Efectos locales del tratamiento transdérmico con rotigotina

ORIGINAL
Efectos locales del tratamiento transdérmico con rotigotina
Pedro Emilio Bermejo, María Ascensión Zea, Lucía Alba-Alcántara, Cristina Ruiz-Huete
Introducción. La rotigotina es el primer agonista dopaminérgico transdérmico no ergótico utilizado en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson. Presenta importantes ventajas, como una única administración diaria, ausencia de interacciones con alimentos, niveles plasmáticos estables y estimulación continua de receptores dopaminérgicos. Aunque sus
efectos secundarios sistémicos son similares a los de otros agonistas dopaminérgicos, también produce diversos efectos
locales derivados del sitio de aplicación, efectos que pretendemos analizar en este artículo.
Pacientes y métodos. Se realizó un análisis retrospectivo de 165 pacientes tratados con rotigotina. Se descartaron aquéllos con lesiones intracraneales, patología psiquiátrica y demencia. Los pacientes fueron evaluados antes y tras dos, cuatro y seis meses de iniciar el tratamiento con rotigotina.
Servicio de Neurología; Hospital
Universitario Puerta de Hierro;
Majadahonda, Madrid (P.E. Bermejo).
Servicio de Neurología; Fundación
Instituto San José (P.E. Bermejo,
L. Alba-Alcántara). Fundación Centro
de Investigación de Enfermedades
Neurológicas, CIEN; Departamento
de Neurología; Instituto de Salud
Carlos III (M.A. Zea). Sanatorio
Nuestra Señora del Rosario; Sanitas
(C. Ruiz-Huete). Madrid, España.
Resultados. Se identificaron 94 varones y 71 mujeres, con una edad media de 65,2 años y una dosis media de rotigotina
de 11,3 mg/día. Los efectos adversos locales afectaron a 21 pacientes y provocaron el abandono del tratamiento en dos
casos por eritema y picor. Treinta pacientes se quejaron de problemas de adherencia del parche, sobre todo en los momentos de mayor calor, y 36 comunicaron la formación de arrugas. Ninguno de estos problemas se asoció a fluctuaciones
motoras u otras complicaciones.
Correspondencia:
Dr. Pedro Emilio Bermejo Velasco.
Servicio de Neurología. Hospital
Universitario Puerta de Hierro.
Manuel de Falla, 1. E-28222
Majadahonda (Madrid).
Conclusiones. Las complicaciones locales de la rotigotina transdérmica son leves, pero frecuentes. Consideramos necesario tenerlas en cuenta para lograr un mejor tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
E-mail:
[email protected]
Palabras clave. Agonista dopaminérgico. Enfermedad de Parkinson. Eritema. Parche. Rotigotina.
Introducción
La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergótico comercializado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) y el síndrome de piernas inquietas. Supone el primer fármaco de este
grupo que usa la vía transdérmica para su administración, lo que implica importantes ventajas para
este colectivo de pacientes [1,2]. Entre ellas se incluyen una sola administración diaria, la evitación
del primer paso hepático, la ausencia de interacciones con los alimentos, el mantenimiento de niveles
estables del fármaco en plasma y la utilidad en los
pacientes con disfagia. Además, proporciona una
estimulación continua de los receptores dopaminérgicos, lo que conlleva la prevención o reducción
de las complicaciones motoras a largo plazo y las
fluctuaciones motoras o las discinesias [3].
Existen varios estudios controlados con placebo
en pacientes en estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson que han demostrado una mejoría
significativa en las partes II y III de la Unified Par­
kinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) [4,5]. La rotigotina transdérmica, por lo general, suele ser bien
tolerada, y los efectos secundarios son similares a
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los de los otros agonistas dopaminérgicos no ergóticos. Sin embargo, la forma de administración da
lugar a problemas locales que no tienen otros fármacos administrados por vía oral, que, aunque son
leves, sí pueden llegar a ser molestos para el paciente e interferir con la farmacocinética de la rotigotina. En este artículo pretendemos determinar en una
serie de pacientes con EP los distintos efectos secundarios y problemas en el sitio de aplicación de la
rotigotina.
Aceptado tras revisión externa:
25.02.13.
Cómo citar este artículo:
Bermejo PE, Zea MA, AlbaAlcántara L, Ruiz-Huete C. Efectos
locales del tratamiento transdérmico
con rotigotina. Rev Neurol 2013;
56: 359-62.
© 2013 Revista de Neurología
Pacientes y métodos
Se realizó un análisis retrospectivo de la base de datos de nuestras consultas que identificó 165 pacientes diagnosticados de EP que habían sido tratados
con rotigotina transdérmica. Los criterios de exclusión del estudio fueron los siguientes: parkinsonismo
secundario a otras causas, demencia asociada a la EP,
complicaciones psiquiátricas o presencia de lesiones
intracraneales en las pruebas de neuroimagen.
Todos los pacientes habían sido evaluados a través de un régimen de cuatro visitas: la visita basal y
a los dos, cuatro y seis meses después de iniciar el
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P.E. Bermejo, et al
tratamiento con rotigotina. En la visita inicial se recogieron los datos demográficos, incluyendo la edad
y el sexo, las patologías concomitantes y el estado
clínico de la enfermedad según la UPDRS. Además,
se le explicó al paciente la pauta de ascenso de la rotigotina. Ésta se comenzó con una dosis de 2 mg/día,
que posteriormente fue ascendiendo en 2 mg semanales hasta llegar a la dosis diana deseada. En los pacientes que estaban tomando previamente otros
agonistas dopaminérgicos, la dosis diana se calculó
a partir de los estudios de bioequivalencia entre estos fármacos previamente publicados [6]. En los pacientes en los que la rotigotina fue el primer agonista utilizado, las pautas de inicio y de escalado fueron
iguales que en los otros pacientes, mientras que la
dosis diana inicial se situó en 8 mg/día.
Los motivos por los que se cambió de un agonista dopaminérgico a la rotigotina fueron la falta de
eficacia, los efectos secundarios, las fluctuaciones
motoras, las discinesias, el deseo de utilizar un agonista no ergótico en el caso de los pacientes que estaban siendo tratados con cabergolina o la demanda
del paciente.
En las tres visitas posteriores se recogió la dosis
de rotigotina, la duración del tratamiento, la eficacia clínica (según la UPDRS), los efectos secundarios tanto locales como sistémicos, los problemas
de adherencia y las distintas razones para la suspensión del tratamiento. Además, la dosis de rotigotina se modificó en aquellos pacientes en los que
la dosis diana inicial no era la adecuada para el beneficio deseado.
Resultados
Del total de pacientes incluidos en el estudio, 94 (57%)
eran varones y 71 (43%) eran mujeres. La edad media fue de 65,2 años: 64,8 para los hombres y 65,6
para las mujeres. El tiempo de evolución medio de
la enfermedad fue de 5,8 años.
La dosis media de rotigotina administrada fue de
11,3 mg/día, con un rango de 6-20 mg/día.
Habían recibido previamente tratamiento con otro
agonista dopaminérgico 109 pacientes (66%): 69 con
pramipexol, 19 con ropirinol, 12 con cabergolina y
nueve con una combinación de los anteriores. Un
total de 117 (71%) habían sido tratados con una
combinación de levodopa y un inhibidor de la dopamina descarboxilasa periférica (benseracida o carbidopa). Con entacapona habían sido tratados 33
pacientes (20%), 33 (20%) con selegilina y 38 (23%)
con rasagilina. Todos los pacientes que estaban tomando previamente un agonista dopaminérgico y
360
pasaron a ser tratados con rotigotina abandonaron
el agonista anterior. En 13 pacientes (8%), la rotigotina fue introducida como el primer tratamiento de
la EP. El resto de medicaciones (levodopa, carbidopa, benseracida, entacapona, selegilina y rasagilina)
no se modificó con la introducción de la rotigotina
transdérmica.
En los pacientes que no habían tomado previamente otros agonistas dopaminérgicos se produjo
una clara mejoría clínica tras la adición de la rotigotina, con un descenso medio en la UPDRS de 3,1,
que se mantuvo a lo largo de los seis meses de seguimiento. En 58 pacientes (53%) de los 109 que habían
recibido previamente otro agonista dopaminérgico
fue necesario aumentar la dosis de rotigotina sobre
la dosis diana inicial aproximadamente en un 25%,
pero la mayoría no suspendió el tratamiento por
este motivo. Los pacientes que habían cambiado a
rotigotina por discinesias mejoraron considerablemente. Veintitrés pacientes (14%) suspendieron el
tratamiento y, en la mayoría (9%), esto se debió a un
empeoramiento clínico de los síntomas parkinsonianos. Únicamente ocho pacientes (5%) abandonaron el estudio por efectos adversos, de los cuales la
mayoría fueron sistémicos: tres por náuseas, dos por
somnolencia diurna y uno por discinesias.
Respecto a los efectos adversos locales, éstos
afectaron a 34 pacientes (21%) y únicamente provocaron el abandono de la medicación en dos casos,
ambos debidos a un intenso eritema y picor en la
zona de aplicación del parche. Otros efectos locales
cutáneos que no provocaron la retirada de la medicación fueron eritema (n = 13), picor (n = 11), y una
combinación de eritema y picor (n = 8).
Aunque se instruyó adecuadamente a los pacientes, según las instrucciones del prospecto, en la aplicación del parche transdérmico de rotigotina, 30 de
ellos (18%) se quejaron de problemas de adherencia, fundamentalmente en los momentos de mayor
calor, lo que no se asoció necesariamente con fluctuaciones motoras, y 12 pacientes comunicaron la
necesidad de utilizar otros adhesivos para mantener el parche en su situación inicial. En 36 casos
(22%) se comunicó la formación de arrugas en el
parche, lo que ocurrió de modo más frecuente en
los pacientes con mayor edad y tampoco se asoció a
fluctuaciones motoras u otras complicaciones.
Discusión
Al igual que en estudios previamente publicados,
en el nuestro la rotigotina demostró ser eficaz en la
mejora de los síntomas motores de la EP, según se
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refleja en la variación de la puntuación obtenida en
la parte III de la UPDRS. Sin embargo, fue necesario incrementar la dosis diana en aquellos pacientes
que habían tomado previamente otros agonistas
dopaminérgicos, lo que sugiere que las bioequivalencias descritas [7,8] podrían indicar dosis de rotigotina menores que las que realmente son.
La liberación transdérmica de un agonista dopaminérgico puede suponer importantes ventajas para
los pacientes con EP. En primer lugar, la liberación
uniforme de rotigotina ha demostrado mantener
niveles plasmáticos estables a lo largo de las 24 horas del día en modelos animales, lo que parece producir una estimulación continua de los receptores
dopaminérgicos. La estimulación pulsátil crónica
de estos receptores, propia de las actuales terapias
dopaminérgicas, parece favorecer el desarrollo de
las complicaciones motoras [9]. Sin embargo, aún
se necesitan más estudios para comprobar la mejoría de las complicaciones motoras a largo plazo con
el tratamiento de rotigotina transdérmica.
Otros beneficios de la estimulación dopaminérgica continua son el no afectar a la estructura del
sueño ni al ritmo circadiano [10], la disminución de
la somnolencia diurna, el alivio de las alteraciones
nocturnas, la evitación del aparato gastrointestinal
y la reducción del riesgo de desarrollo de psicosis o
alteraciones del comportamiento.
Aunque la estimulación continua de los receptores dopaminérgicos ya se ha intentado mediante el
uso de los inhibidores de la enzima catecol-O-metiltransferasa o los preparados de liberación prolongada de la levodopa, estas medidas no eliminan por
completo la estimulación pulsátil de los receptores
dopaminérgicos, con lo que el método de liberación
transdérmica de rotigotina cobra especial interés.
Los efectos sistémicos del parche transdérmico
de rotigotina son similares a los de los otros agonistas dopaminérgicos no ergóticos [11,12], siendo las
náuseas y la somnolencia las principales causas de
abandono en nuestro estudio. Respecto a los efectos adversos derivados del sitio de aplicación, éstos
parecen ser leves y, con frecuencia, similares a los
de otros parches ya comercializados [13]. En nuestro estudio, 34 pacientes (21%) se quejaron de efectos secundarios locales, y el eritema fue el efecto
adverso más frecuente, seguido de picor y una combinación de ambos en las zonas cutáneas de aplicación del parche. Sin embargo, únicamente provocaron la retirada del fármaco en dos pacientes. Estos
números son similares a los descritos previamente.
Según el estudio de Poewe et al [14] sobre una muestra de 201 pacientes a los que se les administró ro­
tigotina transdérmica con una dosis similar a la de
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nuestro estudio, el 18% de ellos experimentó efectos secundarios derivados del sitio de aplicación, y
el eritema y el prurito fueron los dos efectos adversos más frecuentes. Por su parte, el porcentaje de
pacientes que abandonaron el tratamiento por los
efectos locales fue del 2%.
El parche transdérmico de rotigotina tiene, en
un número no despreciable de pacientes (18%), una
adherencia limitada, y en algunos casos se precisa
la utilización de otros adhesivos para sujetar el parche al sitio de aplicación. Este problema de adherencia fue mayor en los períodos de calor, en probable relación con una mayor sudación, y afectó ligeramente más a los sujetos de mayor edad, posiblemente por mayores dificultades en la colocación del
parche correctamente. Este problema de adherencia podría tener especial importancia en los países
cálidos, y el hecho de que las investigaciones iniciales de la rotigotina se desarrollasen en países fríos
podría ser la causa de que se pasase por alto este
problema de adherencia del medicamento. Sin embargo, estos problemas de adhesión no parecen relacionarse con un mayor incremento de las fluctuaciones motoras o con un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.
Otro problema local que consideramos en nuestro estudio y que no ha sido bien estudiado hasta
ahora es la aparición de arrugas en el parche. Teóricamente, dado que la liberación de la rotigotina es
proporcional al área de la superficie de contacto
con la piel, la formación de arrugas podría disminuir esta superficie de contacto, provocando una
mala administración del fármaco y una disminución de la dosis efectiva de rotigotina. A pesar de
que la formación de arrugas se describió en un porcentaje no desdeñable de pacientes (18%), sobre
todo en los parches de mayor tamaño (6 y 8 mg),
parece que no se asoció a un empeoramiento clínico. Como la formación de arrugas es un parámetro
difícil de medir y muy variable de unos días a otros,
creemos que hacen falta más estudios para estudiar
su influencia en la respuesta clínica.
Por otro lado, la dosis diana de rotigotina parece
aumentar según se van ampliando los conocimientos sobre este fármaco. Aunque en un principio se
situó la dosis máxima en 8 mg/día, cada vez más estudios sugieren la eficacia y la seguridad de este fármaco en dosis de 16 mg/día e incluso mayores, por
lo que resulta más frecuente ver a pacientes con
varios parches de rotigotina [15,16]. Por ello, dado
que los problemas locales se relacionan con la dosis
de medicación administrada y el área de liberación,
pensamos que pueden tener una mayor importancia al usar dosis mayores del fármaco.
361
P.E. Bermejo, et al
El número de fármacos administrados de forma
transdérmica resulta cada vez mayor en la medicina, en general, y en la neurología, en particular.
Esta última, debido a la gran cantidad de enfermedades crónicas que precisan un tratamiento continuado, es un campo idóneo para el desarrollo de
esta vía de administración de fármacos, y la rotigotina y la rivastigmina han sido los primeros fármacos de esta clase, a los que seguramente les seguirán más [17].
Pensamos que deben ampliarse los estudios que
relacionen los factores que afectan la liberación
transdérmica de la rotigotina y que favorezcan la
aparición de efectos locales adversos, como las características de la piel del sujeto, la temperatura local
o la humedad, ya que pueden modificar el perfil de
eficacia y seguridad de este agonista dopaminérgico.
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Local effects of transdermal treatment with rotigotine
Introduction. Rotigotine is the first transdermal non-ergolinic dopaminergic agonist used in the treatment of Parkinson’s
disease. It has several important advantages such as once-daily administration, absence of interactions with food, steady
levels in plasma and continuous dopaminergic stimulation. Although its systemic side effects are similar to those seen
in other dopaminergic agonists, rotigotine also has local side effects derived from the site of application. The aim of this
paper is to review those local problems.
Patients and methods. A retrospective analysis was carried out in order to identify the first 165 patients treated with
rotigotine. Patients with intracranial lesions, psychiatric pathology or dementia were excluded. Patients were evaluated
before and at two, four and six months after beginning treatment with rotigotine.
Results. In all, 94 males and 71 females were identified, with an average age of 65.2 and an average rotigotine daily
dose of 11.3 mg. Local side effects were present in 21 patients and they were usually mild. Two patients abandoned the
treatment because of these local adverse events, presenting erythema and prurigo. Thirty patients complained about lack
of adherence of the patch, specially when it was hot, and 36 about the formation of wrinkles in the patch. None of these
problems was associated to motor fluctuations or other complications.
Conclusions. Local complications of transdermal rotigotine are mild but frequent. We consider it is necessarily to take
them into account to get a better treatment of patients suffering from Parkinson’s disease.
Key words. Dopamine agonist. Erythema. Parkinson’s disease. Patch. Rotigotine.
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www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (7): 359-362