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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Rev Esp Patol. 2013;46(1):3---13 R E V I S TA E S PA Ñ O L A D E Patología www.elsevier.es/patologia REVISIÓN Orientación diagnóstica de las enfermedades renales glomerulares Eduardo Vázquez Martul Servicio de Anatomía Patológica, Complejo Hospital Universitario A Coruña (CHUAC), A Coruña, España Recibido el 10 de febrero de 2012; aceptado el 3 de septiembre de 2012 Disponible en Internet el 24 de octubre de 2012 PALABRAS CLAVE Inmunofluorescencia; Microscopia electrónica; Microscopio óptico KEYWORDS Immunofluorescence; Electron microscopy; Optical microscopy Resumen Un correcto abordaje en el diagnóstico de las diferentes enfermedades glomerulares exige un estudio metodológico que incluye no solo las características histopatológicas sino también conocimiento clínico. El principal objetivo de este artículo es una orientación para el diagnóstico y la clasificación de las enfermedades glomerulares atendiendo a su principal característica histopatológica, o patrón básico, y a las lesiones secundarias asociadas. Consideramos patrones básicos a: cambios mínimos, proliferación mesangial difusa, glomerulonefritis membranosa, glomerulonefritis membranoproliferativa y glomerulonefritis extracapilar. Dependiendo de la principal presentación clínica y de la inmunofluorescencia se identifican diferentes entidades nosológicas clínicas, como nefropatía IgA, nefropatía con depósitos de IgM, nefropatía por depósitos de C1q o C3 que se pueden presentar con el mismo patrón básico histológico. Igualmente, una entidad clínica como nefropatía IgA o lupus eritematoso pueden iniciarse con diferentes formas histológicas. Existen otras lesiones «cualificantes» o secundarias, generalmente segmentarias, que pueden superponerse a un determinado patrón básico. Entre estas lesiones destacamos: necrosis fibrinoide, cariorrexis, trombos capilares, presencia de leucocitos polimorfonucleares, esclerosis glomerular segmentaria o global, nódulos mesangiales y semilunas segmentarias. Estas lesiones son de gran utilidad para conocer los índices de cronicidad o de actividad en una biopsia, hecho muy importante para determinar el pronóstico y el tratamiento, independientemente del tipo básico, sobre todo en enfermedades sistémicas. El uso del microscopio electrónico es muy útil en nefropatología, pero sobre todo en las glomerulonefritis con depósitos fibrilares, microtubulares, nefritis hereditarias, formas de GMP y, más recientemente, en la glomerulopatía del trasplante. © 2012 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Diagnostic guidelines for glomerular disease Abstract In order to reach a correct diagnosis of glomerular disease, both clinical and histopathological data need to be considered together. This article aims to provide a comprehensive guide for the diagnosis and classification of glomerular disease, outlining its main histopathological characteristics and associated secondary lesions. The main glomerular histologic pattern or main glomerular histopathologic models show minimal glomerular changes, diffuse mesangial proliferation, membranous glomerulonephritis, membranoproliferative glomerulonephritis Correo electrónico: [email protected] 1699-8855/$ – see front matter © 2012 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.patol.2012.09.003 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 4 E. Vázquez Martul and diffuse extracapillary glomerulonefritis. Depending on the clinical presentation and immunofluorescence, these basic histological patterns can be associated with different entities such as: IgA nephropathy, IgM, and C1q or C3 nephropathy. Other qualifying or secondary lesions, generally segmental, may also be found, which can be superimposed on a certain basic pattern. The most important of these are fibrinoid necrosis, capillary thrombi, leucocyte exudation, segmental sclerosis and segmental extracapillary proliferation. These lesions are useful in measuring the acute or chronic stage of renal disease, especially lupus nephritis and vasculitis. Transmission electron microscopy is essential in order to classify different nephropathies with fibrillary deposits and, recently, transplant-related glomerular disease. © 2012 SEAP y SEC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción La complejidad de las enfermedades renales glomerulares y/o tubulointersticiales, sus variantes clinicopatológicas, su diferente pronóstico y su complejo tratamiento exigen una correcta valoración histopatológica de la biopsia renal, hasta el momento el mejor método diagnóstico existente. Este hecho obliga al anatomopatólogo a una familiarización y conocimiento de los principales síndromes clínicos nefrológicos y a seguir una determinada metodología. Esta metodología de estudio comienza por la necesidad de un protocolo clínico que debe ir adjunto a la petición de la biopsia renal; en segundo lugar, la exigencia de una buena técnica que abarca desde la fijación hasta secciones finas, pasando por tinciones de buena calidad. Por último, no debemos olvidar que muchas enfermedades renales van a exigir no solo estudios especiales de inmunofluorescencia (IF), sino también la aportación del microscopio electrónico (ME) e incluso estudios a nivel molecular y genético. Si bien el objetivo de la biopsia es el diagnóstico de la enfermedad renal, también tenemos que ser conscientes de que, dependiendo del nivel de afectación y/o del grado de lesión histopatológica, podemos prever un pronóstico e incluso una determinada respuesta a un tratamiento. Debemos conocer de una manera especial todos los elementos que constituyen histológica y morfológicamente el riñón tanto a nivel glomerular, tubulointersticial y vascular. El riñón es un órgano complejo en donde las implicaciones y las relaciones entre endotelio, membranas basales, fluido intratubular, intersticio y sistema vascular muestran una íntima correlación, con repercusiones recíprocas. El glomérulo es una estructura muy compleja y con una función muy importante en la que están implicadas células endoteliales, podocitos, célula epitelial de la cápsula de Bowman, membrana basal del capilar, cápsula de Bowman, células y matriz mesangial, y el hilio renal con su arteriola aferente y eferente. Pero al mismo tiempo, dentro del glomérulo pueden existir otros elementos extrínsecos, como pueden ser leucocitos polimorfonucleares, linfocitos, macrófagos; trombos que se constituyen dentro del glomérulo, y depósitos de otras proteínas y/o sustancias cuya identificación nos permitirá orientar un determinado diagnóstico. Patrones básicos Rasgos cualificantes/ sobreimpuestos Lesiones mínimas Proliferación mesangial difusa Infiltración leucocitos Esclerosis/hialinosis segmentaria Trombosis Gn. Membranosa Necrosis focal Gn. Mesangiocapilar Engrosamiento segmentario MB Depósitos subendoteliales Depósitos densos Gn extracapilar difusa Esclerosis global Depósitos mesangiales Depósitos subepiteliales > 50% semilunas Depósitos subendoteliales segmentarios Esclerosante difusa Inflamación pericapsular Prolif. Extracapilar segmentaria Figura 1 Abordaje de biopsia renal: patrones básicos y rasgos cualificantes (que se pueden asociar). Patrones glomerulares básicos (fig. 1) Desde los trabajos clásicos1-3 , y con objeto de facilitar el estudio histopatológico y la clasificación de las enfermedades glomerulares, se aceptan unos patrones básicos de lesión glomerular que se limitan a los siguientes: • Lesiones mínimas glomerulares y/o cambios glomerulares mínimos. • Proliferación mesangial difusa. • Glomerulonefritis membranosa. • Glomerulonefritis membranoproliferativa con depósitos subendoteliales (tipo i) o depósitos densos (tipo ii). Se admite un tipo iii, con depósitos subendoteliales y subepiteliales. • Glomerulonefritis extracapilar difusa con más del 50% de glomérulos con semilunas. • Lesión esclerosante glomerular difusa. Estadio terminal con más del 50% de glomérulos esclerosados y sin poder determinar el tipo de lesión inicial. (También denominada como inclasificable). A estos patrones básicos pueden asociarse rasgos añadidos (o que matizan el diagnóstico) y que se podrían resumir en: Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Orientación diagnóstica de las enfermedades renales glomerulares 5 citoesqueleto del podocito son las principales características ultraestructurales7,8 (fig. 2B). Generalmente el síndrome nefrótico asociado a cambios mínimos es la forma más frecuente en la edad infantil y es córtico-sensible en más del 80% de los casos6 . Contrariamente, en los adultos el síndrome nefrótico puede tener un cuadro histológico más variable, con predominio de otras formas histológicas, como la esclerosis segmentaria y focal, o formas proliferativas mesangiales6,9 . Esclerosis segmentaria y focal (fig. 3A,B) Figura 2 A) Lesiones mínimas con presencia de lipófagos en intersticio (PAS, 100×). B) Estudio ultraestructural: fusión pedicular continua y aspecto vellositario de los podocitos. • • • • • • • • • • • • Proliferación celular mesangial focal o segmentaria. Presencia de leucocitos polimorfonucleares. Esclerosis-hialinosis segmentaria. Lesión tip. Se considera como herniación de parte del ovillo glomerular dentro del inicio del túbulo proximal. Presencia de trombos. Necrosis fibrinoide glomerular. Semilunas segmentarias y/o sinequias. Esclerosis nodular (presencia de nódulos mesangiales). Inflamación pericapsular y periglomerular. Fibrosis capsular. Cariorrexis. Hiperplasia de podocitos. Lesiones mínimas glomerulares/cambios glomerulares mínimos (fig. 2A,B) Dos principales síndromes nefrológicos pueden asociarse al cuadro de cambios mínimos: proteinuria y/o síndrome nefrótico y hematuria aislada. Los cambios mínimos asociadas a proteinuria y/o síndrome nefrótico constituyen el 80% de los síndromes nefróticos en la edad infantil, y su principal patología se centra en el podocito4,6 . Dado que diferentes formas histológicas glomerulares pueden cursar con el mismo síndrome, su diagnóstico tiene relación con el pronóstico y la respuesta al tratamiento6 . La fusión continua de los pedicelos del podocito del glomérulo y la expresión de proteínas del Es una forma histológica, con o sin hialinosis, históricamente relacionada con síndrome nefrótico córtico-resistente. No es un patrón básico definido ni específico, ya que cualquier tipo de glomerulonefritis con evolución crónica se puede asociar a una lesión esclerosante segmentaria o global extendida a todo el glomérulo. En este apartado se incluye una variedad de formas histológicas agrupadas bajo la denominación clásica de esclerosis segmentaria focal4,6,8-10 . Dentro de formas histológicas que se asocian a síndrome nefrótico se describen: lesión tip, considerada como lesión de esclerosis sgmentaria que se hernia en la apertura del túbulo proximal en la cápsula de Bowman; glomerulonefritis colapsante, caracterizada por un colapso del ovillo glomerular que se retrae y es rodeado por podocitos hiperplásicos, y formas proliferativas difusas4-11 . La IF se caracteriza por depósitos segmentarios y focales de IgM, o de C1Q y C3. Es importante para el diagnóstico saber que la esclerosis focal y segmentaria suele acompañarse de fibrosis intersticial con atrofia tubular e incluso lesiones de hialinosis en algunas arteriolas, contrariamente a los cambios mínimos, en los que no debe existir patología tubulointersticial. El estudio con ME demostrará también una fusión continua de los podocitos, con áreas de colapso de luces capilares, presencia de depósitos electrodensos e incremento de matriz mesangial limitada a segmentos del glomérulo (fig. 3B)8 . La evaluación de pacientes con hematuria aislada es problemática: en primer lugar, porque generalmente no es una indicación de biopsia; en segundo lugar, la biopsia puede demostrar diferentes alteraciones histológicas que abarcan desde cambios mínimos hasta depósitos de IgA o alteraciones ultraestructurales de la membrana basal12,13 . El 75% de pacientes con hematuria aislada muestran patología glomerular en la biopsia, y en un 50% hay depósitos mesangiales de IgA13 . En pacientes hematúricos con historia familiar es imprescindible el estudio con ME para descartar un síndrome de Alport14 . En pacientes con hematuria persistente la incidencia de un síndrome de membrana basal fina o delgada es similar a la de una nefropatía IgA15 . Patrón básico de proliferación mesangial difusa Este patrón puede asociarse a diferentes presentaciones clínicas: síndrome nefrítico postinfeccioso, síndrome nefrótico, síndrome hematúrico y enfermedades sistémicas como el lupus eritematoso. Es necesario recordar que siempre Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 6 Figura 3 A) Esclerosis focal segmentaria con «corona» de los pedicelos (PAS, 200×). B) Microscopia electrónica de área glomerular con fusión pedicular, incremento de matriz mesangial y depósitos electrodensos. consideramos un patrón preferente cuando se observa en más del 50% de todos los glomérulos. - El síndrome nefrítico agudo es la presentación más frecuente de una glomerulonefritis postinfecciosa; se caracteriza por hematuria-proteinuria, hipertensión e hipocomplementemia. En estos casos, y dependiendo de la fase de la enfermedad, es muy característica la presencia de rasgos añadidos, como proliferación endocapilar, presencia de leucocitos polimorfonucleares y monocitos, e incluso proliferación extracapilar difusa o segmentaria16-20 . Sin embargo, pueden existir formas con ausencia de proliferación endocapilar o de leucocitos polimorfonucleares, limitándose la patología a una proliferación del mesangio. La IF más característica muestra presencia de IgG, C3 y fibrinógeno, pero también pueden existir depósitos de IgM e IgA. La disposición es «en cielo estrellado» o irregular en asas capilares y mesangio, pero se describen casos con depósitos subendoteliales19 y formas atípicas que generalmente corresponden a formas evolucionadas o de diferente etiología18 . El rasgo ultraestructural más característico es la presencia de depósitos densos, bien delimitados, subepiteliales y/o mesangiales que configuran las típicas jorobas o humps. E. Vázquez Martul Figura 4 A) Proliferación mesangial difusa (200×) B) Depósitos mesangiales de IgA (100×). - La glomerulonefritis y/o nefropatía IgA, que es la forma más prevalente de enfermedad glomerular21 , puede cursar con diferentes tipos de afectación glomerular, y la proliferación mesangial es una de las formas más frecuentes (fig. 4A,B)22,23 . - En el lupus eritematosos sistémico la IF demostrará abundantes depósitos de C1Q, IgG, C3 e IgA, preferentemente en mesangio, generalmente en formas clínicas poco activas y con escasa expresión clínica. Este caso de proliferación mesangial difusa en donde los depósitos se localizan preferentemente en el mesangio corresponde a un sustrato de una forma histológica de nefropatía lúpica tipo ii-B24 . Esta forma lúpica de afectación preferentemente mesangial suele cursar con síndrome nefrótico o proteinuria y no deben existir signos histológicos sobreañadidos tales como depósitos subendoteliales o «asas de alambre», necrosis fibrinoide, leucocitos polimorfonucleares o semilunas. Estas lesiones, que indican actividad, se asocian más frecuentemente al tipo iii o al tipo iv. - En la diabetes podemos encontrar una forma de proliferación mesangial en donde el rasgo más típico es el depósito hialino, a veces muy segmentario, inicio de micronódulos y/o presencia de hialinosis arteriolar concéntrica25,26 . En la IF se puede observar la presencia de tinción lineal con IgG, con la misma intensidad que la albúmina, e Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Orientación diagnóstica de las enfermedades renales glomerulares 7 incluso IgM. En el caso que sea positiva y granular, se debe descartar una glomerulopatía asociada con más frecuencia, una glomerulonefritis postinfecciosa, crioglobulinémia o una glomerulonefritis membranosa27 . - El síndrome nefrótico idiopático, generalmente córticoresistente o dependiente, puede asociarse a una forma proliferativa mesangial y depósitos de IgM mesangial, razón por la que también se denomina nefropatía IgM28,29 . Hay entidades glomerulares poco frecuentes que pueden cursar con proliferación mesangial, entre las que citaremos: nefropatía con depósitos de C1q, en la que, de forma similar a la nefropatía IgA o IgM, el depósito dominante o exclusivo es de C1q, preferentemente a nivel mesangial. Clínicamente se asocia a síndrome nefrótico30 . En algunas series la nefropatía C1q se asocia a formas de esclerosis segmentaria31 . Glomerulopatías relacionadas con depósitos fibrilares o microtubulares, denominadas glomerulonefritis fibrilar y/o inmunotactoides, pueden presentarse como formas de proliferación mesangial32 . En resumen, podemos encontrar el mismo patrón con microscopio óptico (MO) en las siguientes circunstancias: • Proliferación mesangial difusa con IF negativa. Generalmente proteinuria y/o síndrome nefrótico. • Proliferación mesangial difusa con depósitos de IgM. Asociado también a síndrome nefrótico y/o proteinuria preferentemente en edad infantil. • Proliferación mesangial difusa con depósitos preferentes de IgA-C3. Corresponde a una forma de nefropatía por depósitos de IgA. • Proliferación mesangial difusa con depósitos preferentes de IgG + C3 + fibrinógeno y presencia de un síndrome nefrítico agudo característico en la glomerulonefritis postinfecciosa. • Proliferación mesangial difusa con IF positiva para C1Q, IgA, C3, IgG y C4 en localización mesangial. En estos casos siempre hay que sospechar nefropatía lúpica. • Proliferación mesangial difusa asociada a depósitos de C1q. • Proliferación mesangial asociada a depósitos fibrilares con ME. Patrón básico de glomerulonefritis membranosa (fig. 5A,B) Es otro patrón básico, como la proliferación mesangial difusa y/o los cambios mínimos. La clínica fundamental es un síndrome nefrótico y constituye la causa fundamental del síndrome nefrótico en la edad adulta, tanto en países occidentales33 como en revisiones recientes de países orientales9 . Lo característico con IF son los depósitos granulares finos de IgG y C3 a lo largo de las membranas basales del capilar glomerular, en la zona subepitelial, que proporcionan una imagen típica y clave para su diagnóstico (fig. 5B). Pueden existir otro tipo de inmunoglobulinas o fracciones del complemento y en otras localizaciones diferentes, pero en estos casos siempre tenemos que sospechar una enfermedad glomerular membranosa secundaria. Figura 5 A) Engrosamiento difuso de paredes capilares glomerulares (PAS, 400×). B) Depósitos granulares de IgG delimitando las membranas basales del glomérulo (100×). Esta entidad se caracteriza por un engrosamiento difuso de la membrana basal, pero solo en casos bien establecidos o avanzados. El diagnóstico diferencial se debe hacer con cambios mínimos en las fases muy iniciales, en donde todavía no se detecta un engrosamiento de la membrana basal con MO. En estos casos es fundamental el estudio de IF. Podíamos aseverar que el diagnóstico de una glomerulonefritis membranosa se hace con la IF y se confirma con el ME. En casos muy avanzados con abundancia de depósitos en la membrana basal glomerular y a nivel intramembranoso y signos de esclerosis asociada, puede dificultar el diagnóstico con otras entidades tales como glomerulonefritis membranoproliferativa. Glomerulonefritis membranosas mixtas Junto con el engrosamiento de las membranas basales glomerulares existen también otras alteraciones que complican el diagnóstico con microscopio óptico, ya que pueden existir hipercelularidad mesangial, incremento de matriz mesangial, esclerosis segmentaria, trombos y otros rasgos o lesiones que matizan el diagnóstico. En estos casos suele haber otros depósitos, tales como C1Q, C3, C4, IgM e IgA, incluso a nivel mesangial. La forma de glomerulonefritis membranosa mixta más frecuente es la asociada a nefropatía lúpica, en donde casi es constante la presencia de abundantes depósitos de C1Q, IgG y C3 a lo largo de la membrana basal del capilar Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 8 E. Vázquez Martul un tipo iii, cuando existen depósitos también en la vertiente subepitelial, subendotelial e intramembranosos, con falta de continuidad de la membrana basal en el examen con ME38 . Existe una nueva clasificación que engloba las siguientes entidades39,40 : - Glomerulopatías con depósitos exclusivos de C3 y ausencia de inmunoglobulinas que incluyen la enfermedad de depósitos densos, glomerulonefritis membranoproliferativa con depósitos exclusivos de C3, formas familiares tipo III. - Glomerulonefritis membranoproliferativa con depósitos de inmunocomplejos en las que junto con C3 existe depósitos de IgM, IgG y/o C1q. Figura 6 A) Proliferación mesangial con incremento de matriz y celularidad mesangial con engrosamiento de paredes capilares (HE, 400×). B) Estudio ultraestructural con depósitos densos en el espacio subendotelial. Inicio de doble contorno. glomerular pero también en el mesangio34 . En el estudio con ME se identifican depósitos electrodensos en la vertiente subepitelial, pero es frecuente identificar algunos depósitos a nivel subendotelial y mesangial. En esta forma de nefropatía membranosa lúpica, tipo v, los depósitos subepiteliales deben predominar sobre otras localizaciones. Este hecho es importante, ya que hay formas evolutivas de un tipo V hacia otro tipo de nefropatía lúpica, bien sea un tipo ii en donde habrá un predominio de depósitos mesangiales, o hacia un tipo iv o iii35 . Otras etiologías relacionadas con formas de glomerulonefritis membranosas mixtas son las asociadas a virus de la hepatitis B o C, más frecuentemente la B36 . Glomerulonefritis membranoproliferativa (fig. 6A,B) Es otro patrón clásico que se caracteriza por engrosamiento de paredes capilares glomerulares, dobles contornos, proliferación celular mesangial y aumento de matriz mesangial (fig. 6A)37 . En el estudio de IF deben predominar los depósitos de C3. Actualmente forma parte de un grupo de enfermedades relacionadas con anomalías del sistema del complemento (C3). Clásicamente se describen 3 tipos: tipo i, con depósitos subendoteliales (fig. 6B); tipo ii, con depósitos densos (enfermedad de depósitos densos) que se depositan a lo largo de la membrana basal del glomérulo o en nódulos mesangiales, y Como rasgos añadidos en esta entidad puede haber semilunas, presencia de polimorfonucleares, acentuación del patrón lobular o nodular, esclerosis segmentaria o global. En casos iniciales puede ser muy similar a una forma postinfecciosa o endocapilar, mientras que en los casos muy evolucionados predominan la esclerosis y la lesión intersticial. En la IF es constante la presencia de depósitos de C3, que suelen ser nodulares y/o «acintados», dibujando las membranas basales, sobre todo en el tipo ii o enfermedad por depósitos densos. En el tipo i, la IF dibuja las paredes capilares con clásico dibujo en «guirnalda», como consecuencia de los depósitos subendoteliales. En las formas idiopáticas es característica la presentación clínica de insuficiencia renal con proteinuria/hematuria aisladas, frecuente hipertensión arterial, hipocomplementemia y síndrome nefrótico. Esta enfermedad tiene un curso crónico, por lo que suele asociarse a fibrosis intersticial y atrofia tubular, datos histológicos poco frecuentes en la glomerulonefritis membranosa. Es frecuente su recidiva en el trasplante, sobre todo la tipo ii o enfermedad de depósitos densos41 . Variantes del patrón de glomerulonefritis con patrón membranoproliferativo y dobles contornos Existen variantes de esta forma casi siempre secundarias a enfermedad sistémica, sobre todo lupus eritematoso sistémico y crioglobulinemia asociada a virus de la hepatitis C36,42,43 . El estudio con ME y la IF tienen gran valor en estas situaciones de enfermedades mixtas con patrón tipo membranoproliferativo, dado que en los casos de lupus eritematoso sistémico existen depósitos intensos de C1Q, IgM, IgG, IgA, C3 y C4. El ME demuestra abundantes depósitos en mesangio, en el área subendotelial pero también en la vertiente subepitelial, contrariamente a las formas idiopáticas, en las que predomina el depósito de C3. - Microangiopatía trombótica (fig. 7A,B). Las características son muy similares, a excepción de que no hay una evidente proliferación celular mesangial y es muy variable de un glomérulo a otro. Las lesiones son más heterogéneas, sobre todo en casos con intensa vasculopatía, que produce signos de isquemia glomerular y esclerosis segmentaria o global en periodos crónicos44,45 . Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Orientación diagnóstica de las enfermedades renales glomerulares Figura 7 A) Microangiopatía trombótica con presencia de dobles contornos y aspecto fibrilar del mesangio (PAS, 400×). B) Estudio con microscopio electrónico. Notable engrosamiento de la membrana basal glomerular con presencia de un ensanchamiento electrolúcido del espacio subendotelial y formación de doble membrana basal glomerular con ausencia de depósitos. 9 total por linfoma, pero más difíciles de observar en las fases crónicas46 . - Glomerulopatía del trasplante (fig. 8A,B). Es otra forma histológica con un patrón básico tipo membranoproliferativo por la presencia de dobles contornos de la pared capilar47,48 . Es una lesión glomerular del injerto renal, generalmente de tardía presentación después del sexto mes, aunque puede ser de aparición muy precoz. Actualmente se relaciona a una expresión glomerular de rechazo humoral crónico por anticuerpos anti-donante y daño endotelial47,49 . Histológicamente se pueden observar lesiones difusas y generalizadas o, más frecuentemente, lesiones heterogéneas focales consistentes en prominencia o engrosamiento de las paredes capilares, presencia de doble contornos e incremento irregular de matriz mesangial (fig. 8A). Suele asociarse a fenómenos de capilaritis o a presencia de linfocitos, células mononucleares o polimorfonucleares dentro de las luces capilares. Dependiendo del momento evolutivo se asocia daño isquémico glomerular y esclerosis segmentaria. Podemos resumir que existen unas «formas puras homogéneas» muy glomerulares, característicamente relacionadas con síndrome hemolítico urémico y unas formas secundarias más heterogéneas asociadas a vasculopatía, cronicidad, con alto porcentaje de esclerosis glomerular, fibrosis intersticial y atrofia tubular. El estudio ultraestructural demuestra un rasgo muy característico y patognomónico, pero no constante, que es la multilaminación de la membrana basal glomerular y del capilar peritubular en más de 4 láminas (fig. 8 B)50,51 . La IF es negativa o con depósitos focales de IgM y/o C3, mientras que en las formas idiopáticas o glomerulonefritis «recidivante» o recurrente del injerto deben identificarse depósitos difusos y constantes de C3 e inmunoglobulinas. - Glomerulonefritis nodular. Es un subtipo clásico de glomerulonefritis membranoproliferativa. Algunas veces el patrón básico membranoproliferativo con MO se asocia a lobulación o presencia de nódulos glomerulares con esclerosis central. Esta variante, también llamada glomerulonefritis nodular, es muy similar a la lesión glomerular nodular diabética denominada KimmelstielWilson25 . Pero también podemos observar un patrón nodular-lobular en enfermedades de depósitos, preferentemente en enfermedad por depósitos de cadenas ligeras y/o cadenas pesadas, amiloidosis, glomerulonefritis fibrilar, inmunotactoide y formas más raras con depósitos de fibronectina32,52,53 . Predominio de patrón extracapilar (fig. 9A,B) Existen dobles contornos, interposición, prominencia de células endoteliales y a veces presencia de trombos en las fases más iniciales de la enfermedad. El rasgo más importante, además de la reduplicación de la membrana basal glomerular, es el ensanchamiento electrolúcido subendotelial (fig. 7A,B). La presencia de mesangiólisis, que consiste en un aspecto granulado o fibrilar y menos denso de la matriz mesangial en el estudio con ME, es más evidente en fases activas o agudas y en casos con síndrome hemolítico urémico, en pacientes tratados con ciclofosfamida, trasplante de médula ósea y radiación Existen otros cuadros que llegan al patólogo por una urgencia clínica debido a una insuficiencia renal aguda rápidamente instaurada, por lo que se conocen clínicamente como glomerulonefritis rápidamente progresiva. Múltiples entidades nefrológicas pueden tener una rápida evolución hacia la insuficiencia renal con un denominador histopatológico común que es la presencia de semilunas. La proliferación extracapilar y/o glomerulonefritis extracapilar, como patrón básico preferente, deberíamos limitarla a aquellos casos en los que la proliferación Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 10 E. Vázquez Martul Figura 8 A) Glomerulopatía del trasplante. Engrosamiento de las paredes glomerulares con dobles contornos (PAS, 400×). B) Detalle ultraestructural de una pared capilar con ensanchamiento subendotelial y multilaminación. extracapilar o presencia de semilunas es el dato histológico preferente y afecta a más del 50% de glomérulos. Generalmente no se observa el ovillo glomerular, que está comprimido debido a la exuberante proliferación de células extracapilares (fig. 9A). Esta característica puede asociarse a cualquier enfermedad glomerular, a excepción, claro está, de lesiones mínimas o cambios mínimos glomerulares. Entre las glomerulonefritis primarias con las que con más frecuencia se puede asociar una proliferación extracapilar debemos citar la glomerulonefritis membranoproliferativa, formas de glomerulonefritis IgA y, a veces, una glomerulonefritis endocapilar postinfecciosa18,22,23,37 . Enfermedades sistémicas como la vasculitis de pequeño vaso y la enfermedad de Goodpasture tienen como rasgo histopatológico frecuente la presencia de semilunas, y a veces necrosis fibrinoide del glomérulo. Por esta razón también se denominan glomerulonefritis necrosante focal. Las características con IF nos permiten clasificarlas en varios tipos etiopatogénicos: - Tipo I. Depósitos lineales anti-IgG a lo largo de la membrana basal glomerular, enfermedad de Goodpasture. Es la traducción de anticuerpos anti-MBG circulantes generalmente con IgG lineal (fig. 9 B). - Tipo II. Depósitos granulares de inmunocomplejos difusos y generalizados. Enfermedad mediada por complejos inmunes circulantes. - Tipo III. IF con escasa representatividad, con pocos depósitos inmunes o «pauciinmune». Recientemente se ha incrementado esta clasificación en relación con la demostración en suero de ANCA, bien sea antimieloperoxidasa o anticitoplásmico (es decir, P-ANCA o C-ANCA). Esta asociación de proliferación extracapilar y ANCA constituye el sustrato de la enfermedad vasculítica sistémica de pequeño vaso: formas de vasculitis granulomatosa (enfermedad de Wegener) y poliangeítis de pequeño vaso54---56 . Existen casos mixtos con asociación de ANCA positivos y presencia de anticuerpos antimembrana basal57 . Enfermedades glomerulares con depósitos fibrilares Existen otras entidades que cursan con afectación de la función renal, patología glomerular y o tubulointersticial, asociadas a proteína anómala circulante o paraproteína causante del daño renal. Estas entidades tienen una característica común, que es la presencia de depósitos proteicos situados a nivel de mesangio y/o de las membranas basales de glomérulos y túbulos. El ejemplo más clásico es la amiloidosis, enfermedad en la que se deposita material que se tiñe con rojo Congo y que se subclasifica en primaria o secundaria58 , habiéndose descrito múltiples formas dependiendo del tipo de sustancia amiloide. Hay otras entidades muy relacionadas pero con depósitos rojo Congo negativo. Dentro de este subgrupo debemos citar las enfermedades por cadenas ligeras y las glomerulonefritis fibrilares idiopáticas e inmunotactoides32,58 . El análisis serológico o en orina para detección de la proteína causante y el estudio con ME son fundamentales en el diagnóstico y la diferenciación de todas esta entidades. Importancia de la valoración de índices de cronicidad y de lesiones agudas en la biopsia renal En cualquier informe actual de nefrología, e independientemente de la enfermedad glomerular, es importante plasmar en el informe anatomopatológico los índices de cronicidad, Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Orientación diagnóstica de las enfermedades renales glomerulares 11 • Conocer el cuadro clínico del paciente, la historia familiar y la presencia o no de tratamientos previos. • Selección previa con microscopio estereoscópico: segmento con glomérulos seleccionado para estudio con MO, segmento de IF y segmento para estudio de ME. Es recomendable un cilindro independiente para IF. La cantidad de tejido suficiente nunca es de menos de 10-15 glomérulos, y en lesiones focales es recomendable no menos de 25. • Control de calidad técnica en el laboratorio. Secciones finas no superior a 3 micras. • Establecer un patrón básico glomerular. • Conocer preferentemente los rasgos o lesiones que matizan o completan el diagnóstico, sobre todo en enfermedades sistémicas. • Conocer qué signos existen de actividad aguda y o crónica. Hacerlo constar en todo informe anatomopatológico. • Utilización del ME sobre todo en las glomerulonefritis hereditarias, en las enfermedades metabólicas y en las formas de glomerulonefritis membranoproliferativas. Importante para el diagnóstico de la glomerulopatía del trasplante. • Coordinación con el servicio clínico para establecer correlaciones clinicopatológicas. Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. El autor declara que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. El autor declara que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. El autor declara que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Conflicto de intereses Figura 9 A) Enfermedad de Goodpasture. Proliferación extracapilar (tricrómico de Masson, 200×). B) Depósitos lineales de IgG a lo largo de la membrana basal glomerular (anti IgG, 400×). que consisten en el porcentaje de atrofia tubular, fibrosis intersticial, glomérulos esclerosados e hialinosis arterial o arteriolar. Los índices de actividad aguda deben también plasmarse en enfermedades sistémicas como la nefropatía lúpica y la enfermedad vasculítica. Se resumen fundamentalmente en: presencia de necrosis fibrinoide glomerular o vascular, signos de cariorrexis, semilunas celulares, trombos capilares e infiltración de leucocitos polimorfonucleares. Estos índices tienen una especial relevancia para marcar las pautas de tratamiento y prever el pronóstico. Resumen Para una correcta valoración de la biopsia renal el patólogo necesita seguir una metodología de trabajo cuyas claves más importantes son las siguientes: El autor declara no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Vázquez Martul E, Álvarez JC, Oliver García J. Glomerulonefritis primitivas; tipos histológicos básicos. Estudio de 163 casos con correlación clinicopatológica e inmunofluorescencia. Rev Esp Med Clin. 1982;78:268---76. 2. Habib R. Classification of glomerulonephritis based on morphology. Perspect Nephrol Hypertens. 1973;1 Pt 1:17---41. 3. Churg J, Sobin LH. Renal disease. Classification and Atlas of Glomerular Disease. Tokio, New York: Igaku-Shoin; 1982. 4. Barisoni L, Schnaper HW, Kopp JB. A proposed taxonomy for the podocytopathies: a reassessment of the primary nephrotic diseases. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:529---42. 5. Ishimoto T. Shimad advances in the biology and genetics of the podocytopathies: implications for diagnosis and therapy. 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