TUMOR DESMOPLÁSICO DE CÉLULAS PEQUEÑAS REDONDAS

Rev Cubana Oncol 1999;15(1):43-8
TEMAS DE REVISIÓN
Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología
TUMOR DESMOPLÁSICO DE CÉLULAS PEQUEÑAS REDONDAS
Dra. María del C. Barroso Álvarez1 y Dra. Iraida Caballero Aguirrechu2
RESUMEN
Los tumores de células redondas pequeñas son un grupo heterogéneo de
neoplasias propias de la niñez y la adolescencia, constituidos por una extensa
lista no sólo de entidades clásicas, sino también por una recientemente descrita,
a la que se llamó tumor desmoplásico abdominal de células pequeñas y redondas, cuyo diagnóstico positivo se sustenta en estudios inmunohistoquímicos y
microscopía electrónica. La edad promedio descrita es de 22 años, y es más
frecuente en el sexo masculino, con marcaje inmunohistoquímico epitelial,
muscular y neural, que se plantea como una coexpresión epitelial (keratina,
antígeno de membrana epitelial) mesenquinal muscular (desmina y vimentina)
y neural (neuroenolasa específica), además de una traslocación
+(11;22)(p13;q12). Los enfermos se presentan con enfermedad diseminada y
su tratamiento multidisciplinario combina la cirugía y la quimioterapia agresiva, incluye trasplante de médula ósea o de células progenitoras periféricas y
radiaciones ionizantes. Hasta el momento la sobrevida reportada es de 4 años.
Descriptores DeCS: NEOPLASMAS DE TEJIDO CONJUNTIVO/diagnóstico; NEOPLASMAS DE TEJIDO CONJUNTIVO/terapia; NEOPLASMAS
ABDOMINALES/diagnóstico; NEOPLASMAS ABDOMINALES/terapia.
El término tumor de células pequeñas
y redondas (TCPR) de partes blandas ha
sido empleado tradicionalmente para designar un grupo heterogéneo de neoplasias
que aparecen sobre todo en la niñez y la
adolescencia. A pesar de su diferente origen tisular y diferenciación histotípica,
estos tumores malignos comportan aspectos morfológicos semejantes, que coexis1
2
ten en una densa proliferación de células
pequeñas redondas de aspecto muy primitivo e indiferenciado. Por esta razón, el
término TCPR no es aceptable como categoría diagnóstica y sólo representa una
definición provisional que debe llegar a un
diagnóstico preciso.1-6
La extensa lista que debe considerarse en el diagnóstico diferencial de un TCPR
Especialista de II Grado en Oncología. Profesora Agregada.
Especialista en Medicina General Integral, Residente de 4to. Año de Oncología.
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comprende no sólo las entidades clásicas
(rabdomiosarcoma, tumor neuroectodérmico
periférico primitivo y linfomas), sino también tumores metastásicos y 2 entidades
recientemente descritas: el tumor
desmoplásico de células pequeñas y redondas (TDCPR) y los tumores rabdoides de
partes blandas1,7,8 que se describen a continuación:
TCPR CLÁSICOS
- Neuroepitelioma periférico
- Sarcoma de Ewing extraóseo
- Neuroblastoma metastásico
- Rabdomiosarcoma
- Linfomas malignos no hodgkinianos/
leucemia
NUEVAS ENTIDADES
- Tumor desmoplásico de células pequeñas redondas
- Tumor rabdoide de partes blandas
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
- Tumor metastásico de Wilms; tumor
extrarrenal de Wilms
- Ectomesenquimoma maligno
- Sarcoma sinovial poco diferenciado
- Osteosarcoma de células pequeñas
- Condrosarcoma mesenquimal
La información clínica y los exámenes histopatológicos de rutina como la
hematoxilina-eosina, la coloración de
reticulina y la coloración de glucógeno,
deben ser suplementadas con estudios
inmunohistoquímicos para establecer un
correcto diagnóstico, aunque en un considerable número de casos, los aspectos
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morfológicos por sí solos, sugieren fuertemente algunos de estos diagnósticos. En
algunos TCPR menos diferenciados el examen por microscopia electrónica puede
ofrecer datos adicionales de indudable utilidad.9-11
El diagnóstico preciso tiene una importancia clínica y pronóstica porque los
esquemas terapéuticos son diferentes, aún
en subgrupos de tumores de la misma línea de diferenciación, como por ejemplo
sucede entre el rabdomiosarcoma alveolar
y el embrionario, y los resultados van desde excelentes, como los que se alcanzan
en pacientes pediátricos con linfomas no
hodgkinianos/leucemias, hasta los muy
graves, como son los tumores rabdoides y
el TDCRP que es un tumor indiferenciado, asociado a las superficies serosas, especialmente del peritoneo.1,4-8
Éste es un tumor infrecuente, descrito
por primera vez por Gerald en 19899, y hasta enero de 1998 se habían descrito 60 pacientes en la literatura médica. Generalmente, al momento del diagnóstico es un tumor
diseminado, con toma ganglionar extensa,
hígado y pulmón y raras veces metastiza
médula ósea y huesos. Se comporta como
un tumor agresivo, con compresión de las
estructuras vecinas (gastrointestinal o
genitourinaria principalmente), aunque también se puede encontrar en localización
paratesticular y en el tórax. La sintomatología
clínica estará en dependencia de las estructuras tomadas y el tamaño o volumen tumoral
y también se pueden presentar sudoraciones
nocturnas, pérdida de peso, dolor, constipación y hematuria, entre otros. Se encuentra,
sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes, entre los 8 y los 38 años de edad con
una edad promedio de 22 años. Es más frecuente en el sexo masculino con una relación de 4:1.8-12
Desde el punto de vista histopatológico
este tumor está caracterizado por presentar
grupos compactos de células neoplásicas
de tamaño variable y bien delimitadas, separadas por bandas gruesas de estroma
desmoplásico. Este patrón lobular puede
ser sólo focal y las células tumorales a veces están agrupadas en cordones pequeños
trabeculados que de manera alterna pueden formar grandes islas sólidas
neoplásicas, rodeados por delgados tabiques de estroma fibrovascular, por lo que
su aspecto recuerda a los tumores
carcinoides. Con menos frecuencia puede
haber un patrón pseudoalveolar focal, y
áreas sólidas de crecimiento difuso. También pueden observarse, aunque no es frecuente, estructuras parecidas a las rosetas
que recuerdan a los neuroblastomas y los
tumores neuroectodérmicos primitivos con
tendencia a la formación tubular. También
se ha descrito necrosis de los nidos celulares y calcificaciones.1,3-5,9-13
El estroma desmoplásico colágeno tiene un componente celular importante, de
miofibroblastos elongados y una rica
vascularización que incluye capilares y
grandes vasos de paredes engrosadas. Las
células neoplásicas son pequeñas y redondas, con un citoplasma escaso o moderado, usualmente eosinófilo y a veces
vacuolados y claros. La coloración de PAS
puede revelar una pequeña cantidad de
glucógeno. El núcleo tiene condensaciones
citoplasmáticas, parecidas a inclusiones
eosinofílicas que se asemeja a los tumores
rabdoides y que están presentes en algunas
células. Los núcleos son monomórficos,
con cromatina fina y con 1 a 3 nucléolos,
cercanos a la membrana nuclear. Hay una
marcada actividad mitótica. En el 10 %
de los casos hay células grandes con
pleomorfismo nuclear. Sólo en casos raros
se observan células alargadas. Este estroma
lo distingue del resto de los TCPR. Se sugiere que este estroma es una reacción intrínseca a las células tumorales y esta ca-
racterística también está presente en las
metástasis.2, 5-13
El perfil inmunohistoquímico (tabla)
expresa los marcadores polifenotípicos con
una coexpresión epitelial (keratina, antígeno
de membrana epitelial) mesenquinal muscular (desmina y vimentina) y neural
(neuroenolasa específica). Este perfil
antigénico, distingue esta entidad de otros
TCPRA que se ven en este grupo de edades. La diferenciación de tipo epitelial de
éste se plantea por la presencia de
anticuerpos antiqueratina de bajo peso
molecular y de antígenos de membrana
epitelial. La desmina es casi siempre intensamente positiva, y se observa como
puntos, en más del 50 % de los casos. Otros
marcadores musculares como la actina α
músculo-específica (HHF-35) y las actinas
α de músculo liso son negativos, así como
la expresión de MyoD1. Estos hallazgos
sugieren que la positividad a la desmina,
probablemente no indica una verdadera diferenciación muscular, sino que es el resultado de una expresión neoplásica aberrante. La vimentina también está presente, pero toma la apariencia globoide
paranuclear con menos frecuencia que la
desmina y usualmente en un número menor de células,1,2,6-10 otro aspecto de este
tumor es su parcial diferenciación
neuroectodérmica y se detecta neuroenolasa
específica (NSE), Leu-7 y la sinaptofisina
en más del 50 % de los casos, en células
aisladas o agrupadas. La positividad a la
cromogranina es discutible, y ha sido
descrita sólo por algunos autores. Usualmente
son negativas las reacciones a neurofilamentos,
GFAP y a la proteína S-100. Se puede encontrar actividad focal, en algunos casos de
anticuerpos al antígeno p30/32MIC2, aunque
la coloración tiene una distribución
citoplásmica difusa y no en la membrana,
como se ve en el sarcoma de Ewing y los
neuroepiteliomas periféricos.
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Las técnicas de inmunohistoquímica
son importantes en el diagnóstico diferencial con otros tumores de la familia de células pequeñas y redondas, como son los
tumores carcinoides metastásicos y el tumor extrarrenal de Wilms. También debe
tenerse en cuenta el mesotelioma de células pequeñas, pero este tumor aparece en
edades más tardías y no muestran la diferenciación polifenotípica de la familia de
los TCPR.1
Tabla. Perfil inmunohistoquímico típico del TDCPR
Positiva
Keratina
EMA
Desmina*
Vimentina
Positiva/negativa
NSE
Leu-7
Syn
Chr
Negativa
HHF 35
a-sma
Myo D1
NF
GFPA
S-100
Leyenda: EMA: antígeno de membrana epitelial; a-sma: actina
α de músculo liso; chr: cromogranina; HHF5: actina antimúsculo
específica al monoclonal HHF5; Myo D1 anticuerpo 5,8 A anti
Myo D1; NF: neurofilamento; Syn: sinaptofisina; S-100:
proteína 100; * positividad en puntos paranucleares
En ocasiones la desmina y la keratina
son negativas con una positividad al MIC2
(anticuerpo monoclonal anti p30/32MIC2),
lo que puede llevar a errores diagnósticos,
sobre todo si el tumor tiene un patrón
pseudoalveolar y estructuras parecidas a
rosetas, aun en presencia de grupos celulares separados por gruesas bandas de
estroma desmoplásico y presencia de inclusiones citoplasmáticas.
Los estudios citogenéticos muestran
una traslocación t(11;22) (p13;q12) que
difiere de las encontradas en el tumor de
Ewing, y parece ser específica de éstos.
En esta traslocación están involucrados los
genes WT1 y EWS. El análisis de la reacción en cadena de la polimerasa de la
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transcriptasa reversa del tumor fresco confirma la transcripción característica EWSWT1.2,7,8,14-16
En el diagnóstico de estos tumores, se
realizan con frecuencia estudios de
microscopia electrónica que señala células
tumorales indiferenciadas uniformes y
empaquetadas; en la interfase en el
estroma, pueden formar una lámina basal
discontínua. En el citoplasma se pueden
observar filamentos intermediarios. En algunas células, el núcleo está desplazado
por grandes agregados de filamentos que
corresponden a los puntos citoplasmáticos
positivos a la desmina y a la vimentina. En
casos raros, pueden encontrarse un número pequeño de gránulos intracitoplasmáticos
de núcleo denso.8,12,17
En los tumores abdominales, es esencial el diagnóstico por laparotomía pues ni
siquiera la tomografía axial computarizada
(TAC) evalúa de forma adecuada la extensión de la enfermedad y aunque la biopsia
por aspiración con aguja fina, hace el diagnóstico, el material no se considera suficiente para el diagnóstico preciso. Esta
lapatoromía diagnóstica permite evaluar la
extensión de la enfermedad y realizar una
citorreducción, siempre que sea posible.3-6,10,18 y 19
En cuanto al tratamiento no hay definiciones del mejor esquema terapéutico y
como en todos los tumores, estará en dependencia del estado del paciente y de los
parámetros de laboratorio. El tratamiento
ideal es la quimioterapia agresiva, seguida
de trasplante de médula ósea de células
progenitoras periféricas, la cirugía de
evaluación de respuesta (con o sin
braquiterapia intraoperatoria y la criocirugía
de nódulos peritoneales).19-21 Como la mayoría de los pacientes se presentan con una
enfermedad localmente avanzada o con
metástasis a distancia, la quimioterapia es
el tratamiento inicial de elección, aunque
algunos de estos tumores responden poco
a este tratamiento. Se prefiere el empleo
de dosis altas de quimioterapia para obtener una remisión, consolidar la remisión
con radiaciones o con quimioterapia
mieloablativa y trasplante de médula ósea
o de células progenitoras. Los citostáticos
más empleados son la adriamicina, la
vincristina, la ciclofosfamida y el platino.
La experiencia de la literatura señala
que el empleo de altas dosis de quimioterapia con esquemas tales como el PAVEP
(ciclofosfamida/vepesid/adriamicina/
cisplatino) o PEVEP (donde se sustituye
la adriamicina por la epirrubicina) por 4
ciclos más carboplatino/vepesid/ifosfamida), con trasplante de células
periféricas progenitoras, producen remisiones completas estables. Otros esquemas
asociados o remisiones completas son:
adriamicina/ciclofosfamida/vincristina/platino, o altas dosis de ciclofosfamida/
adriamicina/vincristina.
También se ha publicado el empleo de
esquemas alternos, consistente en la administración de regímenes de multiagentes sin
resistencia cruzada conocida, como la
cisplatino/vepesid/adriamicina/bleomici-
na,gemcitabina/ifosfamida/acarbazina y
methotrexate/5fluoroura-cilo/ácido
folínico.18-21
Después de la quimioterapia de inducción se debe realizar una cirugía, considerada como agresiva, de las lesiones abdominales visibles y hay quienes preconizan
el tratamiento con radiaciones ionizantes
intraoperatorio con altas tasas de dosis hasta
administrar 1 200 cGy o el empleo de
criocirugía de los nódulos peritoneales.
La utilidad de la teleterapia es discutible
por la poca tolerancia de las vísceras abdominales. No obstante, se han reportado
sobrevidas prolongadas en pacientes que
han recibido radioterapia sobre el abdomen.
La sobrevida reportada en la literatura médica no es mucho mayor de 4 años.
Se han reportado remisiones completas
estables en muchos pacientes con una duración media entre 6 y 48 meses, pero la
remisión parcial es la más frecuente. La
causa de muerte más frecuente, además de
la diseminación del tumor, es la sepsis secundaria al tratamiento. Se describió un
paciente en remisión completa constatada
en la necropsia que falleció por un síndrome de Budd-Chiari.
SUMMARY
The tumors of the small round cells are a heterogeneous group of neoplasias characteristic of childhood and
adulthood that is composed of a long list including not only classical entities but also a recently described one
called abdominal desmoplastic tumor of small round cells whose positive diagnosis is based on immunohistochemical
studies and electronic microscopy. Average age is 22 and it is more frequent among males with epithelial, muscular and neural immunohistochemical marking that is stated as an epithelial (keratin, antigen of epithelial membrane),
muscular mesenchymal (desmin and vimentin), and neural coexpression (specific phosphopyruvate hydratase), in
addition to a traslocation + (11;22) (p13;q12). The patients present themselves with a disseminated disease and
their multidisciplinary treatment combines surgery and aggresive chemotherapy, including the transplant of bone
marrow or of peripheral progenitor cells and ionizing radiations. Up to now, a 4 year survival has been reported.
Subject headings: NEOPLASMS, CONNECTIVE TISSUE/diagnosis; NEOPLASMS, CONNECTIVE TISSUE/
therapy; ABDOMINAL NEOPLASMS/therapy.
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Recibido: 2 de noviembre de 1998. Aprobado: 6 de noviembre de 1998.
Dra. María del C. Barroso Álvarez. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El
Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.
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