Estructura y función de las balsas lipídicas ("rafts")

Revisión
VOL. 20 / N ÚM . 4 / O CTUBRE-DICIEMBRE 2001
2001; PP 216-224
INMUNOLOGÍA,
Estructura y función de las balsas lipídicas (“rafts”),
dominios de membrana ricos en esfingolípidos y
colesterol
F. MARTÍN-BELMONTE, J. M ILLÁN
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”, Universidad Autónoma de Madrid-Consejo Superior de
Investigaciones Científicas, Cantoblanco. Madrid
STRUCTURE AND FUNCTION OF LIPID RAFTS,
CHOLESTEROL AND SPHINGOLIPID ENRICHED
MEMBRANE DOMAINS.
RESUMEN
Cuando se generan liposomas con una mezcla de distintos lípidos se pueden formar dominios separados con
diferente composición lipídica. La posibilidad de que las
membranas celulares utilicen esta propiedad para formar
dominios heterogéneos de lípidos ha fascinado a los
investigadores durante muchos años. Mediante diferentes aproximaciones se han acumulado recientemente evidencias a favor de la existencia de dominios enriquecidos en glicoesfingolípidos y colesterol dentro de las
membranas celulares, denominados balsas o “rafts”.
Considerando suficientemente demostrada la existencia
de estos dominios en las células, nos vamos a centrar en
esta revisión en su estructura, su composición de lípidos
y proteínas, y en el papel de los rafts tanto en el transporte polarizado de proteínas en las células epiteliales como
en los procesos de señalización en células del sistema
inmune.
ABSTRACT
It is well known that separate domains with different lipid
compositions are formed in liposomes containing mixtures of
different lipids. The possibility that cellular membranes use
this property to form lipid domains has intrigued researchers
for a long time. Different approaches have recently provided
evidence on the existence of sphingolipid and cholesterol-based
structures called membrane rafts. Assuming that the existence of rafts in the cells is sufficiently demonstrated, we will focus
in this review on the structure, protein and lipid composition
of the rafts, and the role of rafts in cellular processes such as
protein sorting in epithelial cells and signalling in immune
system cells.
PALABRAS CLAVE: Rafts/ Transporte apical/ Sistema
inmunitario/ Señalización.
KEY WORDS: Rafts/ Apical sorting/ Immune system cells/
Signalling.
ABREVIATURAS UTILIZADAS
HA: Hemaglutinina.
ITAM: Motivos de activación de los inmunoreceptores basados en tirosinas.
TCR: receptor de células T.
BCR: Receptor de células B.
SMAC: Complejo de activación supramolecular.
CSD: Dominio de andamiaje de la caveolina. NOS:
Sintasa de óxido nítrico.
EGFr: Receptor del factor de crecimiento epidérmico.
IAP: Proteína asociada a integrinas.
DIGs: Glicoesfingolípidos insolubles en detergente.
GPI: Glicosilfosfatidilinositol.
FRET: Fluorescencia por transferencia de energia de
resonancia.
MDCK: Células de riñón canino Madin-Darby.
TGN: Red del trans-Golgi.
OG: Octil-glucósido.
GFP: Proteína verde fluorescente.
216
INMUNOLOGÍA
ESTRUCTURA DE LOS RAFTS
L
os glicolípidos se asocian por sus largas cadenas aciladas formando agrupaciones muy
compactas estabilizadas por los puentes de
hidrógeno que se producen entre sus cabezas azucaradas. De hecho, los esfingolípidos,
especialmente los glicoesfingolípidos, tienen temperaturas altas de fusión debido a que sus cadenas
de hidrocarbonos presentan un grado alto de saturación. El colesterol se intercala entre las cadenas
hidrocarbonadas donde provoca una disminución
de su flexibilidad y de esta forma compacta la bicapa lipídica (revisado 1). Este empaquetamiento lateral de los esfingolípidos y el colesterol conduce a la
formación de dominios dispersos que se encuen-
F. MARTÍN-BELMONTE Y J. MILLÁN
tran en una fase similar a la fase líquida ordenada
(2), que se denominan balsas o “rafts”, dentro de la
bicapa de las membranas (Fig. 1).
La estructura peculiar de los rafts les confiere la
propiedad de ser insolubles en detergentes no iónicos (Tritón X-100) a bajas temperaturas. De esta
forma las proteínas y lípidos de los rafts pueden ser
aislados bioquímicamente por centrifugación de
equilibrio como complejos de baja densidad insolubles en el detergente Tritón X-100 (DIGs) (3).
Los DIGs, sin embargo, al ser aislados aparecen
como agregados más grandes que los rafts intracelulares. Los últimos datos indican que el tamaño
de los rafts es considerablemente pequeño y por
debajo del poder de resolución de las técnicas
microscópicas aplicadas hasta el momento (1). El
Figura 1. Modelo de estructura de los rafts. La bicapa lipídica es asimétrica en los rafts, con la esfingomielina y los
glicoesfigolípidos enriquecidos en la cara exoplásmica de la membrana y los glicerolípidos (p.e. fosfatidilcolina) en la
cara citoplásmica. El colesterol está presente en las dos caras y se intercala entre las cadenas hidrocarbonadas.
217
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS (“RAFTS”), DOMINIOS DE MEMBRANA RICOS EN ESFINGOLÍPIDOS Y COLESTEROL
entrecruzamiento químico en células vivas ha
sugerido que las proteínas ancladas por GPI residen en microdominios de, al menos, 15 moléculas
(4). De hecho, utilizando la técnica de fluorescencia por transferencia de energía de resonancia
(FRET) se ha estimado que el diámetro de los rafts
es menor de 70 nm (5).
Desde que se postuló por primera vez la existencia de los rafts (6), ha habido una gran controversia sobre si existían realmente o eran simples
artefactos producto de la utilización de detergentes para su aislamiento. Se han realizado numerosos experimentos, tanto in vivo como in vitro,
que confirman su existencia, pero quizá uno de los
más definitivos ha sido el aislamiento de rafts en
ausencia de detergentes (7). El posterior análisis
de estos microdominios aislados sin detergentes
determinó que presentaban la misma composición
que los aislados por el método tradicional.
LOS RAFTS EN EL TRANSPORTE APICAL
Simons y Wandinger-Ness propusieron en 1990
un modelo de transporte apical basado en distintas observaciones independientes. Se conocía que
la membrana apical de las células epiteliales está
enriquecida en glicolípidos y colesterol (8). Por
otro lado, se había observado que existe un cotransporte de glicolípidos y proteínas a la membrana apical de las células MDCK (9). El modelo
basado en los rafts postula que el mecanismo de
transporte apical está fundamentado en las interacciones lípido-lípido y lípido-proteína (Fig. 2)
que tienen lugar en microdominios específicos con
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20 NÚM. 4 / 2001
un contenido elevado en glicolípidos y colesterol.
De esta forma, los glicoesfingolípidos se asocian y
forman agrupamientos en las membranas de la red
del trans-Golgi (TGN), donde podrían actuar
como plataformas para la inclusión de proteínas
carga destinadas a ser transportadas a la membrana apical, mientras que las proteínas con destino
a la membrana basolateral serían excluidas.
Estos lípidos y proteínas podrían ensamblarse
junto con proteínas accesorias en la cara citoplásmica de la TGN para formar un subdominio capaz
de formar vesículas que engloben la maquinaria
necesaria para asegurar una distribución específica a la membrana apical. Las proteínas basolaterales, cuyo transporte está basado en interacciones
proteína-proteína, no son capaces de acceder a
estos dominios y son excluidas específicamente
de las vesículas de transporte apical.
Cuando la fracción de los esfingolípidos y colesterol en una membrana aumenta, como ocurre
cuando las vesículas de carga se mezclan con la
membrana plasmática al finalizar la ruta exocítica, la fase líquida ordenada se hace continua. La
membrana apical podría representar, por tanto, un
gran microdominio lipídico de rafts donde los
dominios de lípidos en fase líquida desordenada
forman agrupaciones aisladas (10).
Candidatos a formar parte de la maquinaria de
los rafts en el transporte apical
El principal criterio para determinar si una proteína se asocia específicamente a los rafts es analizar su resistencia a ser solubilizada por detergentes
Figura 2. Modelos de formación de vesículas de transporte. El transporte basolateral está fundamentado en interacciones proteína-proteína. El mecanismo propuesto para el transporte apical, sin embargo, se basa en interacciones lípido-lípido y lípido-proteína.
218
INMUNOLOGÍA
no iónicos suaves como el Tritón X-100. El posterior análisis con detergentes no iónicos intermedios, como el octil-glucósido (OG), permite diferenciarlas de proteínas asociadas al citoesqueleto,
que son siempre insolubles. En primer lugar, es
importante diferenciar las proteínas que son transportadas unidireccionalmente por los rafts, es
decir, proteínas carga, de aquellas que estarían formando parte de la maquinaria de transporte
mediada por rafts, ciclando entre la TGN y la membrana plasmática. Para identificar las proteínas que
formaban parte de la maquinaria de transporte se
inmunoaislaron vesículas de células MDCK destinadas a la superficie apical (11). El análisis posterior de estas vesículas definió una serie de posibles
candidatos que podrían formar parte de dicha
maquinaria. La caveolina es la proteína asociada a
rafts mejor caracterizada. Esta proteína se ha visto
que se une al colesterol, pudiendo estar implicada
en su transporte a la membrana plasmática (12;
13). La caveolina forma homo-oligómeros que se
incorporan en las vesículas apicales y que podrían
estabilizar los rafts en el TGN (14). Otras proteínas transmembrana asociadas a rafts son las anexinas XIII a y b. Las anexinas son una familia de
proteínas que se unen a las membranas en presencia de calcio. Se ha descrito que la anexina XIIIb
se localiza apicalmente en las células MDCK,
mientras que la anexina XIIIa se distribuye en las
dos membranas de estas células, estando ambas
implicadas en el transporte apical de proteínas
mediado por rafts (15; 16). Recientemente se ha
demostrado que las proteínas sintaxina 3 y TIVAMP están asociadas a rafts en células MDCK, lo
que parece indicar que los SNARE son parte de la
maquinaria de transporte de los rafts (17). De igual
forma, el proteolípido MAL también se asocia
específicamente a los rafts de células epiteliales
polarizadas y de linfocitos T(18; 19; 20). De hecho,
MAL es la única proteína asociada a rafts que se ha
demostrado que tiene una función esencial como
componente de la maquinaria para el transporte
apical de proteínas de membrana y secretadas en
las células epiteliales (21; 22; 23).
Proteínas carga que podrían utilizar los rafts
para su transporte apical
El número de proteínas carga descubiertas que se
asocian a rafts se ha incrementado extraordinariamente en los últimos años. En general tienen tendencia a asociarse a rafts las proteínas que están
ancladas a la membrana, en la cara exoplásmica o
citoplásmica, por cadenas aciladas saturadas. Las
proteínas ancladas por GPI están unidas a la cara
exterior de la membrana por el grupo glicosilfosfatidilinositol con dos o más cadenas de ácidos grasos
saturados (3), mientras que la familia de tirosíncinasas Src doblemente aciladas, se une a la cara cito-
F. MARTÍN-BELMONTE Y J. MILLÁN
plásmica de las membranas de los rafts (24). Incluso
una sola cadena acilada, como el ácido mirístico, se
ha visto que es suficiente para relocalizar la proteína
soluble GFP en los rafts (25). Hasta el momento, son
pocas las proteínas transmembrana cuya asociación
a rafts ha sido demostrada bioquímicamente. Las
proteínas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa
(NA) del virus influenza, ampliamente utilizadas
como modelo de transporte en células polarizadas,
son proteínas transmembrana asociadas a los rafts.
Se ha descrito que se asocian a los rafts por sus dominios transmembrana, aunque, la proteína HA también está estabilizada en los rafts por palmitilación
(26). En cualquier caso, no puede descartarse que
otras proteínas transmembrana estén realmente asociadas a los rafts aunque de forma más lábil, por lo
que podrían disociarse durante el proceso de extracción con detergentes.
Se han descrito pocas proteínas secretadas que
se asocien de forma específica a los rafts de lípidos. Es posible que las proteínas solubles que se
secretan apicalmente en las células epiteliales
polarizadas, sean transportadas en el interior de
las vesículas de rafts que, supuestamente, median
el transporte a la membrana apical. El proceso de
aislamiento de rafts, con o sin detergentes, podría
destruir la integridad de estas vesículas, liberando
su contenido y, de esta forma, destruir la asociación. Aun así, recientemente se ha visto que la
tiroglobulina se asocia específicamente a estos
dominios durante su transporte apical por la vía
exocítica (27). Es posible que la interacción de ésta
y otras proteínas secretadas con los rafts se produzca por su asociación a un receptor de membrana que esté específicamente incorporado en estos
microdominios, como ocurre con la proteína carboxipeptidasa E que es el receptor para prohormonas del tipo de las pro-opiomelanocortinas (28).
FUNCIÓN DE LOS RAFTS EN LA
SEÑALIZACIÓN EN CÉLULAS DEL SISTEMA
INMUNITARIO
Recientemente se ha observado que los rafts
desempeñan una función esencial en los procesos
de señalización a través de receptores de membrana, en particular en los receptores de las células
del sistema inmunitario de tipo “multicadena”.
Estos receptores están formados por varias subunidades, unas de reconocimiento, de tipo inmunoglobulina, que entran en contacto mediante la
fosforilación de sus dominios ITAMs (immunore ceptor tyrosine-based activation motifs) con subunidades transductoras, como las tirosíncinasas
submembranales de la familia Src o Syk. Éstas inician el reclutamiento de más subunidades señalizadoras y de ensamblaje, formando finalmente un
complejo supramolecular que regula finalmente
la transducción de señales (29).
219
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS (“RAFTS”), DOMINIOS DE MEMBRANA RICOS EN ESFINGOLÍPIDOS Y COLESTEROL
A esta categoría de receptores “multicadena”
pertenecen los receptores de células B y T (BCR y
TCR) y el receptor de alta afinidad para la IgE en
basófilos y mastocitos (FcεRI). Además de la organización similar de sus diferentes subunidades, en
los tres receptores se produce el mismo fenómeno
en respuesta a una oligomerización mediada por
ligando: algunas de las subunidades del receptor
son reclutadas en los rafts, donde residen constitutivamente algunos correceptores (CD8, CD4),
subunidades de transducción de tipo tirosíncinasa
(Lyn, Lck, Fyn) o con una función conectora
(LAT). Por tanto, es en estos dominios donde el
complejo multimérico de transducción es ensamblado y desde donde se produce la señalización.
Este modelo de reclutamiento de los receptores en
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rafts ha sido refrendado en los últimos años por
diferentes observaciones independientes. Así,
pocos minutos después de la estimulación, aumenta la insolubilidad en detergentes no iónicos de
algunas de las subunidades de estos receptores, en
particular la de las formas más activas (ζ-CD3
hiperfosforilado, p. ej.), que pasan a colocalizar con
marcadores de rafts (Fig. 3) (30). Además, la alteración de los rafts con fármacos que reducen los
niveles de colesterol, como la “metill-β-ciclodextrina”, modifica la capacidad estimuladora de estos
receptores, bien inhibiéndola en el caso del TCR y
el FcεRI (31; 32) o bien incrementando algunos
parámetros, como la movilización de calcio, en el
caso del BCR (33). Así mismo, la alteración de la
localización de Lck o LAT, mediante la eliminación
CD4
TRC
CD28
raft
?
CD4
TCR
P
TCR
P
CD28
P
Activación de la señalización
(Ptyr, PLC γCa2+, Ras/ERK)
Figura 3. Modelo para la activación de células T mediante la agregación de receptores en los microdominios de rafts.
(a) Las células T en reposo presentan rafts de pequeño tamaño, con una serie moléculas asociadas. CD45 inhibe la actividad quinasa de LCK. (b) La ligación del TCR produce la agregación de los receptores en los rafts con las moléculas
señalizadoras asociadas, lo que induce la activación de la señalización al interior celular.
220
INMUNOLOGÍA
de sus anclajes acilados, inhibe la transmisión de
la señal estimuladora desencadenada por el TCR
(34, 24).
En los linfocitos T se ha descrito que algunos
de los componentes mayoritarios de los rafts poseen capacidad coestimuladora. La oligomerización de proteínas ancladas por GPI como CD59 o
CD48 con anticuerpos entrecruzantes, o de uno
de los glicolípidos mayoritarios de estos dominios,
el gangliósido GM1, con la subunidad B de la toxina colérica, promueve un aumento de la fosforilación en tirosina en presencia de cantidades subóptimas de anticuerpos frente a CD3 en linfocitos T
(35, 36). Esta capacidad coestimuladora de los
componentes mayoritarios de los rafts ha aumentado notablemente el interés por conocer la organización de los rafts en la superficie de la célula.
Aunque CD59 y GM1 son aislados en las mismas
fracciones insolubles o DIGs, el análisis de su distribución en la superficie celular, su cinética de
internalización en respuesta a la oligomerización
y la ausencia de comodulación de una molécula
sobre la otra, revela un agrupamiento en dominios
diferentes. Por otra parte, estos dominios coestimuladores carecen por sí mismos de la capacidad
para reclutar el TCR en los rafts y es necesaria la
agregación directa del receptor para que este proceso tenga lugar (37).
En los linfocitos T, todo el ensamblaje supramolecular que se forma en torno al receptor cuando reconoce un antígeno presentado por una APC,
ha sido denominado sinapsis inmunológica o
SMAC (supramolecular activation complexes).
Además del receptor “multicadena” y los rafts, el
citoesqueleto de actina es el tercer elemento que
participa en la formación de este complejo. El
reclutamiento del TCR en los rafts es dependiente
de un citoesqueleto de actina funcional, puesto
que puede ser bloqueado con el inhibidor de la
polimerización de actina citocalasina D (38). La
coestimulación con anticuerpos frente a la proteína anclada por GPI CD48 incrementa a su vez la
asociación al citoesqueleto de actina de ζ-CD3
(36). La reorganización del citoesqueleto y su acoplamiento al complejo del TCR estimulado es
regulado por Rho GTPasas como Rac1, CDc42 o
RhoA, o por proteínas intercambiadoras de GTP
de la familia Rho como Vav1. La proteína adaptadora Cbl-b no sólo regula negativamente la fosforilación de Vav1 y la redistribución de la actina promovida por la estimulación del TCR (39), sino
también la segregación del receptor en los rafts, lo
que indica la existencia de una relación directa
entre ambos sucesos (38).
Aunque los rafts fueron descritos en las células
del sistema inmunitario a principios de los años
90, es en estos últimos tres años cuando se ha
comenzado a comprender su relevancia en los procesos de transducción de señales desde la superficie celular. Una vez situados en este contexto, que-
F. MARTÍN-BELMONTE Y J. MILLÁN
dan aún, sin embargo, varias incógnitas por elucidar: organización de los rafts, heterogeneidad,
tamaño y composición; maquinaria proteica que
regula estos dominios, tanto en su localización y
organización en el lugar adecuado de la célula,
como en su participación en los procesos dinámicos de activación; contribución de los rafts, desde
su faceta coestimuladora, al incremento y sostenimiento de la señal, etc. En este último aspecto,
queda por comprobar cómo contribuyen los rafts
a la trasmisión de señales por aquellos componentes, como las proteínas ancladas por GPI, que carecen de los segmentos transmembrana y citoplásmicos necesarios, a priori, para conectar
directamente con las moléculas de transducción
intracitoplásmicas. En definitiva, un conjunto de
preguntas que están provocando, también en el
área de la inmunología, un creciente interés por
estos dominios de membrana.
LAS CAVEOLAS
Las caveolas fueron identificadas originalmente como invaginaciones de la membrana plasmática en células endoteliales y epiteliales con un
tamaño de 50-100 nm (40). En realidad, las caveolas pueden ser invaginaciones, estructuras
lisas dentro del plano de la membrana plasmática
o vesículas libres. Las caveolas, además, se pueden fusionar para formar estructuras tipo racimo
y túbulos con tamaños significativamente más
grandes de 100 nm. Las caveolas son abundantes
en el endotelio, en células musculares, en adipocitos y en células epiteliales del pulmón (revisado en 41), pero están ausentes en otras como los
linfocitos T. Las caveolas son especializaciones de
los rafts. Tanto su composición como sus propiedades bioquímicas son exactamente iguales que
los rafts, de tal forma que pueden ser aisladas por
los mismos procedimientos descritos para el aislamiento de los rafts. De hecho, las caveolas se
pueden definir como rafts que contienen la proteína caveolina.
Las caveolinas son una familia de proteínas integrales de membrana de 21-25 kDa. Se conocen tres
genes de caveolina. Las caveolinas 1 y 2 se expresan
ubicuamente, mientras que la expresión de caveolina 3 es específica de células musculares y astrocitos (41). La caveolina-1 une colesterol directamente, lo que estabiliza la formación de complejos de
homo-oligómeros. Como los rafts están muy enriquecidos en colesterol, es muy probable que la caveolina se asocie a estos microdominios para formar las caveolas a través de su interacción directa
con el colesterol. Los homo-oligómeros de caveolina podrían interaccionar unos con otros dentro de
los rafts para formar las invaginaciones de los dominios de membrana que podemos ver como caveolas. En conclusión, los rafts existen independiente-
221
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS (“RAFTS”), DOMINIOS DE MEMBRANA RICOS EN ESFINGOLÍPIDOS Y COLESTEROL
mente de las caveolas, pero deben aparecer con
anterioridad a la formación de las caveolas para la
inserción de la caveolina en sus membranas. En este
sentido, en las células donde la caveolina se expresa, los rafts funcionarían, entre otras cosas, como
precursores de las caveolas (42).
Las caveolas han sido implicadas en numerosas
funciones como la internalización de determinadas pequeñas moléculas en un proceso conocido
como potocitosis que es independiente de la endocitosis (43). Se ha visto que los complejos toxina
colérica-GM1 se internalizan en la célula mediante un proceso de endocitosis mediado por caveolas (44), siendo además un proceso de endocitosis completamente diferente al mediado por
cubiertas de clatrina. La caveolina-1, como describimos anteriormente, une colesterol y se piensa
que está implicada en transportar colesterol desde
el retículo endoplásmico a la membrana plasmática (12; 13).
Hay evidencias que sugieren que la familia de
miembros de la caveolina funciona como proteínas
de andamiaje que organizan y concentran determinados lípidos (colesterol y glicoesfingolípidos) y
moléculas señalizadoras modificadas por lípidos
(45). La caveolina presenta un dominio de andamiaje (caveolin scaffolfding domain) (CSD) por el
que interacciona directamente con las proteínas
señalizadoras, como las cinasas de la familia Src
(46), la óxido nítrico sintasa (NOS) (47), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr)
(48) o las subunidades Gα de las proteínas G heterotriméricas (49), y las mantiene en una conformación inactiva (revisado en 42). La unión de un ligando, como el factor de crecimiento (GF), a su
receptor (EGFr) induce su dimerización y fosforilación desencadenando la cascada de señalización
de la MAP cinasas que promueve, en última instancia, la proliferación celular. La caveolina actúa como
un inhibidor de este proceso al unirse por su dominio CSD al dominio de interacción con caveolina
del receptor que, en general, está localizado dentro
de su dominio catalítico activo. Además otras proteínas de esta ruta señalizadora, como ERK, Grb-2,
ras ó raf se han encontrado localizadas en rafts (revisado en 41), e incluso algunas de ellas interaccionan directamente con caveolina, como es el caso de
ERK (50). Teniendo en cuenta que muchas de estas
moléculas señalizadoras pueden causar transformación celular cuando se activan constitutivamente, es razonable pensar que la caveolina puede poseer por sí misma actividad como oncosupresor.
OTRAS FUNCIONES PROPUESTAS PARA
LOS RAFTS
El modelo original de Simons y WandingerNess (1990) fue formulado para explicar el transporte apical de lípidos y glicoproteínas en las célu-
222
VOL.
20 NÚM. 4 / 2001
las polarizadas. Posteriormente este modelo ha
sido extendido a otros procesos en los que el reclutamiento específico de proteínas es necesario.
Recientemente, se ha sugerido que los rafts podrían ser importantes en el transporte dentro de la
ruta endocítica tanto de lípidos (51) como de proteínas ancladas por GPI (52). Los rafts podrían
servir como sitios de anclaje para la entrada de
ciertos patógenos y toxinas (53). El procesamiento aberrante de la proteína precursora del amiloide que contribuye a la enfermedad de Alzheimer
podría ocurrir en rafts (41). La proteína asociada
a integrinas IAP (que regula la función de las integrinas) y las proteínas G heterotriméricas forman
un complejo estable dependiente de colesterol
que se encuentra enriquecido en los rafts (54).
También se ha visto que los rafts se polarizan en
el frente de células de adenocarcinoma que
migran en un gradiente quimiotáctico (55). En
estas células, el desarrollo de la polaridad anteroposterior, que es necesaria para la migración
directa, es abolida cuando se reducen los niveles
de colesterol.
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Miguel A. Alonso, Alicia Batista y Maica
de Marco por los comentarios aportados a este
manuscrito. A la fundación Ramón Areces por su
apoyo institucional.
CORRESPONDENCIA:
Fernando Martín-Belmonte
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”
Universidad Autónoma de Madrid-Consejo Superior de
Investigaciones Científicas, Cantoblanco, 28049 Madrid.
E--mail: [email protected]
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