COMPOSICIONES FARMACEUTICAS CON SABOR AGRADABLE

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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kInt. Cl. : A61K 9/16
11 Número de publicación:
2 174 849
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ESPAÑA
A61K 9/00
A61K 9/50
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 93914418.4
kFecha de presentación: 04.06.1993
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 650 353
kFecha de publicación de la solicitud: 03.05.1995
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54 Tı́tulo: Composiciones farmacéuticas con sabor agradable.
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73 Titular/es:
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72 Inventor/es: Bhardwaj, Sanjay y
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74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio
30 Prioridad: 04.06.1992 US 893288
SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
UW2220, 709 Swedeland Road,
P.O. Box 1539
King of Prussia, PA 19406-0939, US
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.11.2002
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 174 849 T3
16.11.2002
Aviso:
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k
Hayward, Marshall
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
1
ES 2 174 849 T3
DESCRIPCION
Composiciones farmacéuticas son sabor agradable.
Esta invención se refiere a una composición
y a un método para enmascarar el sabor de los
medicamentos de sabor desagradable y amargo,
y proporcionar una inmediata liberación del medicamento después de la inyección. Más especı́ficamente, la invención se refiere a núcleos
de medicamentos revestidos con copolı́meros de
ésteres de metacrilato que enmascaran el sabor amargo y desagradable del medicamento.
También se describe un método para preparar
unidades de dosificación, tales como comprimidos masticables, empleando el medicamento revestido.
En una realización preferida de esta invención,
la composición comprende un comprimido masticable que contiene cimetidina revestida con capas separadas de copolı́meros de ésteres de metacrilato. Los comprimidos no exhiben el sabor
amargo de la cimetidina y proporcionan una liberación inmediata de la cimetidina.
Antecedentes de la invención
La cimetidina es un antagonista H2 de la histamina que ha mostrado que es útil en el tratamiento de las ulceraciones duodenal, gástrica,
recurrente y estomacal. También se emplea en el
tratamiento de pacientes que tienen un alto riesgo
de sufrir hemorragias en el tracto gastrointestinal
superior.
Se sabe que la cimetidina es uno de los muchos medicamentos que tienen un pronunciado sabor amargo. Usualmente, esto no es un problema
cuando la forma de dosificación empleada es una
cápsula o un comprimido diseñados para tragarlos, para seguidamente desintegrarse tras alcanzar el estómago. Sin embargo, tales formas de
dosificación pueden no ser prácticas cuando se desea administrar una gran cantidad de ingrediente
activo, o para coadministrar un segundo ingrediente activo relativamente voluminoso tal como
un agente antiácido o un alginato. Por otra parte,
muchos individuos tienen dificultad para tragar
una forma de dosificación sólida.
Un enfoque convencional para administrar
cantidades relativamente grandes de ingrediente
activo en una forma de dosificación sólida es por
medio de un comprimido masticable, es decir, un
comprimido que se desintegra en la boca tras ser
masticado. Tal comprimido también solventa el
problema de una forma de dosificación sólida que
sea difı́cil de tragar.
Se apreciará que un requisito principal de tal
forma de dosificación es que tiene que ser sabrosa,
ya que una formulación que no sea sabrosa aumenta el riesgo de que el paciente rechace tomar el
comprimido. Tal incumplimiento con el régimen
de dosificación retrasará o impedirá a su vez la
recuperación del paciente de la enfermedad bajo
tratamiento.
Un requisito adicional de tal composición es
que una vez que el comprimido desintegrado alcance el estómago, las partı́culas individuales deben liberar rápida y completamente el ingrediente
activo con el fin de asegurar que sustancialmente
se absorbe todo el ingrediente activo; es decir, la
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formulación debe ser fácilmente biodisponible.
En el caso de la cimetidina, debido a sus caracterı́sticas de sabor amargo y de solubilidad, la
provisión de tal forma de dosificación representa
un problema considerable.
Se han intentado varias soluciones al problema de enmascarar el sabor de las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, se han revestido gránulos de cimetidina con varias composiciones tales como etilcelulosa y polı́meros acrı́licos
y polivinı́licos. Una de tales propuestas se describe en la patente de EE.UU. n◦ 4.800.087, en
la que se emplea un revestimiento de una mezcla de polı́meros. La mezcla comprende un copolı́mero que forma pelı́culas a alta temperatura de poli(éster del ácido metacrı́lico y éster
del ácido acrı́lico), y copolı́meros que forman
pelı́culas a baja temperatura que constan de un
éster del ácido metacrı́lico y acrilato de estireno.
La patente de EE.UU. 4.892.740 describe preparaciones farmacéuticas que tienen caracterı́sticas
saborizantes mejoradas obtenidas revistiendo el
fármaco mediante una sustancia polı́mera que es
soluble en el jugo gástrico.
Una propuesta alternativa se describe en el
documento EP 290229, en la que se describen
gránulos farmacéuticos que comprenden cimetidina y 2-20 % (en peso) relativo a la cimetidina
de un copolı́mero de metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres neutros del ácido metacrı́lico.
Descripción de la invención
Según esta invención, inesperadamente se ha
descubierto que cuando los medicamentos de sabor desagradable y amargo se revisten con capas
separadas de copolı́meros especı́ficos de ésteres de
metacrilato, se produce un núcleo que es sabroso
y tiene buenas caracterı́sticas de disolución en el
estómago. El núcleo revestido da lugar a un medicamento de sabor enmascarado sin reducir su
biodisponibilidad.
Por consiguiente, se proporciona una composición farmacéutica en gránulos de sabor enmascarado para administración oral, que comprende
un material núcleo que contiene un fármaco de
sabor desagradable, teniendo dicho núcleo un
revestimiento polı́mero interno de alta permeabilidad que se obtiene cuando se usa un copolı́mero de poli(acrilato de etilo-metacrilato de
metilo) y cloruro de trimetilamonio-metacrilato
de etilo en una relación 1:2:0,2 y un revestimiento polı́mero externo de baja permeabilidad
que se obtiene cuando se usa un copolı́mero de
poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo) y cloruro de trimetilamonio-metacrilato de etilo en
una relación 1:2:0,1, proporcionando dicho revestimiento una liberación inmediata del fármaco en
el estómago.
Las partı́culas núcleo que se han de revestir
pueden estar compuestas de un material tipo fármaco granular puro o de gránulos del fármaco
preparados de manera convencional empleando
agentes ligantes apropiados. El tamaño de partı́cula del material núcleo es de aproximadamente
180 a 420 micrómetros. Este intervalo es preferible porque las partı́culas más grandes tienden a
romperse durante la masticación y las partı́culas
más pequeñas presentan problemas en el procedimiento de revestimiento. Las partı́culas deben
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poseer dureza y caracterı́sticas de friabilidad adecuadas para soportar las fuerzas de fricción durante la operación de revestimiento.
Ejemplos de fármacos con sabor desagradable y amargo aplicables a la composición enmascarante del sabor de esta invención son los antagonistas H2 de la histamina, tales como, por
ejemplo, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, etinidina, lupitidina, nifentidina, niperotidina, roxatidina, sulfotidina, tuvatidina y zaltidina; antibióticos, tales como penicilina, ampicilina y eritromicina, acetaminofeno; cafeı́na, dextrometorfano, difenhidramina, teofilina, espironolactona y clorfeniramina. Los fármacos anteriores no son limitantes sino meramente ejemplares
de fármacos de sabor desagradable que se pueden
emplear en esta invención.
En una realización preferida, las composiciones enmascarantes de esta invención contendrán
cimetidina o cafeı́na.
Cuando se emplea cimetidina, la composición
contendrá de aproximadamente 75 mg a 800 mg.
Preferiblemente, contendrá de aproximadamente
100 mg a 400 mg de cimetidina.
El material de revestimiento se selecciona
en el amplio intervalo de copolı́meros disponibles con el nombre comercial de Eudragits. Estos copolı́meros son fabricados y comercializados por Röhm Pharma de Darmstadt, Alemania. Preferiblemente, la composición de revestimiento está compuesta de dispersiones acuosas
de acrilato de etilo (EA) y metacrilato de metilo
(MMA). Una composición de revestimiento particularmente preferida de esta invención es una dispersión acuosa de poli(EA-MMA) en la que se han
introducido grupos hidrófilos de amonio cuaternario para modificar la permeabilidad del éster.
La copolimerización del poli(EA-MMA)éster anterior con diferentes relaciones de cloruro de
trimetilamonio-metacrilato de etilo (TAMCl) da
lugar a copolı́meros de ésteres metacrı́licos de
alta o baja permeabilidad. Por ejemplo, se produce una pelı́cula de revestimiento de alta permeabilidad cuando los monómeros del poli(EAMMA-TAMCl) están presentes en una relación
1:2:0,2. Este copolı́mero está disponible con el
nombre comercial de Eudragit RL30D. Se produce una pelı́cula de revestimiento de baja permeabilidad cuando los monómeros del poli(EAMMA-TAMCl) están presentes en una relación
1:2:0,1. Este producto está disponible con el nombre comercial de Eudragit RS30D. Tanto Eudragit RL30D como Eudragit RS30D se venden como
dispersiones acuosas al 30 %.
Las dispersiones acuosas de polı́meros también pueden contener aditivos tales como, agentes plastificantes, pigmentos, talco y semejantes.
Los agentes plastificantes se emplean para ayudar a las caracterı́sticas formadoras de pelı́culas
del revestimiento polı́mero y también para proporcionar una mayor integridad y elasticidad al
revestimiento en forma de pelı́cula. Ejemplos de
agentes plastificantes que se pueden emplear en
los revestimientos de esta invención son citrato de
trietilo, triacetina, citrato de tributilo, citrato de
acetilo y trietilo, citrato de acetilo y tributilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, vinilpirrolidona y propilenglicol. La cantidad de agente plas-
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tificante presente en la dispersión acuosa puede
ser de 5 % a aproximadamente 30 %. Preferiblemente, el agente plastificante estará presente en
una cantidad de aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 % en peso de los polı́meros secos.
Ejemplos de pigmentos empleados en las disoluciones de polı́meros para revestimientos de la
invención pueden ser pigmentos de colores tales
como lacas y colorantes, óxido de hierro y dióxido
de titanio, aprobados por FD&C o D&C. La cantidad de pigmento presente en la disolución de revestimiento puede ser de aproximadamente 1 % a
aproximadamente 20 % en peso del polı́mero seco.
El método de revestir las partı́culas granulares del núcleo comprende aplicar dispersiones
acuosas de Eudragit RL30D y RS30D al núcleo
como capas distintas en etapas de revestimiento
subsiguientes. Los polı́meros estarán presentes
en las dispersiones en una cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 % como
polı́mero seco. Ventajosamente, el material del
núcleo se reviste sometiéndolo a una técnica de
revestimiento por suspensión en aire. Preferiblemente se emplea un equipo de revestimiento
Wurster de lecho fluido Glatt. Se aplica un revestimiento interno pulverizando (pulverización por
el fondo) sobre los núcleos fluidizados del fármaco
una dispersión acuosa de RL30D. La pulverización se continúa hasta que se obtiene una ganancia de peso teórica de aproximadamente 25 %
a aproximadamente 50 % de la carga. El material revestido se recupera y se desempolva en un
tamiz de malla U.S. #60-80, equivalente a aproximadamente 180-250 micrómetros.
A las partı́culas anteriormente revestidas y desempolvadas se aplica una segunda capa de revestimiento que comprende una dispersión acuosa de
RS30D, hasta una ganancia de peso teórica de
aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 %
de la carga original. Cuando el ciclo de revestimiento ha finalizado, las partı́culas se desempolvan de nuevo usando un tamiz de malla #80
dando lugar a un producto final que tiene un
tamaño de partı́cula de aproximadamente 200 a
400 micrómetros.
El desempolvado entre las etapas de revestimiento es preferible particularmente cuando se
emplean partı́culas de fármacos friables. Más importante, las etapas de desempolvado dan lugar
a un tamaño de partı́cula de fármaco que contribuye a las caracterı́sticas de liberación inmediata
y de biodisponibilidad de los gránulos de fármaco
revestidos.
Una de las ventajas de las partı́culas de
fármacos revestidas de esta invención es que proporcionan un método para formular unidades de
dosificación sólidas extremadamente sabrosas que
contienen fármacos de sabor desagradable. Por
ejemplo, a partir de los gránulos revestidos de
esta invención se pueden preparar unidades de
dosificación oralmente administrables tales como
comprimidos masticables, grageas, pastillas o formulaciones para rociar. Los gránulos de la presente invención son particularmente adecuados
para usar en la preparación de comprimidos masticables.
Cuando la unidad de dosificación es un comprimido masticable, además del núcleo revestido
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se pueden incluir excipientes farmacéuticos convencionales. Por ejemplo, se pueden emplear cargas, agentes lubricantes, agentes ligantes, compuestos auxiliares de la compresión, y agentes humectantes. Las cargas pueden ser solubles o insolubles en agua, tales como lactosa, sacarosa o
alabastro. Agentes lubricantes tı́picos son ácido
esteárico y sus sales de metales alcalinos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de agentes
ligantes son polivinilpirrolidonas, polietilenglicol,
gomas naturales incluyendo veegum, tragacanto,
acacia y gelatina. Ejemplos de agentes humectantes incluyen laurilsulfato de sodio, polisorbatos y
tensioactivos de polioxietileno. El almidón, los
alginatos y sus sales y el maı́z serı́an representativos de los agentes desintegrantes. Compuestos
auxiliares de la compresión tı́picos serı́an celulosa
microcristalina, fosfato dicálcico y azúcar compresible. Para ayudar más a que el paciente cumpla, el comprimido también puede contener agentes edulcorantes tales como aspartamo, ciclamato
de sodio y sacarinato de sodio, y agentes saborizantes tales como naranja, menta, cola, fresa y
semejantes.
La invención se ilustra, pero de ninguna manera se limita, mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Disolución de revestimiento interno - Eudragit
RL30D
Ingredientes
Eudragit RL30D (polı́mero seco)
Citrato de trietilo
Talco
Laca amarilla #6
Agua destilada
Cantidad (g)
160,00
32,00
1,60
1,60
768,00
Se añade con suave mezclado el citrato de trietilo a 533,33 gramos de una dispersión acuosa al
30 % de Eudragit RL30D (equivalente a 160,00
gramos de polı́mero seco). Se añaden a continuación el talco y la laca con mezclado de baja
cizalla. Se añade el agua destilada y se mezcla
lentamente con la suspensión.
Disolución de revestimiento externo - Eudragit
RS30D
Ingredientes
Eudragit RS30D (polı́mero seco)
Citrato de trietilo
Laca amarilla #6
Talco
Agua destilada
Cantidad (g)
40,00
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Se añadieron los ingredientes a 133,33 gramos de una dispersión acuosa al 30 % de Eudragit
RS30D (equivalente a 40,00 gramos de polı́mero
seco) y se mezclaron siguiendo el procedimiento
anterior.
Preparación de gránulos revestidos
Empleando un equipo de revestimiento Wurster de lecho fluido Glatt se fluidizaron 400 mg
de cafeı́na que tenı́a un tamaño de aproximadamente 180 a 420 micrómetros. Sobre la cafeı́na
fluidizada se aplicó por el pulverizador inferior
un primer revestimiento de la anterior dispersión
acuosa de Eudragit RL30D hasta que se obtuvo
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una ganancia de peso del 40 % de la carga. El
lote se recuperó y se desempolvó en un tamiz de
malla #60 para separar las partı́culas finas. A
continuación, las partı́culas revestidas tamizadas
se retornaron a la cámara Wurster y se aplicó por
el pulverizador inferior un segundo revestimiento
de la anterior dispersión acuosa de RS30D hasta
que se logró una ganancia de peso del 10 % de la
carga original. A continuación, las partı́culas revestidas se separaron, y se desempolvaron en un
tamiz de malla #60 para dar lugar a un tamaño
final de partı́cula de 200 a 400 micrómetros.
Preparación de un comprimido masticable
Ingredientes
Bolas de cafeı́na revestidas∗
Azúcar compresible N.F.
Estearato de magnesio
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Cantidad (mg)
400,00
1595,00
500,00
∗
equivalente a 200 mg de cafeı́na
Se mezclaron completamente los ingredientes
y se comprimieron directamente empleando los
troqueles y matrices apropiados.
Ejemplo 2
Disolución de revestimiento interno - Eudragit
RL30D
Ingredientes
Eudragit RL30D (polı́mero seco)
Citrato de trietilo
Talco
Agua destilada
Cantidad (g)
248,00
49,60
2,48
1121,78
Se añade con suave mezclado el citrato de trietilo a 826,67 g de una dispersión acuosa al 30 %
de Eudragit RL30D (equivalente a 248,00 gramos
de polı́mero seco). A continuación, se añade el
talco con mezclado de baja cizalla. Se añade el
agua destilada y se mezcla lentamente con la suspensión.
Disolución de revestimiento externo - Eudragit
RS30D
Ingredientes
Eudragit RS30D (polı́mero seco)
Citrato de trietilo
Laca amarilla #6
Talco
Agua destilada
Cantidad (g)
62,00
12,40
0,62
0,62
283,96
Se añade con suave mezclado el citrato de trietilo a 206,67 g de una dispersión acuosa al 30 % de
RS30D (equivalente a 62,00 g de polı́mero seco).
A continuación, se añaden el talco y la laca con
mezclado de baja cizalla. Se añade el agua destilada y se mezcla lentamente con la suspensión.
Preparación de gránulos revestidos
Empleando un equipo de revestimiento Wurster de lecho fluido Glatt se fluidizaron 600,0 g de
cimetidina que tenı́a un tamaño de aproximadamente 250 a 177 micrómetros. Sobre la cimetidina fluidizada se aplicó por el pulverizador inferior un primer revestimiento de la anterior dispersión acuosa de Eudragit RL30D para obtener
una ganancia de peso diana del 40 %. La carga se
recuperó y se tamizó en un tamiz de malla #60
para separar las partı́culas finas. A continuación,
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las partı́culas revestidas tamizadas se retornaron
a la cámara Wurster y se aplicó por el pulverizador inferior un segundo revestimiento de la anterior dispersión acuosa de RS30D para obtener
una ganancia de peso diana del 10 % de la carga
original. A continuación, las partı́culas revestidas
se separaron, y se desempolvaron en un tamiz de
malla #60 para dar lugar a un tamaño final de
partı́cula de 200 a 400 micrómetros.
Preparación de un comprimido masticable
Ingredientes
Gránulos de cimetidina revestidos∗
Azúcar compresible N.F.
Estearato de magnesio
Cantidad en
miligramos
161,0
1829,0
10,0
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∗
equivalente a 100,0 mg de cimetidina
Se mezclaron completamente los ingredientes
y se comprimieron directamente empleando los
troqueles y matrices apropiados.
Inesperadamente, se ha descubierto que cuan-
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do los polı́meros RL30D y RS30D se aplican como
capas distintas de revestimiento como se describió
anteriormente en esta memoria, no sólo producen
gránulos extremadamente sabrosos que minimizan significativamente el sabor desagradable asociado con los fármacos amargos sino que también
dan lugar a una liberación inmediata del fármaco
en el estómago. Esto es sorprendente porque ambos polı́meros se emplean para producir un efecto
de liberación sostenida o un efecto revestido entérico del fármaco.
Otra ventaja de esta invención es que empleando un medio de revestimiento de base acuosa, se eliminan los peligros asociados con los disolventes orgánicos, tales como, por ejemplo, la inflamabilidad, toxicidad y contaminación del medio ambiente.
El sistema de revestimiento de esta invención
libera el fármaco por difusión y no por explosión.
La liberación está influenciada por la solubilidad
del fármaco y el pH del medio.
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REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica en gránulos
de sabor enmascarado para administración oral,
que comprende un material núcleo que contiene
un fármaco de sabor desagradable, teniendo dicho
núcleo un revestimiento polı́mero interno de alta
permeabilidad que se obtiene cuando se usa un copolı́mero de poli(acrilato de etilo-metacrilato de
metilo) y cloruro de trimetilamonio-metacrilato
de etilo en una relación 1:2:0,2, y un revestimiento polı́mero externo de baja permeabilidad
que se obtiene cuando se usa un copolı́mero de
poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo) y cloruro de trimetilamonio-metacrilato de etilo en
una relación 1:2:0,1, proporcionando dicha composición una liberación inmediata del fármaco en
el estómago.
2. Una composición farmacéutica en gránulos
de sabor enmascarado para administración oral,
que comprende un material núcleo que contiene
un fármaco de sabor desagradable, teniendo dicho núcleo un revestimiento polı́mero interno de
alta permeabilidad que comprende un copolı́mero
de poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo) y
cloruro de trimetilamonio-metacrilato de etilo en
una relación 1:2:0,2, y un revestimiento polı́mero
externo de baja permeabilidad que comprende un
copolı́mero de poli(acrilato de etilo-metacrilato de
metilo) y cloruro de trimetilamonio-metacrilato
de etilo en una relación 1:2:0,1, proporcionando
dicha composición una liberación inmediata del
fármaco en el estómago.
3. Una composición según la reivindicación
1 ó la reivindicación 2, en la que dicho fármaco es cimetidina, ranitidina, cafeı́na, acetaminofeno, dextrometorfano, clorfeniramina, difenhidramina, teofilina, penicilina, ampicilina o eritromicina.
4. Una composición según la reivindicación 3,
en la que dicho fármaco es cimetidina o cafeı́na.
5. Una composición según la reivindicación 1
ó la reivindicación 2, en la que al menos uno de dichos revestimientos polı́meros contiene un agente
plastificante.
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6. Una composición según la reivindicación 5,
en la que el agente plastificante está presente en
una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 %.
7. Un comprimido masticable, que contiene la
composición farmacéutica en gránulos de la reivindicación 1 ó la reivindicación 2.
8. Un comprimido masticable según la reivindicación 7, que además comprende un excipiente
farmacéutico.
9. Un comprimido masticable según la reivindicación 7 u 8, en el que el fármaco es cimetidina.
10. Un comprimido masticable según la reivindicación 9, en el que el fármaco está presente
en una cantidad de aproximadamente 100 mg a
aproximadamente 400 mg.
11. Una composición según la reivindicación
1 ó la reivindicación 2, en la que los gránulos
revestidos tienen un tamaño final de partı́cula
de aproximadamente 200 a aproximadamente 400
micrómetros.
12. Un método, para preparar una composición farmacéutica en gránulos de sabor enmascarado, que comprende pulverizar sobre un lecho
fluido de un material núcleo fármaco una dispersión acuosa de un revestimiento polı́mero interno
de alta permeabilidad que se obtiene cuando se
usa un copolı́mero de poli(acrilato de etilo - metacrilato de metilo) y cloruro de trimetilamonio metacrilato de etilo en una relación 1:2:0,2, recuperar y desempolvar el material núcleo revestido, aplicar a un lecho fluido del material desempolvado una dispersión acuosa de un revestimiento polı́mero externo de baja permeabilidad
que se obtiene cuando se usa un copolı́mero de
poli(acrilato de etilo - metacrilato de metilo) y
cloruro de trimetilamonio - metacrilato de etilo
en una relación 1:2:0,1, y desempolvar y secar las
partı́culas revestidas.
13. El método de la reivindicación 12, en el
que el material revestido se desempolva hasta un
tamaño final de partı́cula de aproximadamente
200 a aproximadamente 400 micrómetros.
14. El método de la reivindicación 13, en el
que el fármaco es cimetidina o cafeı́na.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
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Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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