evaluación de
tecnologías sanitarias. (28)
np: No procede.
I.5 DISCUSIÓN
5.1 Discusión del coste efectividad en relación con los supuestos de los modelos
Con el análisis de los estudios incluidos en esta revisión se han podido valorar
individual y comparativamente las características básicas de los modelos utilizados
para la evaluación económica de la introducción de la vacunación frente al VPH en
distintos países, las principales asunciones adoptadas y los resultados obtenidos.
También se establece una aproximación a la calidad metodológica de los estudios
publicados gracias a la utilización de un instrumento estandarizado propuesto para
la evaluación de la calidad de análisis económico en ETS (28).
Se han analizado 24 modelos de evaluación económica basados en tres tipos de
modelos matemáticos: trece estáticos o tipo Markov, nueve dinámicos y un modelo
híbrido. Como se ha señalado previamente, los resultados de un modelo estático
pueden infraestimar la efectividad de la vacunación ya que no permiten incluir el
AETS – Diciembre 2012
49
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
efecto de cambios en la dinámica poblacional y cambios en el riesgo de infección
introducidos por la propia intervención, como el efecto de la inmunidad de rebaño.
En 10 de los modelos se analiza la introducción de la vacuna bivalente frente a
los VPH 16 y 18 y en 15 de la tetravalente frente a los VPH 6, 11, 16 y 18 como
estrategia de prevención primaria en las niñas adolescentes de los países
correspondientes. Se realiza una evaluación económica de dicha introducción, y
ofrecen un ratio de coste-efectividad incremental frente a la situación habitual de
cribado y manejo de lesiones del cérvix sin vacunación que para los modelos Markov
varía entre 2.061-56.923 euros/LYG y para los modelos dinámicos entre 1.971-26.139
euros / LYG. El ratio de coste-utilidad incremental para los modelos Markov varía
entre 5.945-40.298 euros/QALY y para los dinámicos entre 6.493-53.500 euros/QALY.
En general, el ratio de coste-efectividad es menor en los que utilizan un modelo
dinámico. La mayoría de estudios usa el corte establecido de 50.000 euros/QALY para
establecer el coste-efectividad de la vacunación, con lo que, en su mayoría, concluye
que la introducción de la vacunación es una estrategia costo-efectiva. En algunos
países, como Holanda este corte es menor, situándose en 20.000 euros/QALY,
llegándose incluso a obtener en uno de los modelos contextualizado e este país (51)
unos ratios de 53.500 euros/QALY lo que le lleva a afirmar que la introducción de la
vacunación no resulta coste-efectiva.
El estudio de Ginsberg y col. (36) concluye que la introducción no resulta costeefectiva, y para que lo sea el precio unitario de la vacuna debe ser 96$.
Más allá de la coincidencia mayoritaria sobre el resultado de que la vacunación
llegue a ser coste-efectiva, hay que destacar la amplia variación en los ratios
obtenidos que, sin embargo, puede explicarse por las variaciones en las asunciones
básicas de los modelos y los factores específicos diferenciales del contexto en el
que están efectuados los estudios como la cobertura vacunal prevista o el precio de
la vacuna (56).
Los estudios que, en su totalidad están basados en los resultados de los ensayos
clínicos realizados (25), asumen en su mayor parte una eficacia vacunal del 90-100%
y una duración de la protección de por vida. Seis estudios asumen una duración de
la protección de entre 10-20 años (30) (31) (33) (40) (44) (52), con la necesidad
posterior de dosis de recuerdo adicionales.
El contexto epidemiológico, asistencial y de cribado de cada país también influye
en el ratio de coste-efectividad obtenido. La cobertura poblacional asumida para los
distintos países está entre el 70% y el 100% según los modelos. En el estudio de
México (38) se argumenta como las altas tasas de de mortalidad de cáncer de cérvix
y las bajas coberturas del cribado hacen que sus resultados sean más favorables a la
vacunación. Al contrario, en uno de los estudios de Holanda (49) se atribuye la baja
eficiencia de la vacuna a las bajas tasas de incidencia del cáncer de cérvix en este
país. De otra parte, también el precio de la vacuna, con un rango de variación muy
amplio entre los diferentes estudios, incide finalmente en los resultados obtenidos.
Así, el estudio de Brasil (37), parte de un precio de 25 I$, mientras el estudio de
Ginsberg y col. (36) para Israel concluye que los costes de la vacuna deben ser
inferiores a 98$ para que la estrategia de vacunación resulte coste-efectiva.
La tasa de descuento aplicada para costes y beneficios, que se sitúa generalmente
entre 3-5%, ha mostrado tener relevancia en los resultados de los distintos estudios.
AETS – Diciembre 2012
50
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Entre 2006 y 2009 han sido publicadas revisiones de estudios de evaluación
económica de la vacunación del VPH (28) (54) (55), que analizan y categorizan
los trabajos publicados y aportan orientaciones de futuros estudios en trabajos en
este ámbito.
5.2 Discusión en relación a la efectividad de la vacuna
Los ensayos clínicos sobre la eficacia de las vacunas comercializadas (25)(26)
proporcionan la información sobre el grado de protección frente a las lesiones
preinvasivas relacionadas con el VPH 16 y 18, la inmunogenicidad y seguridad. La
decisión de introducción de la vacunación frente al VPH en los países no ha estado
exenta de polémica y ha planteado numerosas incertidumbres, debido en gran medida
a las limitaciones de la evidencia disponible en el momento de la decisión sobre la
efectividad y eficiencia de la intervención.
En primer lugar, las vacunas disponibles son incompletas, al no incorporar a
todos o muchos de los VPH prevalentes potencialmente oncogénicos. Solo se han
incluido los dos más frecuentemente asociados al cáncer de cuello uterino, el VPH 16
y 18. A Los 8 más frecuentes se atribuye el 90% de los cánceres de cervix en el
mundo. La mayoría de los no vacunales en la actualidad causa menos del 5% de los
casos, por lo que realizar una vacuna futura frente a otros tipos oncogénicos de VPH
aportaría escaso beneficio marginal (57).
Actualmente, está siendo estudiada la interacción entre los tipos de VPH con la
introducción de la vacuna, habiendo sido discutida por algunos de los estudios
analizados. Por una parte, se postula que la vacuna pueda tener protección cruzada
con otros tipos distintos (VPH 31 y 45 o VPH 52 y 58), lo cual significaría que los
resultados de los estudios estarían infraestimando la efectividad de la vacuna (37)
(43) (51) (52). De otra, se desconoce si, al eliminar mediante la vacunación los VPH
16 y 18, el nicho ecológico de estos podría ser ocupado por otros virus oncogénicos
ahora poco frecuentes y no vacunales (57). Esta posibilidad ha sido discutida en
alguno de los estudios analizados (37)(43)(32)(46)(51). En definitiva, a la hora de
vigilar los resultados en descenso de la incidencia de lesiones preinvasivas no deben
valorarse los resultados relacionados solo con los tipos de la vacuna sino los resultados
por cualquier tipo de VPH, para poder conocer de este modo posibles modificaciones
en la prevalencia de la infección por los distintos tipos que puedan darse.
En segundo lugar, los ensayos clínicos de los que se obtienen las principales
asunciones de efectividad también están sujetos a importantes limitaciones, destacando
entre otras:
1. La población utilizada en los ensayos no representa suficientemente a la
población sobre la cual se propone la vacunación (niñas de 9-14 años). Se
han medido los valores de Ac en las niñas para poder extrapolar los
resultados de los ensayos clínicos a la población diana de la vacunación,
pero la evidencia de eficacia para este subgrupo en los estudios se generaliza
a la población vacunal.
Los ensayos miden como resultado variables subrogadas del cáncer, las
lesiones preinvasivas CIN1 CIN2, CIN3, no cáncer de cérvix, ya que no sería
ético esperar sin intervenir ante la aparición de lesiones invasivas, ni
eficiente esperar varias décadas entre la intervención y la incidencia de
cáncer de cuello uterino. La utilización de los datos de eficacia vacunal
AETS – Diciembre 2012
51
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
basados en ensayos clínicos que han utilizado una medida subrogada del
cáncer de cuello uterino constituye una de las principales fuentes de
incertidumbre en los modelos publicados.
2. El análisis por intención de tratar y la consideración de lesiones por otros
tipos no vacunales ofrece resultados de eficacia muy inferiores a los asumidos
en la mayoría de los estudios de evaluación económica publicados.
3. Falta valorar la eficacia de esta vacuna estratificando los resultados por el
principal factor de riesgo para la adquisición de la infección por VPH: la
conducta sexual. Tampoco hay datos de eficacia para mujeres de alto riesgo
(con más de 5 parejas sexuales), ni en mujeres mayores de 26 años, ni en
hombres (57).
4. Los ensayos solo ofrecen resultados en un periodo de seguimiento de 5 años
aunque los datos hacen pensar que la eficacia pueda mantenerse en el tiempo
y, de hecho, la mayoría de los estudios analizados asumen una inmunidad de
por vida. La duración de la protección real frente a lesiones cervicales se irá
conociendo a medida que transcurran los años. Hay que destacar que en la
actualidad no se disponen de datos fiables sobre la efectividad real de la
vacuna en la reducción de la incidencia por cáncer de cuello uterino ni sobre
la duración de esta protección.
5.3 Discusión de otros posibles factores que inciden en el coste-efectividad
Para establecer el coste-efectividad incremental de la introducción de la
vacunación frente al VPH el comparador natural de dicha intervención es la situación
habitual de cribado en el país al que se refiere el estudio. El cribado es una estrategia
que se ha demostrado efectiva en la prevención del cáncer de cérvix. Al no incluir la
vacuna todos los virus potencialmente oncogénicos, la vacunación nunca podrá
sustituir al cribado (55). Pero puede que con la introducción de dicha vacunación sí
varíe el momento de comienzo o los intervalos del cribado. Esto ha sido valorado por
algunos de los modelos analizados (30)(33). De otra parte, corre el riesgo de que, con
la introducción de la misma, las mujeres se sientan falsamente protegidas y desciendan
las coberturas de cribado actuales (30)(46). Es importante vigilar esta posibilidad
porque el coste-efectividad de la vacuna pasa por mantener en el tiempo las tasas de
cobertura del cribado (52). Por otro lado, es necesario destacar que cuanto mayor es
la cobertura y calidad de las actividades de cribado menor potencial de beneficio
tiene la actividad de vacunación y menos eficiente resulta esta intervención.
Además de la capacidad de reducción de las tasas de incidencia y mortalidad por
cáncer de cérvix, otros resultados potenciales de las vacunas han sido modelizados
en algunos de los estudios. Así, se analiza también en 6 de estos (33)(35)(38)(44)(40)
(41) la posibilidad de vacunar a los hombres, si bien los resultados obtenidos son
poco favorables a esta estrategia. De hecho, un estudio señala como alcanzando
cobertura de vacunación alta en mujeres la vacunación en hombres se hace no costeefectiva (33). Algunos de los estudios incluyen entre los resultados de salud la
prevención de las verrugas genitales con la vacuna tetravalente (35)(38)(44)(43)(53).
Y finalmente, el efecto de las vacunas sobre otros cánceres relacionados con el VPH
distintos del cáncer de cuello de útero (pene, vulva, vagina, ano, orofaringe) es
discutido en varios estudios (43)(44), y se señala como no tener en cuenta estos
efectos infraestima la efectividad de la vacunación.
AETS – Diciembre 2012
52
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Ninguno de los modelos publicados incorpora información de las tendencias
observadas en la incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino en las respectivas
poblaciones y mantienen en el periodo de observación las tasas actuales, lo que
sobreestima el potencial impacto de la vacuna. Tampoco se incorporan los potenciales
mejoras esperables en las próximas décadas en la capacidad diagnóstica y terapéutica
del cáncer de cuello uterino, dado el amplio periodo de latencia desde la vacunación
a la observación de los primeros efectos sobre la incidencia y mortalidad por cáncer
de cuello uterino.
Faltan estudios contextualizados en África, donde aún se desconoce la eficacia
de la vacuna en una población con altas tasas de incidencia de cáncer de cérvix y
donde hay numerosos cofactores que podrían alterar dicha eficacia, como la
infección por VIH, desnutrición, etc. (57).
Finalmente, cabe resaltar que los estudios de evaluación económica adoptan un
diseño que permite integrar evidencias de distintos tipos y permiten generar
información con potencial utilidad en la toma de decisiones políticas, en este caso
relacionadas con la salud pública. Recientemente se ha publicado un artículo que
aboga por la colaboración entre las Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
(AETS) europeas, poniendo como ejemplo la diversidad de los trabajos realizados
y de las decisiones políticas tomadas en la vacunación frente al VPH (56). Más en
concreto, se pone de relieve que no siempre concuerdan las conclusiones de las
AETS con las decisiones finalmente adoptadas por las autoridades sanitarias. Así,
en Dinamarca, Irlanda y Noruega se concluye que la vacunación es coste-efectiva,
y se decide vacunar a las niñas y financiar públicamente esta intervención; en
Austria se concluye que la vacunación produce escasa reducción en la
morbimortalidad y acarrea grandes costes, y se decide incluir la vacuna en el
calendario para ambos sexos aunque no se financia; en Bélgica se concluye que la
estrategia de vacunación tiene un coste-efectividad muy ajustado y se decide incluir
y financiar la vacunación; en Suecia se concluye que hay evidencia insuficiente
para recomendar la vacunación pero se incluye en el calendario vacunal y se
financia a cargo de fondos públicos.
5.4 Limitaciones del estudio
La estrategia de búsqueda bibliográfica se limita al periodo 2005-2010, si bien se
han incluido algunos estudios relevantes publicados con anterioridad y referidos en
revisiones anteriores y publicaciones recuperadas. La estrategia de búsqueda ha sido
inicialmente muy sensible y poco específica en los distintos repertorios, lo que ha
obligado a descartar numerosos estudios no relacionados con los objetivos del
presente trabajo. El período es el que comprende el debate internacional sobre la
conveniencia de la introducción de la vacunación y que ha antecedido al proceso de
autorización y comercialización de las vacunas disponibles. Es posible que otros
estudios hayan sido publicados en lenguas no incluidas. Los grupos que han venido
publicando en esta área están muy relacionados entre sí y es poco probable que
estudios de calidad no recuperados puedan modificar sustancialmente los resultados
de este trabajo.
El trabajo se centra en las evaluaciones de las vacunas en niñas adolescentes y
los efectos de protección frente a lesiones cervicales y cáncer de cuello uterino,
comparando con la estrategia de cribado. Se han excluido otras estrategias de
vacunación, sobre otras poblaciones, otros efectos de salud u otros comparadores.
AETS – Diciembre 2012
53
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Los instrumentos de extracción de datos aplicados y la selección de elementos
para la descripción y comparación no es exhaustiva, si bien creemos recoge datos
esenciales destacados en las guías de lectura crítica de estudios de evaluación
económica.
El instrumento de valoración de la calidad utilizado es un instrumento de
desarrollo reciente y aún no consolidado como estándar internacional, si bien cuenta
con un proceso de desarrollo y revisión rigurosos y la participación y apoyo de
numerosos expertos y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias, y se basa en
instrumentos previos con importante apoyo de agencias internacionales.
I.6 CONCLUSIONES
La posibilidad de incorporación de las vacunas disponibles frente a la infección
por VPH en los calendarios vacunales ofrece una nueva oportunidad para la prevención
primaria de las lesiones relacionadas con los tipos vacunales, en especial el cáncer de
cérvix uterino.
En el análisis de los estudios que evalúan el coste-efectividad de la introducción
de la vacunación en diferentes países, se aprecian importantes variaciones en los
resultados a los que se llega, obteniéndose un ICER en los modelos Markov que es
de 5.945-40.298 euros/LYG y en los modelos dinámicos es de 2.061-56.923 euros/LYG.
En cuanto a la razón de coste utilidad incremental (ICUR), en los modelos Markov es
de 6.493-53.500 euros/QALY y en los dinámicos de 1.971-26.139 euros/QALY.
El amplio rango de resultados de eficiencia obtenidos puede atribuirse a la
diferente complejidad de los tipos de modelo utilizados, la diversidad de las asunciones
adoptadas en los distintos estudios y al diferente contexto epidemiológico y económico
en el que se desarrollan.
La mayor parte de estudios analizados concluyen que la introducción de la
vacunación contra el VPH en niñas adolescentes es una estrategia coste-efectiva, en
comparación con la práctica habitual de cribado desarrollada en cada uno de los
países analizados.
El análisis de los estudios evidencia la existencia de importantes incertidumbres
en la modelización de la historia natural de la enfermedad, tanto de la infección por
VPH como del cáncer de cuello uterino, así como sobre la eficacia de la vacuna, la
duración de la protección y posterior necesidad de dosis de recuerdo y sobre el
grado de aceptación y coberturas alcanzadas. La efectividad real de las vacunas para
reducir las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino es aún
desconocida. Se aprecian asimismo importantes variaciones en los contextos
asistenciales y de cribado de cada uno de los sistemas de salud donde se han realizado
estos estudios.
Dado el corto periodo de seguimiento de los ensayos clínicos disponibles es
importante que una vez introducida la vacuna en el calendario se establezca un
sistema de vigilancia que valore la efectividad y seguridad de la vacuna con el paso
de los años, y garantice las coberturas vacunales y de cribado adecuadas.
AETS – Diciembre 2012
54
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
II. EVALUACIÓN ECONÓMICA DE LA VACUNACIÓN
CONTRA VPH PARA LA PREVISIÓN DE CÁNCER DE CÉRVIX
UTERINO EN ESPAÑA
II.1 JUSTIFICACIÓN
Las limitaciones a la generalizabilidad de los resultados de los ensayos clínicos y
de los estudios de coste efectividad publicados, hacen recomendable la realización
de estudios en contextos propios, utilizando estimaciones de riesgos, costes y efectos
específicos de nuestra región, recogiendo las variaciones geográficas en la prevalencia
e historia natural de la infección y la incidencia y mortalidad por cáncer (la infección
por VPH, el LSIL, HSIL, el cáncer y los estados de regresión y de curación); los tipos
de VPH circulantes; la situación del cribado; la edad de inicio y los comportamientos
sexuales de la población; la aceptación de la vacuna; coberturas vacunales con otras
vacunas existentes a la misma edad y siempre específicos para los tipos virales
oncogénicos establecidos en las vacunas. Estos estudios deben comparar en cada
país, el coste-efectividad de la inclusión de la vacuna en comparación con la situación
actual de cribado, diagnóstico y tratamiento de las lesiones y cáncer de cuello uterino,
la razón de coste-efectividad incremental de añadir la intervención de vacunación en
la situación actual de cribado.
Hay algunas cuestiones todavía sin resolver en cuanto a la vacuna, que se
considera segura, inmunógena y eficaz en la prevención de infección por VPH
vacunables y lesiones asociadas en los primeros 5 años: la duración de la inmunidad,
la necesidad de dosis de recuerdo, la protección cruzada frente a otros tipos
oncogénicos; la posible existencia de remplazo de los tipos de HPV oncogénicos una
vez introducida, la edad de vacunación (máximo potencial preventivo) y el efecto de
protección en otros grupos poblacionales (de alto riesgo, inmunodeprimidos,
pacientes VIH, mujeres mayores de 26 años, hombres).
En los modelos propuestos para la evaluación de coste efectividad de la vacuna
se asume que la vacuna reduce pero no elimina el riesgo de cáncer cervical (otros
tipos VPH oncogénicos, eficacia menor de 100%, otros tipos histológicos, coberturas,
etc.). En los países en los que existen programas de cribado, la vacuna puede reducir
significativamente el riesgo de cáncer asociado a VPH 16/18 y a cáncer invasivo de
cuello uterino, aunque la magnitud de los beneficios clínicos potenciales depende de
la efectividad de los programas de cribado implantados.
La edad de vacunación, la asunción sobre la eficacia y duración de la protección
y la cobertura de vacunación alcanzada influirán en los costes y los beneficios relativos
de la prevención primaria. El coste efectividad de la vacuna depende del coste de la
inmunización individual, del número de dosis necesarias, la necesidad de dosis de
recuerdo y la duración de la inmunidad.
La magnitud potencial en la reducción del cáncer cervical dependerá en gran
medida de el riesgo de infección y lesiones asociadas al VPH en cada país y de la
efectividad actual y futura de los programas de cribado implantados.
Existen importantes áreas de incertidumbre y falta de información que afectan a
las principales asunciones de los modelos propuestos de transmisión de la infección
AETS – Diciembre 2012
55
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
VPH, la historia natural de la infección y lesiones asociadas, riegos específicos por
edad y localización geográfica de infección, progresión y regresión, factores
epidemiológicos específicos asociados a la progresión de las lesiones. También
persisten importantes incertidumbres sobre: la efectividad real de la vacuna atendiendo
a medidas de resultado finales (no intermedias o subrogadas) como son la incidencia
y mortalidad por cáncer de cuello de útero, la duración del efecto protector, la
protección cruzada frente a otros tipo VPH, el posible remplazo por tipos oncogénicos
no vacunables y la correlación del nivel de anticuerpos con el grado de protección.
Por otro lado, el amplio horizonte temporal desde la vacunación de una cohorte
hasta la observación de resultados relevantes para la salud se modela habitualmente
asumiendo un entorno sin cambios en el riesgo de infección y en el manejo diagnóstico
y terapéutico del cáncer de cuello uterino, lo que es poco probable y puede afectar
a los beneficios potenciales de la intervención.
En comparación con los países de nuestro entorno de los que disponemos de
aproximaciones a la evaluación de la eficiencia de esta intervención, la incidencia del
cáncer de cérvix es una de las más bajas del mundo y de la propia Europa; los costes
de los servicios (asistencia a la morbilidad generada por el papiloma) son
comparativamente menores; los costes de recursos humanos son muy diferentes a los
utilizados en estudios realizados en EE.UU, la provisión de la intervención (pública o
privada) es diferente a países como Bélgica, Francia o Austria (en éste último el coste
de la vacunación es asumida por los pacientes); existen diferencias en las estrategias
de los programas de cribado, oportunista en nuestro país y organizada desde los
años 60 en países como Finlandia, Suecia, Dinamarca e Islandia.
El actual contexto de limitación de recursos económicos refuerza la exigencia de
evidencias sobre la seguridad, la efectividad y la eficiencia que avalen la puesta en
marcha de nuevas intervenciones sanitarias.
II.2 OBJETIVOS DEL ESTUDIO
Los objetivos del estudio son:
La evaluación económica (coste-utilidad) de la introducción de un programa
público de vacunación frente a VPH con vacuna tetravalente (3 dosis más recuerdo)
en una cohorte de niñas de 12 años en España, en comparación con la situación
actual de cribado y manejo de lesiones del cuello uterino sin vacunación.
La obtención del ratio coste unidad incremental (ICUR) de la implementación de
la vacuna.
El análisis de sensibilidad univariable y multivariable usando rangos razonables
de variación de las variables seleccionadas como más determinantes de la eficiencia.
AETS – Diciembre 2012
56
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
II.3 MÉTODOS
Para la construcción y análisis del modelo markoviano para la valoración del
coste utilidad se utilizó el programa informático Tree Age Pro-2011.
3.1 Diseño del modelo
Figura II.3.1 Algoritmo representativo de los estados de salud y las transiciones propuestas en el modelo
Los estados de salud que comprende el modelo son los siguientes:
—— Susceptible, del que parten todos los individuos en la cohorte dinámica,
referido a una mujer sana, sin displasia cervical.
—— Lesión cervical de alto grado (HSIL), que comprende tanto el CIN2 y el CIN3
como el estadio 0 de la clasificación TNM.
—— Cáncer de cérvix: que comprende desde el estadio 1 hasta el estadio 4B de la
clasificación TNM.
—— Histerectomía con extirpación del cuello del útero por indicaciones distintas
a HSIL o Ca de cérvix.
—— Curación de Ca Cérvix, definido como la supervivencia al menos de 5 años
después de la detección del cáncer.
—— Muerte por Ca de Cérvix, tanto por la propia neoplasia como por las
complicaciones asociadas al tratamiento.
—— Muerte por otras causas: muerte por causas diferentes al Ca de cérvix o a sus
complicaciones.
AETS – Diciembre 2012
57
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Tabla II.3.1 Estados de salud y posibles transiciones para el modelo
ESTADO
Susceptible
Lesión cervical de alto grado (HSIL)
Cáncer de cérvix
Histerectomía
Curación de Ca Cérvix
Muerte por Ca de Cérvix
Muerte por otras causas
TRANSICIONES
Susceptible, HSIL, Ca de cérvix, Muerte por
otras causas, Histerectomía
Susceptible, Ca de cérvix, Histerectomía,
Muerte por otras causas
Ca de cérvix, Muerte Ca de Cérvix, Muerte
por otras causas, Curación
Muerte otras causas
Muerte otras causas
Absorbente
Absorbente
Algunos estados como muerte por cáncer de cérvix o muerte por otras causas, son
estados absorbentes, es decir, el individuo deja de circular, de transitar por el modelo.
Un ciclo de Markov en este modelo corresponde con un año. Es decir, las personas
permanecen en un estado determinado un año. Luego pueden hacer una transición
a otro estado o permanecer en el mismo de acuerdo a las probabilidades dadas, que
a su vez dependen de la ocurrencia de eventos durante ese año.
Ramas de vacuna más cribado frente a sólo cribado
El modelo diseñado dispone de dos ramas diferentes (cribado y vacuna más
cribado con estados de transición idénticos en cada una de ellas), se han dispuesto
dos nodos de Markov que simulan todos los eventos de interés que pueden ocurrir
en cada una de las ramas.
En este modelo cada individuo de la cohorte se encuentra en cada ciclo en un
estado definido de salud. El horizonte temporal del análisis se divide en intervalos o
periodos iguales y significativos de tiempo (en este caso de un año), según la evolución
natural de la enfermedad considerada, que se denominan ciclos de Markov, durante
los cuales se supone que el individuo sólo puede hacer una transición de un estado
a otro. La probabilidad neta que tiene un sujeto de realizar una transición hacia otro
estado de salud recibe el nombre de “probabilidad transicional” y solo depende del
estado de salud en el que se encuentre, no del tiempo de permanencia en el mismo.
El presente estudio de evaluación económica encuadrado en los modelos
markovianos es analizado y resuelto mediante dos procedimientos: la simulación con
cohortes y el procedimiento de Montecarlo. La simulación con cohortes constituye la
representación más intuitiva de los procesos markovianos. En ella se considera que
al comienzo del proceso en cada estado existe una cohorte de individuos (de tamaño
discrecionalmente elegido) que deben ser distribuidos, a lo largo del tiempo y
mediante una rutina secuencial de reparto probabilístico, entre todos los estados
previamente considerados. La resolución del modelo mediante el procedimiento de
Montecarlo se lleva a cabo mediante miles de simulaciones en las que se modifican
aleatoriamente (en un rango de variación razonable y justificado) los valores de las
variables más relevantes y se obtiene un valor medio de resultado para cada ensayo.
AETS – Diciembre 2012
58
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
3.2 Asunciones generales y definición del modelo base
Definición y características de la población a vacunar y horizonte temporal de medición de
los efectos
De la población de 11 años a 1 de enero de 2011 según el INE, se extrajo la
muestra de niñas que transitaron en el modelo (una cohorte de 210.946 niñas). La
cohorte es seguida hasta los 85 años (74 años de seguimiento), registrando todos los
eventos relacionados con el cáncer de cuello de útero y las muertes por cualquier
otro motivo.
Selección de tasas de descuento
Se debe considerar la valoración de costes y resultados en la evaluación de
tecnologías sanitarias tomando como referencia un año base y actualizando los flujos
futuros de costes y resultados al año elegido como base, mediante la aplicación de
una tasa de descuento. En nuestro modelo base contemplaremos una tasa de descuento
anual del 3% para los resultados básicos (costes y utilidades).
La cuestión sobre si se debe descontar costes y efectos a la misma tasa y la propia
elección del valor de la tasa de descuento no son cuestiones sobre las que exista
consenso en la comunidad científica. Por tanto, cualquier propuesta que se haga en
un sentido o en otro será discutible. No obstante, sí existe consenso en que el emplear
un criterio homogéneo en todos los trabajos de evaluación económica mejora la
comparación de los mismos y es un factor clave en la transferibilidad de los resultados.
Se podría entrar en inconsistencias lógicas si no se descuentan costes y resultados,
por lo que se recomienda descontar ambos y aplicar la misma tasa. Se recomienda
que se descuente tanto costes como resultados cuando el horizonte temporal sea
mayor de un año.
En cuanto a la elección del valor de la tasa de descuento, éste debería recoger lo
más acertadamente posible el coste social de oportunidad de renunciar a un consumo
presente a cambio de invertir recursos para obtener un rendimiento futuro.
Se recomienda emplear una tasa del 3% para descontar tanto costes como efectos
sobre la salud como referencia para el análisis principal.
En distintas propuestas de buenas prácticas y de estandarización metodológica
adoptadas en varios países por instituciones y agencias públicas de evaluación se
constata que las tasas de descuento aplicadas se encuentran entre el 3% y el 5%. Se
recomienda que en el análisis de sensibilidad se modifique la tasa empleada en el
caso base, incluyendo el 0% para resultados y variaciones entre el 3% y el 5% en
costes y resultados (58).
Selección de perspectiva de evaluación
El análisis se ha realizado desde la perspectiva del financiador, en nuestro caso,
del Sistema Nacional de Salud.
AETS – Diciembre 2012
59
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
3.3 Selección de variables y valores de entrada en el modelo
Incidencia de lesión intraepitelial de alto grado (CIN2 y CIN3)
Las tasas de incidencia de lesión escamosa intraepitelial de alto grado (HSIL) se
han calculado a partir de los casos estimados de CIN2 y CIN3 por Castellsagué et al
(59). Éste estudio reúne datos de 6 Comunidades Autónomas que representan el 69%
de la población española y se asume como referencia por el tamaño de la población
y distribución geográfica de la misma.
La distribución entre CIN2 y CIN3 es la siguiente: CIN 2: 0,48; CIN 3: 0,52.
La distribución de HSIL por grupos de edad la tomamos del estudio presentado
por Otero-Motta et al.(60).
Incidencia de cáncer de cuello uterino
Se han calculado las tasas de incidencia de cáncer invasivo de cérvix para cada
grupo de edad en España a partir de los datos de incidencia presentados en
GLOBOCAN 2008 (61). Las tasas aportadas por GLOBOCAN no diferencian los tipos
histológicos de cáncer por lo que se ha realizado una ponderación de estas tasas con
los datos de distribución de cáncer por tipo histológico y grupos de edad presentados
por Pérez-Gómez et al excluyendo los tipos histológicos distintos al cáncer escamoso
por ser el más susceptible de ser diagnosticado por las técnicas de cribado (62).
Mortalidad por cáncer de cuello uterino
La mortalidad por cáncer de cérvix en mujeres para cada tramo de edad se
obtuvo del INE de 2008.
Tasas de histerectomía
Las tasas de incidencia por grupos de edad de histerectomías se calcularon a
partir de datos del CMBD del 2007 obtenidos del portal estadístico del MSSSI. Se han
incluido los siguientes códigos de procedimientos del CIE 9: 674, 884, 6851, 6859,
686, 687, 688, 689.
Tasas de mortalidad por cáncer de cuello uterino y mortalidad general
Las tasas de mortalidad general y por tumor maligno del cuello del útero en
mujeres se calcularon a partir de datos de defunciones por todas las causas y de
defunciones por cáncer de cérvix en mujeres para cada tramo de edad con datos
obtenidos del INE correspondientes al año 2008.
Tasas de supervivencia del cáncer de cuello uterino
Se han tomado los datos de supervivencia relativa acumulada del cáncer de
cérvix del EUROCARE 4 que analiza datos del periodo 1995-1999. La supervivencia
relativa es el ratio entre la proporción de pacientes con cáncer de cuello uterino que
sobrevive en un periodo de 5 años independientemente de la causa de muerte. La
supervivencia esperada si se considera la mortalidad general en toda la población
ajustando por edad, sexo y país o región, puede interpretarse como una estimación
de la supervivencia de los pacientes si el cáncer fuera la única causa de muerte.
AETS – Diciembre 2012
60
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Cobertura de la vacunación
Valor del modelo base: 0,772 (Ministerio de Sanidad 2011) (63).
Cobertura de los programas de cribado
En el modelo base, se asume un 75 ó 75,6% de cribado habitual en España (64)
Posteriormente se ponderó por grupos etarios: 18-25 años (44,8%), 26-35 años
(76,7%), 36-45 años (81,5%), 46-55 años (82,8%) y 56-65 años (66,14%).
Eficacia de la vacuna para HSIL
La eficacia de la vacuna está expresada en términos de protección contra las
lesiones de alto grado (HSIL) que incluyen CIN2 y CIN3.
La eficacia de la vacuna para reducir las lesiones CIN2+ es del 46% (IC 95%:
(24%- 62%)) (25)(26)((65). El valor de eficacia se extrajo de los resultados del análisis
por intención de tratar de los ensayos realizados hasta el momento. Se eligió el valor
más próximo a la potencial efectividad de la vacuna en la población general (población
susceptible, con resultados de serología positivo o no para los tipos vacunables antes
de la vacunación, con irregularidad en cuanto a la asistencia a las visitas médicas y a
la cumplimentación de las 3 dosis de la vacuna).
Eficacia de la vacuna para prevenir el cáncer de cérvix
Conceptualmente la eficacia de la vacuna contra el cáncer de cérvix en nuestro
modelo se refiere al porcentaje de mujeres vacunadas en las que potencialmente se
evitaría un cáncer de cérvix. Se ha utilizado la fracción de cánceres de cuello uterino
diagnosticados en España en los que se detecta la presencia de serotipos de VPH 16
y 18, cuyo valor es de un 74% (66).
Costes de vacunación inicial (3 dosis) más dosis de refuerzo a 10 años
El coste de la vacuna Gardasil considerado para nuestro estudio es el PVL (precio
de venta laboratorio) debido a que es el mismo fabricante el que provee directamente
a las autoridades sanitarias para la vacunación y que es 104 euros por dosis (envase,
una jeringa precargada y dos agujas).
Se asume la vacunación dentro de los programas de inmunización de las
comunidades autónomas. En este marco, el coste de la administración por dosis sería
de 1,45 euros (67).
En nuestro modelo contemplamos la necesidad de una dosis de recuerdo a los
10 años, que se administraría en el contexto de la atención sanitaria, con un coste de
administración de 12,84 euros (base de datos SOIKOS, 2006) (67).
Costes de cribado
El valor de los costes del cribado se elaboró, tras ponderar los costes generados
por la administración de la propia prueba de cribado y la visita posterior para
comunicación de resultados. Se asigna un total de 73,27 euros: 15, 67 euros (SOIKOS
2006) del test de cribado más 52 euros de la consulta ginecológica (Tarifa oficial CAM
2009). Los valores se han actualizado a 2012.
AETS – Diciembre 2012
61
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Costes del tratamiento de lesiones cervicales de alto grado
Los costes del tratamiento de HSIL se han calculado de acuerdo con las
recomendaciones de Guías de manejo de las lesiones precancerosas (SOIKOS 2006;
Nomenclator 2006; Memorial Hospital Lluis Alcanyis 2000; Boletín Oficial Castellón
de la Plana 2004; Mata et al.).
Costes de tratamiento de cáncer cervical
Coste de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cáncer con diagnóstico
citológico: 7.469,73 €.
Coste del diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer con diagnóstico
histológico: 8.400,74 €.
El coste total se ponderó según la distribución del tipo de diagnóstico (68)
3.4 Otros valores y asunciones del modelo
Porcentaje de FIGO I: 49,3%.
Porcentaje de FIGO II al IV: 50,7% (64).
Estos valores fueron extraídos de la Encuesta de la Sociedad Española de
Ginecología y Obstetricia referente al cáncer invasivo de cérvix en España en 1995.
En concreto ellos encuentran entre los cuestionarios cumplimentados por 45
hospitales, los cuales informaron de 633 casos, 283(49,3%) de los casos se
diagnosticaron en estadio I, 158( 27,5%) en estadio II, 93(16,2%) en estadio III y
27(4,6%) en estadio IV (67).
Coste del diagnóstico, tratamiento y seguimiento HSIL CIN2: 1.861,59 (68).
Coste del diagnóstico, tratamiento y seguimiento HSIL CIN3: 2.393,03 (68).
Porcentaje CIN2: 0,48 (68).
Porcentaje CIN3: 0,52 (68).
Coste de histerectomía: 5.049,57 euros (46).
Porcentaje de cáncer por citología: 0,368 (46).
Porcentaje de cáncer por histología: 0,632 (46).
Utilidad en cuanto al CIN2 o CIN3 en 2 meses: 0,8658 (47).
Utilidad en cuanto al FIGO1 durante 5 años: 0,7598 (47).
Utilidad en cuanto al FIGO 2-4 durante 5 años: 0,6693 (47).
Utilidad perdida CIN2 o más: 0,225 (52).
Utilidad tras cito cribado rutinario, 1 mes: 0,9764 (47).
Utilidad tras diagnóstico HSIL, 2 meses: 0,9062 (47).
AETS – Diciembre 2012
62
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Tabla II.3.2 Resumen de los valores y asunciones del modelo base con sus respectivas fuentes
VARIABLES DEL MODELO
Cobertura de vacunación
Coste de administración de vacuna inicial
Coste de administración de vacuna recuerdo
Coste del proceso cáncer citología
Coste del proceso cáncer histología
Coste del cribado
Coste histerectomía
Coste del proceso HSIL/CIN2
Coste del proceso HSIL/CIN3
Duración de la protección
Edad de inicio
Porcentaje de cáncer citología
Porcentaje de cáncer histología
Porcentaje de CIN2
Porcentaje de CIN3
Porcentaje de FIGOI
Porcentaje de FIGO II a IV
Tasa de descuento para los costes
Tasa de descuento para las utilidades
Utilidad CIN2 o CIN3 (2meses)
Utilidad FIGO I (5 años)
Utilidad FIGO II a IV (5 años)
Utilidad perdida ≥CIN2
Utilidad tras cito cribado rutinario (1mes)
Utilidad tras diagnóstico HSIL (2meses)
Eficacia de la vacuna par HSIL (RR) (2 meses)
Eficacia de la vacuna para Ca. Cérvix (RR)
VALORES
0,772
1,66
14,7
7.479,73
8.400,74
73,27
5.049,57
1.861,59
2.393,03
90
11
36,8
63,2
48
52
49,3
50,7
0,03
0,03
0,8658
0,7598
0,6693
0,225
0,9764
0,9062
0,54
0,262
FUENTES
(63)
(47)
(47)
(68)
(68)
Elaboración propia
(68)
(59)
(59)
(47)
Opción propia
(68)
(68)
(59)
(59)
(67)
(67)
(58)
(58)
(47)
(47)
(47)
(52)
(47)
(47)
(52)
(66)
II.4. RESULTADOS
4.1 Caso base
Tabla II.4.1 Resultados de coste-utilidad del caso base
El coste medio por paciente a lo largo de todos los ciclos fue de 1.185,62 € para
la trayectoria cribado y 1.412,99 € para la trayectoria cribado más vacuna.
AETS – Diciembre 2012
63
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
La utilidad generada por cada estrategia viene dada en AVAC (Años de vida
ajustados por calidad) y cada uno de los AVAC es un año de vida ganado adicionalmente
con la “salud perfecta”.
El Ratio Coste Utilidad Incremental (ICUR) fue de 34.775,60 €, lo que hace de
la estrategia una alternativa asumible. El umbral de razonabilidad social en el que
se mueven los modelos de evaluación económica, utilizan rangos entre los 30.000
y los 45.000 euros por cada año de vida ganado adicionalmente gracias a la
intervención aplicada. Dentro del rango, se subdivide en estrategias que caen por
debajo de los 30.000 (altamente coste-útiles), entre los 30.000 y los 45.000 (costeútiles) y por encima de los 45.000 (no coste-útiles)(48). La aplicación de un umbral no
sigue una metodología generalmente aceptada y existen importantes diferencias entre
países. Se puede expresar como que “cada año de vida ajustado por calidad” adicional
ganado gracias a la estrategia cribado + vacuna, tiene un coste de 34.775,60 €”.
Figura II.4.1 Coste medio por paciente a lo largo de todos los ciclos para cada trayectoria
versus años de vida ganados con "salud excelente"
Figura II.4.2 Gráfico resumen de la variación del RCUI (ICUR) atendiendo a las variaciones
en el rango de los parámetros incluidos en el análisis de sensibilidad univariable
Razón del coste-utilidad incremental (ICUR)
AETS – Diciembre 2012
64
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
Esta representación gráfica expresa la variabilidad de los valores obtenidos de
ICUR a lo largo del rango de las variables seleccionadas para el análisis de sensibilidad
univariable. La línea vertical se sitúa en el umbral de aceptación del ICUR. Se observa
que la duración de la protección, la eficacia de la vacuna para el cáncer de cérvix, las
tasas de descuento y en menor medida, la eficacia de la vacuna para HSIL, tienen un
gran impacto sobre el ICUR. El desplazamiento del precio de la vacuna hacia los
valores menores del rango, lograrían reducir de forma importante el ICUR, facilitando
la adopción de la intervención.
4.2 Análisis de sensibilidad probabilístico
A través del análisis de sensibilidad probabilístico se asignan rangos y
distribuciones de probabilidad a las variables sometidas a incertidumbre, y se les
asignan valores aleatorios con el fin de obtener una distribución de probabilidad
de los ICUR.
Para este análisis se seleccionaron las siguientes variables: cobertura de
vacunación (1variable), coste cáncer (2 variables: citológico e histológico), coste de
histerectomía (1 variable), eficacia de la vacuna para HSIL en términos de RR
(1 variable), eficacia de la vacuna para el cáncer de cérvix (1 variable) y las utilidades
(3 variables: utilidad FIGO I, utilidad FIGO II, III, IV y utilidad CIN2+). Estas variables
fueron seleccionadas por su relevancia e impacto en el ICUR y por ser su distribución
de probabilidad conocida, por estudios previos.
Después de escoger estas variables, se les asigna un tipo de distribución o un
rango de distribución (valores máximos y mínimos). Se llevan a cabo 10.000
simulaciones y en cada simulación se toma un valor distinto para cada variable
dentro del intervalo estipulado. Para estos intervalos, el valor central de los mismos
para cada variable será el tomado en el caso base.
Tabla II.4.2 Costes y utilidades para las dos estrategias, media, desviación estándar, valor máximo y valor mínimo
AETS – Diciembre 2012
65
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
En cuanto a los costes, observamos claras diferencias entre ambas estrategias, lo
que no ocurre a la hora de analizar los efectos.
Tabla II.4.3 Tabla resumen de resultados de ICUR
En media tras las 10.000 simulaciones, tendríamos un ICUR de 34.845,57, es
decir, que “jugando” con los diferentes parámetros a estudio dentro de los rangos
estipulados, se obtendría en media un ratio coste utilidad dentro de valores asumibles.
Figura II.4.3 Coste incremental frente a utilidad incremental.
WPT: Willingness to pay (disponibilidad a pagar)
En esta gráfica en la que se enfrentan el coste incremental y la utilidad incremental,
se observa la distribución de puntos que representan los resultados de ICUR obtenidos
en las distintas simulaciones. Las dos líneas discontinuas dibujadas en el gráfico
representan los umbrales de razonabilidad social para los ICUR correspondientes a
45.000 € por AVAC y a 30.000 € por AVAC y vemos que acotan la mayoría de los
puntos de resultados ICUR. La mayoría de los resultados de las simulaciones ofrecen
resultados dentro de estos dos umbrales de aceptación.
En el análisis de sensibilidad se emplea el término robustez para hacer referencia
a la capacidad que tiene un proceso de decisión para permanecer relativamente
inalterable, cuando experimentan variaciones sustanciales los factores que afectan a
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
las estrategias de decisión. La tolerancia a las variaciones de los parámetros de un
modelo de decisión se considera sinónimo de robustez. La aceptación social del
rango de los resultados de ICUR obtenidos daría robustez a la decisión de adopción
de la estrategia de vacunación más cribado.
Figura II.4.4 Curva de aceptabilidad de los valores de ICUR. Probabilidad de aceptación
como coste-útil en función de la disponibilidad a pagar
Esta gráfica expresa el porcentaje de simulaciones cuyos resultados en ICUR, se
encuentran por debajo de cada uno los posibles umbrales de aceptación. Se puede
concluir que casi el 100% de los valores están comprendidos entre el umbral superior
de 45.000 euros por AVAC, y el inferior de 30.000 euros por AVAC. Si nuestro umbral
de decisión estuviera por debajo de este último concluiríamos que la estrategia de
vacunación más cribado no alcanza la eficiencia exigida.
II.5 DISCUSIÓN
Los estudios de evaluación económica que utilizan modelos y simulaciones
presentan limitaciones conocidas. Algunos de los métodos utilizados en estos modelos
constituyen aún temas de debate internacional. La necesidad de realizar asunciones
sobre el valor de variables para las que no existen datos fiables o evidencias
contrastadas, y las dudas razonables debidas a la fiabilidad de las fuentes de
información y la traslación de datos de otros contextos no directamente generalizables
limitan el valor de estos estudios. El diseño de estos modelos y la interpretación de
los resultados están muy abiertos a los intereses y a la subjetividad del evaluador.
Respecto a la variabilidad de los datos, las cuestiones relativas al tratamiento de la
incertidumbre se han abordado mediante el empleo de análisis de sensibilidad. La
incertidumbre derivada de los métodos aplicados, se ha resuelto mediante el
sometimiento a estándares metodológicos. Respecto a los problemas que puedan
generar tanto la generalización como la extrapolación, no existen reglas generales,
pero sí es necesario ser prudentes y rigurosos.
AETS – Diciembre 2012
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
En este estudio se ha adoptado la perspectiva del financiador o del Sistema
Nacional de Salud, dado que la decisión en nuestro contexto español es para el
Sistema Nacional de Salud, y es la perspectiva del financiador.
Las utilidades empleadas se han obtenido de un estudio realizado entre estudiantes
universitarios de EEUU (47) y las utilidades perdidas de CIN2+ de estudios
internacionales (52). Hubiera sido apropiado el uso de utilidades obtenidas en una
población española y de datos locales sobre el tiempo que se permanece en un
estado de salud determinado, lo que reflejaría con más precisión la morbilidad
asociada a CCU y CIN. Sin embargo, no existen datos publicados al respecto (47).
Se ha utilizado un modelo de cohorte, simulando la progresión de la enfermedad
para una sola cohorte a lo largo de su esperanza de vida estimada (85 años). Esto
podría subestimar ciertas ventajas de la vacunación frente al VPH en la población que
tienen en cuenta otros modelos dinámicos. Una de las principales limitaciones del
modelo de cohorte es que no tiene en cuenta el efecto de la «inmunidad de grupo»,
que al reducir la prevalencia de infección por VPH se traducirá en cierta protección
en personas no vacunadas derivada de una menor probabilidad de contagio, ni los
cambios en la dinámica de población con el tiempo. Además la potencial protección
cruzada de la vacuna frente a otros tipos de VPH se asociaría a una mayor reducción
en los casos de CCU. Este efecto tampoco lo contempla nuestro modelo. Otros
modelos españoles lo han contemplado previamente con la vacuna bivalente (HPV
16 y 18) y la protección cruzada con serotipos 31 y 45 y 52 (69). Por otro lado,
también si se aumenta la inmunidad contra los serotipos 16 y 18, se contempla la
posibilidad de que otros serotipos carcinogénicos tengan mayores posibilidades de
aprovechar el “nicho vacante” (70).
Una limitación del modelo es establecer la cobertura del cribado como un valor
constante y no sujeto a variaciones, pues al analizar si el modelo fuera sensible o no
a la variación de coberturas de cribado adicionadas a la implementación de la vacuna,
podríamos quizás haber vislumbrado estrategias efectivas (sinergia vacuna cribado).
Por otro lado, desconocemos el efecto que la vacunación puede tener en la
aceptabilidad y uso del cribado de cáncer de cuello uterino, proporcionando una
falsa seguridad que reduzca finalmente las tasas de participación en los programas.
En cuanto a la aplicación en las evaluaciones de un valor umbral de inversión
monetaria para la ganancia adicional de un año de vida ajustado por calidad en un
contexto de razonabilidad social, no hay una aceptación general de un valor explícito
de umbral en el que se basen las recomendaciones de aceptación o de rechazo. La
valoración por cada autor del coste-efectividad de una intervención depende de la
percepción de lo que es un intervalo aceptable, y ello se ve influido por estimaciones
del nivel límite de publicaciones previas, o por intervalos del coste-efectividad
(utilidad) de tecnologías financiadas por el SNS, y rara vez por la propia opinión del
autor. Este proceso por medio del cual se refiere a umbrales de forma arbitraria y sin
fundamento empírico, afecta a la decisión de que una intervención sea aceptada o no.
El umbral del ICUR es un criterio para que los agentes decisores en el ámbito de
la salud establezcan prioridades. Es esencial un valor explícito y objetivo del umbral
para asegurar una toma de decisiones de coste-utilidad de manera uniforme. En
España aún es muy limitada la exigencia de información sobre la eficiencia de las
tecnologías sanitarias para la toma de decisiones sobre prestación y rembolsos y,
como consecuencia, no existe un criterio explícito y objetivo para el valor del límite
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
o umbral del ICUR. Los umbrales de razonabilidad social deberían adaptarse a la
realidad actual de un mayor déficit público y recortes a las partidas presupuestarias
destinadas a Sanidad) frente a la propuesta para años pasados (71). Sería necesario y
deseable un consenso entre todos los actores, pacientes, proveedores de servicios
sanitarios y aseguradores públicos o privados para fijar este umbral.
En el presente estudio se han aplicado las mismas tasas de descuento para los
costes y para las utilidades. Una misma tasa para costes y beneficios penaliza las
intervenciones preventivas con respecto a las intervenciones terapéuticas y puesto
que las políticas sanitarias, en la mayoría de los países europeos, priorizan la
prevención de enfermedades, cabe señalar un descuento diferencial para reflejar las
preferencias sociales y de política sanitaria. En nuestro caso, al aplicar unas tasas de
descuento del 0% la estrategia se hace más costo-útil. En cambio, al aplicar tasas de
descuento al 5% tanto a los costes como a las utilidades, obtenemos un ICUR
inasumible (52). En el modelo base se han aplicado tasas de descuento para costes y
utilidades del 3%( valor recomendado) y además en el análisis de sensibilidad se han
aplicado tasas del 0% y del 5%.
Una de las limitaciones del estudio también es la exclusión de otras estrategias
de vacunación. Se ha limitado la vacunación a cohortes concretas de mujeres
adolescentes, y excluye a hombres y a otros grupos de edad. La cantidad de mujeres
que no se beneficiarán de la vacuna es muy importante, pues sólo se ha aplicado a
las últimas cohortes de niñas entre 11 y 14 años. Se seguirán generando unos 2.000
casos anuales nuevos de enfermedad invasiva. En estas mujeres se requerirán
esfuerzos adicionales en cuanto a la implementación de un cribado citológico más
organizado, focalizado entre los 30 y los 65 años.
El modelo no indaga sobre el potencial preventivo de la vacuna sobre lesiones
precancerosas en otras localizaciones como vulva, vagina, ano o pene, sobre el
adenocarcinoma in situ o sobre otras lesiones benignas, como las verrugas genitales.
Esto supone una infraestimación del valor real de la vacunación.
Hay estudios que sugieren que la incidencia de cáncer de cérvix (CC) está
aumentando entre las cohortes más recientes de mujeres en España, lo que no está
reflejado en nuestro modelo base. Esto implicaría también un mayor potencial de
la vacuna para prevenir cáncer de cérvix (69). Sin embargo existe una tendencia
general decreciente de incidencia y mortalidad por cáncer de cérvix tampoco
considerada en el modelo.
Los datos de cribado considerado en el modelo corresponden a la situación
actual en España. No se contemplan los cambios sociales y sanitarios que se puedan
producir en un horizonte relativamente cercano y que modifiquen las pautas de
comportamiento de las mujeres.
Con nuestro modelo base, obtendríamos un ICUR de 3.4475 euros por año de
vida ganado adicionalmente gracias a la estrategia conjunta de vacuna más cribado.
Estaríamos en el límite del rango de estrategias costo-útiles. Este valor es muy similar
al que Thiry (52) presenta en su estudio en Bélgica (32.665 euros por AVAC). Este
modelo se diferencia claramente del nuestro en algunas asunciones tal como la
duración de la eficacia de la vacuna 15 años con revacunación a los 10 años y
cobertura de vacunación del 84%. Kulasingam (46) obtiene un resultado de 33.130
libras (36.083 euros) por AVAC en Reino Unido (con una cifra de eficacia vacunal
diferente, del 98% y una cobertura de vacunación del 85%). Largeron (47) presenta
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
para su estudio español un resultado de 6.493 euros por AVAC (este estudio asume
una eficacia del 100%, una duración de la protección para toda la vida y una cobertura
de vacunación del 80%); el resto de estudios españoles que nos preceden o bien
plantean sus resultados en años de vida ganados (36)(69) o bien como costes
sanitarios evitados por la vacunación(70). En el contexto internacional los
resultados son radicalmente diferentes en estudios como el de KoK et al. (51) que
para Holanda obtienen un ICUR de 53.000 euros por AVAC (estudio que asume
una eficacia del 60%, una duración de la protección de 15 años con dosis de
recuerdo y una cobertura de vacunación del 84%) y el de Bergeron et al. (42) que
para el contexto francés (y con unas asunciones de eficacia de la vacuna del 100%
y de una cobertura del 80%) obtiene un ICUR de 8.408 euros por AVAC.
En el análisis de sensibilidad de las variables analizadas, las que mostraron un
impacto en el ICUR hasta llevarlo a valores no asumibles, fueron la eficacia de la
vacuna para el cáncer de cérvix, la duración de la protección y la tasa de descuento
al 5% para costes y para utilidades.
Respecto a la eficacia de la vacuna frente a Cáncer de Cérvix, en nuestro modelo
hemos asumido una eficacia el 74%, partiendo de que en los estudios se ha visto que
este es el porcentaje que corresponde a los serotipos 16 y 18, es una asunción mucho
más realista que la que han utilizado otros estudios (47)(39) que partían de eficacias
del 100%. En nuestro análisis de sensibilidad se observó que sólo con eficacias por
encima del 75% obteníamos ICUR muy costo-útiles y hasta el 60% para estrategias poco
útiles (justamente el valor que utiliza valores más bajos no serían asumibles) (52).
Recordemos que la eficacia de la vacuna que avalan los ensayos clínicos tiene
serias limitaciones: presentar los datos de eficacia frente a variables subrogadas
como HSIL y LSIL, analizar la vacuna en grupos etarios muy concretos y no
representativos de la población y no presentar estratificación de resultados por
factores de riesgo asociados.
Respecto a la duración de la eficacia, en el modelo base se utilizó una duración
de 90 años. El conocimiento fehaciente de este parámetro sería clave para determinar
la eficiencia de la vacuna, pero los ensayos clínicos en los que basamos el conocimiento
no nos permiten hablar de largo plazo (más allá de 5 años de eficacia y de presencia
de memoria inmunológica). Sería conveniente confirmar la dosis de refuerzo mediante
el seguimiento a largo plazo de las mujeres que participaron en los ensayos de la
vacuna. En nuestro análisis de sensibilidad, en la opción sin revacunación, una
duración de la eficacia por debajo de 40 años entraría en el terreno de estrategias no
costo-útiles; en la opción con revacunación a los 10 años una duración de la eficacia
por debajo de 45 años no serían costo-útiles. El desconocimiento de la duración de
la protección de la vacuna se suele utilizar como exponente de las limitaciones más
claras de la vacuna del papiloma.
En el presente estudio se han aplicado las mismas tasas de descuento para los
costes y para las utilidades. Una misma tasa para costes y beneficios penaliza las
intervenciones preventivas con respecto a las intervenciones terapéuticas y puesto
que las políticas sanitarias, en la mayoría de los países europeos, priorizan la
prevención de enfermedades, cabe señalar un descuento diferencial para reflejar las
preferencias sociales y de política sanitaria (47). En nuestro caso al aplicar una tasas
de descuento al 0% la estrategia se hace muy costo-útil. En cambio al aplicar tasas de
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
descuento al 5% tanto a los costes como a las utilidades, obtenemos un ICUR elevado,
como el obtenido por Thiry (52).
Con el análisis probabilístico se confirma que para la mayoría de los rangos de
las variables escogidas, el ICUR se encuentra en terreno de estrategia poco coste-útil.
La recomendación de la estrategia dependerá del umbral que consensuen los actores
que intervienen y de la evidencia que se vaya arrojando sobre los parámetros más
desconocidos con los que trabajamos, como la duración de la protección de la vacuna,
la permanencia de los serotipos 16 y 18 como mayoritarios o la incertidumbre sobre
la dinámica poblacional.
II.6 CONCLUSIONES
Con el modelo base de evaluación económica propuesto se obtendría un ICUR
(ratio coste utilidad incremental) de 34.775 euros por año de vida ajustado por calidad
ganado adicionalmente gracias a la estrategia cribado más vacunación en relación a
la estrategia previa de cribado exclusivamente. En el análisis de sensibilidad, los
parámetros que llevaron el ICUR hasta valores por encima de 45.000 euros por cada
año de vida ajustado por calidad adicional ganado tras la implantación de la nueva
intervención fueron la eficacia de la vacuna frente al cáncer de cérvix, la duración de
la eficacia y las tasas de descuento para costes y utilidades. En el análisis probabilístico,
el valor medio del ICUR es de 34.845,57 euros por año de vida ajustado por calidad
(DE 2.224; valor máximo 45.777; valor mínimo 28.084,5).
El presente estudio proporciona información sobre la variabilidad esperable de
los ICUR en el rango de valores de los parámetros sobre los que persiste importante
incertidumbre. La duración de la protección, la eficacia en la prevención del cáncer
de cérvix y las tasas de descuento para costes y utilidades son parámetros con un
gran impacto en el ICUR. Algunos valores posibles de estas variables pueden llevar
al ICUR al valores límite de la razonabilidad social. Con variaciones simultáneas de
varios parámetros, como cobertura de vacunación, coste de cáncer, coste de
histerectomía, eficacia de la vacuna para HSIL, eficacia frente a Cáncer de Cérvix y
utilidades, se obtienen ICUR dentro de un rango establecido como asumible.
La estrategia de vacunación más cribado puede ser una opción coste-útil si se
cumplen las asunciones y valores asignados a las variables en el caso base. Pero las
incertidumbres presentes en este tipo de simulaciones con el desconocimiento actual
sobre muchos de los parámetros más relevantes no se pueden obviar: desconocimiento
de la duración de la protección, de los serotipos circulantes en un futuro próximo, de
los serotipos que ocuparán los nichos libres, de la eficacia real frente a cáncer de
cérvix, cambios conductuales desconocidos tras la adquisición de la “falsa seguridad
que puede otorgar la vacuna”, invariabilidad de los parámetros en el modelo, evolución
de la incidencia del cáncer de cuello uterino y de la eficacia terapéutica en las
próximas décadas.
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
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74
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
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ganado para recomendar la adopción de tecnologías sanitarias en España: evidencias procedentes de una
revisión de la literatura. Pharmacoeconomics Spanish Research Articles. 2007;4 (3):97–107.
AETS – Diciembre 2012
75
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
ANEXO 1: Estrategia de búsqueda bibliográfica
BÚSQUEDA MEDLINE (PUBMED)
Estrategia de búsqueda
Límites: Publication date (5 últimos años).
(patología)
1. «Papillomaviridae»[Mesh].
2. «Papillomavirus Infections»[Mesh].
3. Papillomaviridae OR Papillomavirus [tiab].
4. «Cervical Intraepithelial Neoplasia»[Mesh].
5. «Uterine Cervical Neoplasms»[Mesh].
6. (Cervical Intraepithelial Neoplasia) OR (Uterine Cervical Neoplasms) OR
(cervical neoplasia) OR (cervical neoplasms) OR (cervical cancer) [tiab].
7. 1-6 / OR (intervención).
8. «Papillomavirus Vaccines»[Mesh].
9. «Viral Vaccines»[Mesh].
10. (viral vaccin*) OR (Papillomavirus vaccin*) OR (HPV vaccin*) OR (HPV16
vaccin*).
OR (HPV18 vaccin*) OR (quadrivalent vaccin*) OR (bivalent vaccin*) OR gardasil.
OR cervarix.
11. 8–10/OR.
(límites / resultados)
12. (systemat*[ti] AND review*[ti]) OR (systemat*[ti] AND overview*[ti]) OR
(integrati*[ti] AND review*[ti]) OR (integrati*[ti] AND overview*[ti]) OR (quantitativ*[ti]
AND review*[ti]) OR (quantitativ*[ti] AND overview*[ti]) OR (methodologic*[ti] AND
review*[ti]) OR (methodologic* AND overview*[ti]) OR (manual[ti] AND search*[ti])
OR (collaborativ*[ti] AND review*[ti]) OR (collaborativ*[ti] AND overview*[ti]) OR
(cochrane[tw] AND and review[tw]) OR «hand searched»[tw] OR handsearch*[tw] OR
«hand search»[tw] OR «hand searching»[tw] OR «pooled data»[tw] OR «Review Literature
as Topic»[Mesh] OR meta-analy* OR metaanaly* OR meta analy* OR meta-analysis[pt]
OR «Meta-Analysis as topic»[MeSH] OR systematic[sb].
13. (((((((((((((«Clinical Trial «[Publication Type] OR «Clinical Trials as
Topic»[Mesh])) OR ((«Placebos»[Mesh]))) OR ((«Research Design»[Mesh]))) OR ((clin*
AND trial*))) OR (((singl* OR doubl* OR trebl*) AND (blind* OR mask*)))) OR
((Placebo*))) OR ((Random*)))) NOT ((((«Animals»[Mesh])) NOT ((«Humans»[Mesh]))))))
AETS – Diciembre 2012
76
Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
NOT (((((«Randomized Controlled Trial «[Publication Type] OR «Randomized Controlled
Trials as Topic»[Mesh]) OR («Controlled Clinical Trial «[Publication Type] OR «Controlled
Clinical Trials as Topic»[Mesh]) OR «Random Allocation»[Mesh] OR («Single-Blind
Method»[Mesh] OR «Double-Blind Method»[Mesh]))) NOT ((((«Animals»[Mesh])) NOT
((«Humans»[Mesh])))))))) OR (((((«Randomized Controlled Trial «[Publication Type]
OR «Randomized Controlled Trials as Topic»[Mesh]) OR («Controlled Clinical Trial
«[Publication Type] OR «Controlled Clinical Trials as Topic»[Mesh]) OR «Random
Allocation»[Mesh] OR («Single-Blind Method»[Mesh] OR «Double-Blind Method»[Mesh])))
NOT ((((«Animals»[Mesh])) NOT ((«Humans»[Mesh])))))).
14. prognos*[Title/Abstract] OR (first[Title/Abstract] AND episode[Title/
Abstract]) OR cohort[Title/Abstract] OR “cohort studies”[MeSH] OR “Follow-Up
Studies”[MeSH] OR “Prospective Studies”[MeSH].
15. «Economics»[Mesh] OR «Costs and Cost Analysis»[Mesh] OR «Cost of
Illness»[Mesh] OR «Health Care Costs»[Mesh] OR «Value of Life»[Mesh] OR «Economics,
Medical»[Mesh] OR «Economics, Hospital»[Mesh] OR «Economics, Pharmaceutical»[Mesh]
OR «Fees and Charges»[Mesh] OR (econom* OR cost OR costs OR costly OR costing
OR price OR pricing OR pharmacoeconomic*) OR (expenditure* NOT energy) OR
(value and money) OR «Computer Simutalion»[Mesh] OR «Markov Chains»[Mesh] OR
«Models, Theoretical»[Mesh].
16. 12 – 15 / OR.
17. 7 AND 11 AND 16.
18. 7 AND 11 AND 12.
19. 7 AND 11 AND 13.
20. 7 AND 11 AND 14.
21. 7 AND 11 AND 15.
BÚSQUEDA HTA DATABASE, NHS-EED Y DARE (CRD)
Estrategia de búsqueda
Límites: Publication date (5 últimos años)
1. MeSH Papillomaviridae EXPLODE.
2. MeSH Papillomavirus Infections EXPLODE.
3. Papillomaviridae OR Papillomavirus.
4. MeSH Cervical Intraepithelial Neoplasia EXPLODE.
5. MeSH Uterine Cervical Neoplasms EXPLODE.
6. (Cervical Intraepithelial Neoplasia) OR (Uterine Cervical Neoplasms) OR
(cervical neoplasia) OR (cervical neoplasms) OR (cervical cancer).
7. 1-6 / OR.
8. MeSH Papillomavirus Vaccines EXPLODE.
9. MeSH Viral Vaccines EXPLODE.
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
10. (viral vaccin*) OR (Papillomavirus vaccin*) OR (HPV vaccin*) OR (HPV16
vaccin*) OR (HPV18 vaccin*) OR (quadrivalent vaccin*) OR (bivalent vaccin*) OR
gardasil. OR cervarix.
11. 8-10/ OR.
12. 7 AND 11.
BÚSQUEDA THE COCHRANE LIBRARY
Estrategia de búsqueda
Límites: Publication date (5 últimos años)
1. MeSH Papillomaviridae EXPLODE.
2. MeSH Papillomavirus Infections EXPLODE.
3. Papillomaviridae OR Papillomavirus.
4. MeSH Cervical Intraepithelial Neoplasia EXPLODE.
5. MeSH Uterine Cervical Neoplasms EXPLODE.
6. (Cervical Intraepithelial Neoplasia) OR (Uterine Cervical Neoplasms) OR
(cervical neoplasia) OR (cervical neoplasms) OR (cervical cancer).
7. 1-6 / OR.
8. MeSH Papillomavirus Vaccines EXPLODE.
9. MeSH Viral Vaccines EXPLODE.
10. (viral vaccin*) OR (Papillomavirus vaccin*) OR (HPV vaccin*) OR (HPV16
vaccin*) OR (HPV18 vaccin*) OR (quadrivalent vaccin*) OR (bivalent vaccin*) OR
Gardasil OR cervarix.
11. 8-10/ OR.
12. 7 AND 11.
BÚSQUEDA EMBASE (DATASTAR)
Estrategia de búsqueda
Límites: Publication date (5 últimos años)
(patología)
1. Papilloma-Virus#.DE.
2. Uterine-Cervix-Cancer#.DE.
3. Papillomaviridae OR Papillomavirus.AB.
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
4. (Cervical ADJ Intraepithelial ADJ Neoplasia) OR (Uterine ADJ Cervical
Neoplasms) OR (cervical ADJ neoplasia) OR (cervical ADJ neoplasms) OR (cervical
ADJ cancer).AB.
5. 1-4 / OR.
(intervención)
6. Virus-Vaccine.DE.
7. [(viral ADJ vaccine$6) OR (Papillomavirus ADJ vaccin$6) OR (HPV ADJ
vaccin$6) OR (HPV16 ADJ vaccin$6) OR (HPV18 ADJ vaccin$6) OR (quadrivalent
ADJ vaccin$6) OR (bivalent ADJ vaccin$6) OR gardasil OR cervarix].AB.
8. 6 OR 7.
(límites / resultados)
9. (systemat$.ti. AND review$.ti.) OR (systemat$.ti. AND overview$.ti.) OR
(integrati$.ti. AND review$.ti.) OR (integrati$.ti. AND overview$.ti.) OR (quantitativ$.
ti. AND review$.ti.) OR (quantitativ$.ti. AND overview$.ti.) OR (methodologic$.ti.
AND review$.ti.) OR (methodologic$ AND overview$.ti.) OR (manual.ti. AND search$.
ti.) OR (collaborativ$.ti. AND review$.ti.) OR (collaborativ$.ti. AND overview$.ti.) OR
(cochrane.ab. and review.ab.) OR (hand ADJ searched).ab. OR handsearch$.ab. OR
hand search.ab. OR (hand ADJ searching).ab. OR (pooled ADJ data).ab. OR metaanaly* OR metaanaly* OR meta analy*OR meta-analysis.DE. OR systematicreview.DE.
10. randomized-controlled-trial.DE. OR clinical-trial#.DE. OR controlled-study#.
DE. OR double-blind-procedure.DE. OR single-blind-procedure.DE. OR randomization.
DE. OR placebo.DE. OR control$ ADJ (trial$ OR stud$ OR evaluation$ OR experiment$)
OR (singl$ OR doubl$ OR trebl$ OR tripl$) NEXT (blind$ OR mask$) OR placebo$
OR matched ADJ communities OR matched ADJ schools OR matched ADJ populations
OR comparison ADJ group$ OR control ADJ group$ OR clinical ADJ trial$ OR random$
OR quasiexperimental OR quasi ADJ experimental OR pseudo ADJ experimental OR
matched ADJ pairs 11. prognos$6.AB OR (first ADJ episode).AB OR cohort.AB OR
Prognosis.W..DE. OR cohort ADJ studies.
12. health-economics.DE. OR cost-control.DE. OR cost-of-illness.DE. OR costbenefitanalysis#.
DE.
OR
cost-effectiveness-analysis#.DE.
OR
costminimizationanalysis#. DE. OR cost-utility-analysis#.DE. OR economic-evaluation#.
DE. OR cost OR costs OR costed OR costly OR costing OR econom$ OR
pharmacoeconomic$ OR price$ OR pricing OR (expenditure$ NOT energy)).TW.
13. 9 – 12 / OR.
14. 5 AND 8 AND 16.
15. 7 AND 11 AND 9.
16. 7 AND 11 AND 10.
17. 7 AND 11 AND 11.
18. 7 AND 11 AND 12.
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ANEXO 2: Instrumento para la evaluación de la calidad de los
análisis económicos en evaluación de tecnologías
sanitarias
Grupo de Elaboración y Validación de Instrumentos de Evaluación de la Calidad
de los productos de Agencias/Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
(GEVIEC). Instrumentos metodológicos para la evaluación de productos de las
Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Madrid: Plan Nacional para el SNS
del MSC. Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Agencia Laín Entralgo;
2008. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias: UETS N.º 2006/01.
Antecedentes en: López Bastida J, Oliva J, Antoñanzas F, García-Altés A, Gisbert
R,Mar J, Puig-Junoy J. Propuesta de guía para la evaluación económica aplicada a las
tecnologías sanitarias. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Servicio de
Evaluación del Servicio Canario de la Salud; 2008. Informes de Evaluación de
Tecnologías Sanitarias: SESCS N.º 2006/22.
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Evaluación económica de la introducción de la vacuna contra VPH en España para la prevención del cáncer de cuello uterino
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