Seminario Práctico Nº 6 NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA

Neurotransmisión en el sistema nervioso central (I)
Seminario Práctico nº6
Facultad de Medicina
Departamento de Farmacología y Terapéutica
Seminario Práctico Nº 6
NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (I)
1.-Un experimento en adictos a la morfina y la heroína
A dos grupos de adictos a opioides se les administraron dosis crecientes de morfina o de
heroína, durante un período de 19 días. Tras cada dosis se les preguntaba por sus
efectos. La figura 1 presenta los resultados obtenidos.
Fig. 1
Cuestiones.1.2. En la ordenada de la figura 1 se representa el índice de tolerancia. ¿Cómo
se calcula? ¿Qué significado tiene?
1.2. ¿Cómo diseñaría un experimento para conocer si existe tolerancia cruzada
entre la morfina y la heroína?
1.3. ¿Qué consecuencias clínicas presenta la tolerancia a los opioides?
1.4. Sobre la base de la tolerancia y deshabituación puede presentarse un
cuadro grave de intoxicación. ¿Cómo lo trataría?
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2.- Un experimento que explica algunas indicaciones y complicaciones clínicas de
los opioides.La figura 2 muestra un sencillo pero elegante experimento que ilustra los marcados
efectos de la morfina sobre las contracciones del íleon de cobaya inducidas por la
estimulación eléctrica.
Fig. 2
Cuestiones.2.1. Describa el sistema para registrar las contracciones del íleon aislado de
cobaya y el equipo requerido para la estimulación eléctrica de campo.
2.2. Razone el mecanismo de producción de las contracciones del íleon,
inducidas por el estímulo eléctrico.
2.3. Interprete el mecanismo de la inhibición de las contracciones, inducida por
la morfina (panel izquierdo).
2.4. En el panel de la derecha la naloxona revierte el efecto inhibidor que tiene la
morfina sobre las contracciones ileales. Describa el mecanismo de tal
reversión.
2.5. ¿Qué implicaciones clínicas tiene este experimento?
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3.- El experimento que generó la hipótesis monoaminonérgica de la depresión
En 1955, la reserpina ya se había ganado un puesto en el tratamiento de la hipertensión,
por su particular capacidad para depletar los depósitos de noradrenalina en las
terminaciones nerviosas simpáticas a nivel de vasos y corazón, y su consiguiente acción
simpaticolítica. En ese año, dos científicos de los Institutos Nacionales de Salud en
Bethesda, Maryland (EE. UU.) sintieron curiosidad por saber si la reserpina,
administrada subcutáneamente a ratas (1 mg/kg) afectaría los niveles de serotonina (5hidroxitriptamina) y otras monoaminas cerebrales. Parkhust Shore y Bernard Brodie se
quedaron asombrados al ver el resultado del experimento de la figura 3, 24 horas
después de la administración de reserpina.
Fig. 3
Cuestiones.3.1. ¿Qué aspecto tiene un animal reserpinado? En una prueba de campo abierto
(¿qué es?) el animal reserpinado se mueve más o menos que el control, al que
se administró solo el vehículo de reserpina?
3.2. Tras la inyección de reserpina, los animales mueren si no se mantienen en una
habitación con el control de la temperatura, sobre todo en invierno, durante las
24 horas que dura el experimento. ¿Por qué?
3.3. Describa los procedimentos necesarios para extraer las monoaminas del
cerebro, para separarlas, y cuantificarlas. ¿Cómo se calculan sus
concentraciones,? ¿Qué son las rectas de calibración de estándares externos e
internos?
3.4. Interprete los datos de la figura 3, ¿Por qué se depletan las 3 monoaminas?
¿Cuál es la diana común de la reserpina en los tres casos? ¿Cuál es la relación
entre estos datos y la hipótesis monoaminérgica de la depresión?
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3.5. Sobre la base de este resultado ¿se podría explicar la tendencia suicida de
algunos pacientes que tomaban reserpina para el control de su presión arterial
en los años 60?
3.6. ¿Es reversible el efecto de la reserpina? ¿Cuánto tiempo tardan en recuperarse
los niveles cerebrales de monoaminas?
4.- Un experimento que detecta los efectos antidepresivos de los fármacos.Los modelos animales de las enfermedades humanas han sido y son esenciales para el
descubrimiento de nuevos fármacos con potencial terapéutico en dichas enfermedades.
El efecto “depresivo” de la reserpina, analizado en el problema 3, incentivó su
utilización para provocar “depresión” en la rata. La figura 4 muestra un claro ejemplo
para detectar los efectos antidepresivos de la iproniazida y la imipramina.
Fig. 4
Cuestiones.4.1. En el histograma de la figura 4 se representa, en la ordenada, la actividad
locomotora de ratas tratadas con placebo (control) o con los fármacos y dosis
indicadas al pie de cada columna, por vía subcutánea, 24 horas antes de la
medición de la actividad locomotora. ¿Cómo se mide la actividad locomotora?
4.2. ¿Cuál es el efecto de reserpina sobre la actividad locomotora? ¿Cómo se
explica?
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En los años 50 la tuberculosis se trataba eficazmente con isoniazida. Dado su éxito
antituberculoso, se introdujeron otros análogos estructurales de la isoniazida, entre los
que se encontraba la iproniazida. La semejanza de ambas fórmulas aparece en la figura
5. Los médicos que cuidaban de los pacientes tuberculosos se dieron cuenta de la
mejoría drástica del estado emocional de los pacientes tratados con iproniazida, que
achacaron a la mejoría de la enfermedad tuberculosa. Sin embargo, un psiquiatra
avezado, Nathan Kline, se dió cuenta de que este efecto “antidepresivo” de la
iproniazida era más marcado que el de la isoniazida. Comenzó a tratar a sus pacientes
con iproniazida y pronto se apercibió de sus espectaculares efectos antidepresivos.
¿Cuál es el mecanismo implicado en el aumento de la movilidad de la rata reserpinizada
inducido por la iproniazida? ¿Y el del efecto “euforizante” de los pacientes del dr.
Klein?
Fig. 5
4.4. ¿A qué se debe el riesgo de producción de una crisis hipertensiva que puede
conducir a una hemorragia subaracnoidea, en pacientes tratados con
iproniazida que toman alimentos tipo quesos muy curados, bebidas espumosas
y algunos pescados enlatados?
4.5. La imipramina produce efectos similares a la iproniazida, sobre la actividad
motora de la rata (Fig. 4). Sin embargo, a pesar de esta analogía funcional, el
mecanismo de acción de los fármacos difiere. Para dar respuesta a esta
cuestión, ayúdese del experimento de Julius Axelrod (Premio Nobel de
Medicina, 1970), que se presenta en la figura 6.
Fig. 6
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En este experimento, Axelrod inyectó por vía intravenosa noradrenalina marcada con
tritio, a ratas controles y a otro tratado con imipramina o amitriptilina, por vía
subcutánea, 30 minutos antes de la inyección de [3H]-noradrenalina. Luego tomó el
corazón de los animales y analizó su contenido en [3H]-noradrenalina. ¿En qué
estructura tisular cardíaca se encontraba la amina tritiada? ¿Por qué mecanismo llegó a
acumularse esa estructura? ¿Cuál es la razón de que la retención tisular de [3H]noradrenalina sea menor en el corazón de los animales previamente tratados con
imipramina o amitriptilina?
4.6. Deduzca las consecuencias clínico-toxicológicas del experimento de Axelrod.
¿Comparte estos efectos cardíacos de la imipramina el antidepresivo
fluoxetina? ¿Por qué? ¿Cuál es el mecanismo de acción de la fluoxetina?
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