La Genética del receptor de hormona estimulante de la

La Genética del Receptor de hormona
estimulante de la tiroides: Historia y
Relevancia
Terry F. Davies, Xiaoming Yin, Rauf Latif
Introducción
El receptor de hormona estimulante de la tiroides (TSHR) expresada en la
membrana plasmática de las células epiteliales de la tiroides, es esencial para la
regulación del crecimiento y la función tiroidea, sin embargo, se expresa también
en una variedad de otros tejidos, incluyendo los adipocitos y células óseas. El
TSHR es el autoantígeno mas importante en el hipertiroidismo autoinmune de la
enfermedad de Graves (GD) en donde las células T y los autoanticuerpos están
dirigidas al antígeno TSHR. El TSHR fue clonado en 1989 (4-7) y se encontró que
una secuencia de 764 aminoácidos con un gran ectodominio glicosilado de 395
residuos codificado por 9 exones. Los restantes 349 residuos, codificados por el
exón 10 siendo este el mas largo, constituido por un dominio de sietetransmembrana (TMD) y una cola intracitoplasmatica. El TSHR expresado sufre
dos grandes cambios postraduccionales en la superficie celular, una escisión
intramolecular covalentemente entre las subunidades a y b, y formación de
formas dímericas / multimérica. A través de una serie de secuencia / estructura
alineadas, los investigadores modelaron primero el dominio rico en Leucina, el
dominio de escisión (CD) y el TMD de la TSHR, Recientemente, la estructura
cristalina de la TSHR ectodominio en el complejo con un anticuerpo TSHR región
Fab ha sido determinada. La activación del receptor implica la unión de la
hormona afín al ectodominio grande de la TSHR, probable seguida por las
interacciones entre los receptores de TMD y las proteínas G. Esto conduce a la
iniciación de múltiples vías de señalización y tiroides síntesis y secreción de
hormona así como proliferación celular y la supervivencia celular. El gen para
TSHR en el cromosoma 14q31 se ha demostrado que es variante en un número
de trastornos humanos y también ha sido asociado exclusivamente con GD y no la
tiroiditis de Hashimoto (TH) y es el tema de este breve repaso.
Genética TSHR
El sello distintivo de la GD es la generación de TSHR estimulante de
autoanticuerpos y la presencia de células T reactivas al antígeno de TSHR. Por lo
tanto, el gen TSHR, en el cromosoma 14q31, a sido durante mucho tiempo
considerado como un gen de susceptibilidad probable específica de la
enfermedad. Los estudios realizados en este laboratorio, y las de otros, utilizando
marcadores de microsatélites eran incapaces de demostrar de modo directo
vínculo significativo o de la asociación del gen TSHR con GD, u obtenido los datos
mediocres o contradictorias, Estudios de asociación con tres tipos comunes de
TSHR exonico y no sinónimo SNPs (en el espacio extracelular y el dominio
intracelular del receptor) también eran incompatibles. Sin embargo, en dos
estudios de ligamiento, se describe un GD-específica cromosoma 14 locus de * 25
cm, designado GD-1, en el centro de los cuales era el TSHR (entre los
marcadores D14S258 y D14S1054). GD-1 estaba vinculado constantemente con
GD y no con HT (31). Posteriormente, el estudio de los polimorfismos intronicos ha
sido entretenido ya que ahora sabemos que el ADN intronico puede ser
responsable para la regulación de los pequeños ARN así como proporcionar
diferentes sitios de inicio para mensajero alternativo ARN (ARNm) de generación.
En efecto, y otros, también han demostrado previamente que la célula tiroidea
expresa una variedad de variantes empalme de ARNm de TSHR, lo que indica
que los SNPs o ARNs pequeños en este DNA intrónico puede ser importante en la
generación de formas diferentes de receptores y / o su control. Un estudio
realizado en Singapur, demostró por primera vez un asociación de una TSHR
intrón 1 SNP con GD. SNPs en intrón 7 del TSHR También se encontró que se
asocia con GD en Japón, y SNPs en el intrón 1 de la TSHR fueron informados de
que se asocia con GD en caucásicos. Nosotros han confirmado recientemente
esta asociación de intrón 1 con GD en los caucásicos. Uso de TSHR-SNPrs2268458, ubicada en intrón 1 del gen TSHR, genotipo de 200 pacientes con GD,
de 83 pacientes con HTA, y 118 controles sanos (todas las mujeres De raza
blanca). La frecuencia del genotipo combinado (alelo) CCþTC fue
significativamente mayor en pacientes con GD frente a los controles, lo que
sugiere que el genotipo C que contiene la mayor riesgo de GD de manera
dominante. Las frecuencias alélicas y genotípicas de los pacientes con GD, pero
no de los pacientes con Hashimoto, fueron significativamente diferentes en los
controles. Esta asociación de la TSHR con GD se ha informado para ser refinada
de nuevo de una región de 40 kb TSHR intrón 1 en pacientes de raza blanca con
GD. Sin embargo, el OR para estos SNPs TSHR intrón 1 sigue siendo baja.
TSHR y sus anormalidades
Aunque el TSHR es altamente expresado en la glándula tiroides, que se expresa
también en el cerebro, los huesos, los fibroblastos, y otros sitios y mutaciones en
el TSHR se han relacionado con una variedad de anormalidades. El gen TSHR se
ha asociado con el control de fotoperíodo en las aves y los polimorfismos en el
gen TSHR puede estar relacionado con la pérdida de los ciclos de reproducción
estacionales en aves domésticas. El TSHR ha informado de que se sobre expresa
en el cerebro de los pacientes con síndrome de Down y la enfermedad de
Alzheimer. El polimorfismo-TSHR Asp727Glu se asoció con una reducción de los
niveles de TSH en suero, pero con aumento de la densidad mineral ósea del
cuello femoral (DMO) y una reducción del 50% en la expresión en los ratones
generados TSHR la osteoporosis profunda, junto con osteosclerosis focal. Una
mutación germinal del gen TSHR (P639S) asociada con tirotoxicosis también se
asoció con prolapso de la válvula mitral en una familia china (en tres de los cuatro
pacientes afectados). Está claro que tenemos mucho que aprender acerca de
estas asociaciones genéticas extratiroidea.