Riesgo de recurrencia en la enfermedad tromboembo´ lica venosa

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Med Clin (Barc). 2013;140(7):310–313
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Revisión
Riesgo de recurrencia en la enfermedad tromboembólica venosa tras suspender
la anticoagulación
José Marı́a Calvo Romero
Servicio de Medicina Interna, Hospital Ciudad de Coria, Coria, Cáceres, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı´culo:
Recibido el 14 de junio de 2012
Aceptado el 28 de junio de 2012
On-line el 18 de septiembre de 2012
Determinar el riesgo de recurrencia de la enfermedad tromboembólica venosa tras suspender la
anticoagulación es esencial para decidir la duración óptima del tratamiento. Factores de riesgo clı́nicos,
un dı́mero-D elevado tras finalizar la anticoagulación y la presencia de trombosis venosa profunda
residual deberı́an ser tenidos en cuenta. En este artı́culo se revisan estos factores de riesgo y los modelos
de riesgo descritos.
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Palabras clave:
Enfermedad tromboembólica venosa
Recurrencia
Tromboembolismo pulmonar
Trombosis venosa profunda
Recurrence risk in venous thromboembolic disease after anticoagulation
discontinuation
A B S T R A C T
Keywords:
Venous thromboembolic disease
Recurrence
Pulmonary embolism
Deep vein thrombosis
To determine the risk for recurrence of venous thromboembolic disease is essential to decide the
optimum duration of treatment. Clinical risk factors, elevated D-dimer after anticoagulation withdrawal
and the presence of residual deep vein thrombosis should be considered. In this article the risk factors
and the reported risk models are reviewed.
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Introducción
La enfermedad tromboembólica venosa (ETV), que incluye la
trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar
(TEP), es causa importante de morbilidad y mortalidad. La
incidencia anual estimada en España oscila entre 63 y 154 casos
por cada 100.000 habitantes y está incluida en los diagnósticos de
casi el 1% de las altas hospitalarias1,2. Casi el 20% de los pacientes
con ETV puede presentar episodios adversos (muerte, recurrencia
y/o hemorragia mayor) en los primeros meses después del
diagnóstico mientras reciben tratamiento anticogulante3. La
mortalidad de la ETV sigue siendo elevada. En el Registro
Informatizado de la Enfermedad Tromboembólica Venosa (RIETE),
la mortalidad global a los 3 meses fue del 8,6%4. Según algunos
autores, el tratamiento de la ETV puede dividirse en una primera
fase de tratamiento activo de la trombosis, de unos 3 meses de
duración, y una segunda fase de tratamiento dirigido a la
prevención secundaria de nuevos episodios5. Esta prevención
Correo electrónico: [email protected]
secundaria estarı́a indicada de forma indefinida en los pacientes
con un alto riesgo de recurrencia, que compense el riesgo de
hemorragia asociado a la anticoagulación5. Ası́ pues, determinar
correctamente el riesgo de recurrencia de la ETV tras suspender la
anticoagulación es fundamental para decidir la duración óptima de
este tratamiento.
Factores de riesgo clı́nicos
El riesgo de recurrencia después de completar 3-6 meses de
anticoagulación tras un episodio de TEP y/o TVP varı́a según las
circunstancias en las que ocurre el episodio. En una revisión
sistemática reciente, la frecuencia de recurrencia tras suspender la
anticoagulación fue del 0,7% anual en los pacientes con ETV
asociada a cirugı́a, del 4,2% anual en los pacientes con un factor de
riesgo no quirúrgico (inmovilización, embarazo o uso de anticonceptivos orales [ACO]) y del 7,4% anual en los pacientes con ETV
«idiopática» (no asociada a factores de riesgo ni a cáncer)6. Los
pacientes con cáncer tienen un riesgo elevado de recurrencia
mientras reciben anticoagulación (hasta del 27% anual)7–9, mayor
en los casos de cáncer metastásico o adenocarcinoma10 y se asume
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http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.06.023
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que también es elevado al suspender el tratamiento anticoagulante. El riesgo de recurrencia es, aproximadamente, del doble en
los varones11. Aunque este riesgo parece similar tras un TEP o una
TVP proximal, la recidiva ocurre más frecuentemente como otro
TEP en los pacientes con un TEP previo, y la mortalidad del TEP es
mayor que la de la TVP proximal12,13. Los pacientes con una TVP
distal tienen un riesgo unas 5 veces menor que los pacientes con
una TVP proximal13.
El embarazo y, sobre todo, el puerperio aumentan el riesgo de
recurrencia en mujeres que han tenido previamente ETV. No
obstante, en un estudio prospectivo hubo una frecuencia baja
(2,4%) de recurrencia de ETV antes del parto14. Sin embargo, esta
frecuencia fue mayor (6,2%) en otro estudio retrospectivo15. El
riesgo es mayor en el puerperio, sobre todo si el primer episodio de
ETV estuvo relacionado con el embarazo (15,5%)16. Las mujeres con
ETV relacionada con el embarazo tienen un riesgo menor que las
mujeres con ETV «idiopática» fuera de nuevos embarazos, pero
mayor coincidiendo con nuevos embarazos17. El tratamiento
hormonal sustitutivo y los ACO que contienen estrógenos también
aumentan el riesgo de recurrencia18–20. Probablemente los
estrógenos transdérmicos no aumenten este riesgo y sean seguros
en mujeres que han sufrido un episodio de ETV19. En un estudio
retrospectivo de mujeres que sufrieron un primer episodio de ETV
mientras tomaban ACO combinados, el riesgo de recurrencia
aumentó con el reinicio de los ACO combinados, el sı́ndrome
antifosfolipı́dico, el déficit de proteı́na C y la mutación de la
protrombina, y no aumentó con los ACO con solo progestágeno, el
factor V de Leiden y la ETV posquirúrgica20.
El sobrepeso y la obesidad aumentan el riesgo de recurrencia de
la ETV21. Existe un alto riesgo de recurrencia de ETV tras suspender
la anticoagulación en los pacientes receptores de un trasplante
renal22 y este riesgo también está aumentado en los pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal23.
Factores de riesgo de laboratorio
El déficit de antitrombina y el sı́ndrome antifosfolipı́dico
parecen asociarse a un riesgo alto de recurrencia24,25. Otras causas
de trombofilia como el factor V de Leiden y la mutación de la
protrombina lo aumentan discretamente24,25. El riesgo relativo
estimado para recurrencia en pacientes con ETV tras suspender la
anticoagulación con diferentes causas de trombofilia se describe en
la tabla 125. Los pacientes con ETV «idiopática» y concentraciones
plasmáticas elevadas de factor VIII y factor IX tienen un riesgo
aumentado de recurrencia, que es mayor si ambos están
elevados26–28. La hiperhomocisteinemia aumenta discretamente
el riesgo en pacientes con ETV «idiopática»29. Los pacientes con
valores bajos de apolipoproteı́na AI y colesterol unido a
lipoproteı́nas de alta densidad también tienen un riesgo aumentado30. En un estudio observacional, la presencia de albuminuria se
asoció a un riesgo mayor del doble de recurrencia de ETV31. No
obstante, la mayorı́a de los expertos no recomienda el estudio de
trombofilia ni del resto de las alteraciones de laboratorio de forma
Tabla 1
Riesgo relativo estimado para recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa
tras suspender la anticoagulación
Riesgo relativo
Déficit de antitrombina
Déficit de proteı́na C
Déficit de proteı́na S
Factor V de Leiden
Mutación protrombina
Anticoagulante lúpico
Anticuerpos anticardiolipina
Fuente: Middeldorp25.
1,9-2,6
1,4-1,8
1-1,4
1,4
1,4
2-6
1-6
311
rutinaria en los pacientes con ETV, debido a que su relevancia
clı́nica probablemente es escasa, menos aun tras un primer
episodio24,25,32. Además, la realización de un estudio de trombofilia
en pacientes con un primer episodio de trombosis venosa no se ha
asociado a una reducción de las recurrencias33.
Los pacientes con dı́mero-D elevado al finalizar el tratamiento
anticoagulante o un mes después tienen un riesgo mayor de
recurrencia34–38. En un estudio prospectivo de pacientes con ETV
«idiopática», un dı́mero-D menor de 250 ng/ml tras suspender la
anticoagulación se asoció a una reducción del 60% del riesgo de
recurrencia a los 2 años (3,7 frente a 11,5%)34. En pacientes con TVP
«secundaria», un dı́mero-D mayor de 500 ng/ml el dı́a de suspensión
del tratamiento anticoagulante o a los 30 dı́as también aumenta el
riesgo de recurrencia35. En un metaanálisis de los datos de 4 estudios
con 1.539 pacientes con ETV «idiopática» seguidos durante una
media de 1,3-3,2 años, el 16,6% de los pacientes con un dı́mero-D
elevado un mes después de suspender el tratamiento anticoagulante
tuvieron una recurrencia frente al 7,2% de los que tuvieron un
dı́mero-D normal36. En el estudio PROLONG se investigó la utilidad
del dı́mero-D al mes de suspender la anticoagulación en pacientes
con ETV «idiopática» tratados al menos durante 3 meses37. El 15% de
lo pacientes con dı́mero-D elevado que no recibieron tratamiento
presentaron una recurrencia tras un seguimiento medio de 1,4
años37. Solo el 2,9% de los pacientes con dı́mero-D elevado que
reiniciaron el tratamiento anticoagulante presentó una recurrencia37. El 6,2% de los pacientes con dı́mero-D normal, ninguno de los
cuales recibió tratamiento anticoagulante, tuvo una recurrencia37.
La ampliación de un año más en el seguimiento del estudio
PROLONG confirmó estos resultados38. Incluso se ha descrito un
aumento del riesgo de recurrencia en los pacientes con ETV
«idiopática» y dı́mero-D normal al mes de suspender la anticoagulación que a partir de los 3 meses presentan concentraciones
elevadas persistentes frente a los que las mantienen normales39. Un
mal control de la anticoagulación en los 3 primeros meses de
tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) se ha asociado a
un aumento del dı́mero-D al suspender el tratamiento y a un riesgo
aumentado de recurrencia tardı́a40.
El acortamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada
tras suspender el tratamiento anticoagulante conlleva un riesgo
aumentado de recurrencia en pacientes con ETV «idiopática»41,42.
Diversos métodos que valoran de forma global la actividad de la
coagulación pueden ser útiles para determinar el riesgo de
recurrencia de la ETV43,44.
Trombosis venosa profunda residual
En un estudio de pacientes con TVP proximal que suspendieron
el tratamiento anticoagulante seguidos periódicamente con
ecografı́a de compresión hasta los 36 meses, la mayorı́a de
las recurrencias ocurrieron mientras existı́a TVP residual45.
Sin embargo, otro estudio en pacientes con ETV «idiopática» no
encontró un riesgo significativamente aumentado de recurrencia
en los pacientes con TVP residual al completar el tratamiento
anticoagulante46. En una reciente revisión sistemática, la presencia
de TVP residual diagnosticada mediante ecografı́a de compresión
se asoció a un discreto aumento del riesgo de recurrencia en
pacientes con TVP tras suspender la anticoagulación, pero no hubo
tal asociación en el subgrupo con TVP «idiopática»47. Sin embargo,
otra reciente revisión sistemática de 11 estudios con 3.203
pacientes con un seguimiento medio de 1 a 3 años sı́ encontró
un aumento del riesgo en pacientes con TVP proximal que
presentaban TVP residual, y este riesgo variaba considerablemente
según los criterios ecográficos utilizados para establecer la
presencia de TVP residual48. Un estudio aleatorizado en pacientes
con TVP proximal ha demostrado la utilidad de la TVP residual para
guiar la duración del tratamiento anticoagulante, reduciendo la
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frecuencia de recurrencias49. El estudio DACUS investigó la utilidad
de la presencia de TVP residual al completar 3 meses de
anticoagulación en pacientes con TVP proximal50. Los pacientes
con TVP residual fueron aleatorizados a continuar el tratamiento
durante 9 meses más (grupo A1) o suspenderlo (grupo A2) y los
pacientes sin TVP residual suspendieron el tratamiento (grupo
B)50. A los 24 meses del inicio del tratamiento, tuvieron recurrencia
el 19,3% del grupo A1, el 27,2% del grupo A2 y solo el 1,3% del grupo
B (p = 0,001, para las comparaciones de los grupos A1 y A2 con el
grupo B)50. La extensión del estudio DACUS igualmente ha
demostrado que en los pacientes sin TVP residual puede ser
adecuado un perı́odo de 3 meses de tratamiento anticoagulante y
que en los pacientes con TVP residual la continuación del
tratamiento reduce las recurrencias51.
Modelos de riesgo
Varios autores han intentado definir modelos para valorar el
riesgo de recurrencia de la ETV tras suspender la anticoagulación.
Rodger et al.52 describieron un grupo de pacientes con ETV
«idiopática» tratada durante 5-7 meses con un bajo riesgo de
recurrencia (1,6% anual), que eran mujeres con ninguno o solo uno de
los siguientes factores de riesgo: edad 65 años, ı́ndice de masa
corporal 30 kg/m2, dı́mero-D 250 ng/ml durante el tratamiento
anticoagulante y signos postrombóticos en miembros inferiores.
Eichinger et al.53 han descrito un nomograma (con una calculadora
disponible en http://www.meduniwien.ac.at/user/georg.heinze/
zipfile/) para predecir el riesgo de recurrencia en pacientes con
un primer episodio de ETV «idiopática», en el que se incluyen el sexo,
la localización del episodio trombótico y el dı́mero-D al suspender la
anticoagulación, pero necesita validación externa. Recientemente,
se ha descrito un modelo para determinar el riesgo de recurrencia en
la ETV «idiopática» basado en los datos de 7 estudios prospectivos. Se
identificaron 4 factores de riesgo para recurrencia: dı́mero-D
elevado tras suspender el tratamiento anticoagulante, edad < 50
años, sexo varón y ETV no relacionada con tratamiento hormonal en
mujeres54. Los pacientes con uno o ninguno de estos factores de
riesgo tuvieron un riesgo anual de recurrencia del 3,1%, y en los que
tuvieron 3 o los 4 factores el riesgo fue del 12,3%54.
Conclusiones
La Guı́a del American College of Chest Physicians recientemente
publicada sugiere que los pacientes con TEP y/o TVP proximal
Tabla 2
Factores de riesgo de recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa tras
suspender la anticoagulación
Factores de riesgo clı´nicos
ETV «idiopática»
Cáncer
Tromboembolismo pulmonar
Trombosis venosa profunda proximal
Sexo varón
Embarazo/puerperio
Terapia hormonal sustitutiva
Anticonceptivos orales
Obesidad
Factores de riesgo de laboratorio
Dı́mero-D elevado
Sı́ndrome antifosfolipı́dico
Déficit de antitrombina
Factor VIII y IX elevados
Hiperhomocisteinemia
Otros
Trombosis venosa profunda residual
Se resaltan en negrita los principales factores de riesgo.
«idiopáticos» reciban tratamiento anticoagulante a largo plazo si el
riesgo de hemorragia es bajo o moderado, y recomienda 3 meses de
tratamiento anticoagulante si el riesgo de hemorragia es alto55. No
obstante, teniendo en cuenta la presencia o no de factores de riesgo
de recurrencia (tabla 2), podrı́amos individualizar más esta
recomendación. El mejor método para valorar el riesgo individual
de recurrencia en la ETV tras suspender la anticoagulación está por
establecer. Podrı́amos utilizar como orientación el modelo de
riesgo de Eichinger et al.53. Siempre debemos tener en cuenta el
riesgo de hemorragia y las preferencias del paciente55–57. Además,
hay que saber que prolongar la anticoagulación no reduce el riesgo
de recurrencia tras suspender el tratamiento56,57. Otras cuestiones
a tener en cuenta son el tiempo en rango terapéutico de los
pacientes tratados con AVK y la mortalidad del episodio recurrente.
Los pacientes en tratamiento con AVK con un tiempo en rango
terapéutico superior al 70% tienen un riesgo de recurrencia y
muerte relacionado con la ETV considerablemente menor58. En una
revisión sistemática, la mortalidad de las recurrencias de ETV fue
considerablemente mayor en los 3 primeros meses de tratamiento
anticoagulante que tras suspender dicho tratamiento (11,3 frente a
3,6%)59.
Conflicto de intereses
El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.
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