Citocinas y quimiocinas
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Universidad de los Andes Facultad de Ciencias Departamento de Biología Inmunofisiología CITOQUINAS Profe. Wileidy Gómez CITOQUINAS •Propiedades Generales de las Citoquinas •Categorías Funcionales de las Citoquinas •Receptores de Citoquinas y Señalización •Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Innata •Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Adaptativa •Citoquinas que Estimulan la Hematopoyesis CITOQUINAS Las citoquinas son un grupo de glicoproteínas de bajo peso molecular (<30Kd) que se producen en respuesta a microorganismos y a otros antígenos y que median y regulan las reacciones inmunitarias e inflamatorias actuando como mensajeros Célula secreta citoquina Célula blanco Nueva actividad biológica Sistema Inmune Innato: Macrófagos, Células dendríticas y NK Sistema Inmune Específico: Linfocitos T (Th) Fase de activación: Estimulan el crecimiento y diferenciación de los linfocitos Fases efectoras: Activan diferentes células para eliminar microorganismos Propiedades de las citoquinas • La secreción de citoquinas es breve, transitoria y autolimitada No se almacenan como moléculas preformadas Activación transcripcional transitoria ARNm son inestables Se liberan cuando son necesarias •Las acciones son pleiotrópicas y redundantes Su uso terapéutico es limitado •Influyen en la síntesis y acciones de otras citoquinas Efectos sumativos efectos mayores o sinérgicos Antagonizan mutuamente sus acciones IFNγγ Macrófago IL-4 Activación Inactivación Propiedades de las citoquinas • Acciones Endocrina Autocrina, Paracrina y •Inician sus acciones uniéndose a receptores de membrana específicos de la célula diana Receptor-ligando (Kd=10-10 a 10-12) Ac-Ag (Kd=10-7 a 10-11) MHC-péptidos (10-6) •Señales externas regulan la expresión de los receptores de citoquinas y, de esta manera, la capacidad de respuesta de las células a las citoquinas Expresión de receptores regulada por citoquinas Propiedades de las citoquinas • Las respuestas celulares a las citoquinas consisten en cambios de la expresión génica en células diana, dando lugar a nuevas funciones y a la proliferación de la célula diana. Excepciones: •Quimioquinas: (migración celular) atraen quimiotácticamente a leucocitos a las zonas de inflamación •TNF: (muerte celular) Propiedades de las citoquinas Las citoquinas pueden ser secretadas o pueden estar unidas a la membrana de una célula. CD40 ligando CD40 Citoquina secretada Th1 • Macrófago Las citoquinas secretadas generalmente funcionan localmente y durante un período de tiempo corto. • Las citoquinas unidas a la membrana, tales como el TNF- α, CD40 ligando y el FAS ligando pueden tener un efecto solo sobre una célula blanco en el área localizada donde se encuentra el linfocito T enlazado Propiedades de las citoquinas Cascada de inducción • La acción de una citoquina sobre una célula blanco puede inducir que la célula blanco produzca una o mas citoquinas, las cuales a su vez pueden inducir que otras células blancos produzcan otras citoquinas formándose redes complejas. • Dos ejemplos incluyen el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFa) y la Interleuquina 1 (IL1) las cuales liberadas en forma sistémica inducen el shock séptico. Categorías funcionales de las citoquinas • Mediadores Innata y Reguladores de la Inmunidad Macrófagos mononucleares en respuesta a agentes infecciosos. Estimulan reacciones inflamatorias. IL-1 a, IL-1 b, IL-12, TNF-a, IFN-a, IFN-b, IFN-g • Mediadores Adaptativa y Reguladores de la Inmunidad Linfocitos T en respuesta a antígenos extraños. Regulan el crecimiento y diferenciación de poblaciones de linfocitos. Reclutan, activan y regulan células efectoras. IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TGF-b, LT • Estimuladores de Hematopoyesis Células del estroma de la médula ósea, leucocitos y otras. Estimulan el crecimiento y la diferenciación de los leucocitos inmaduros. IL-7; IL-3; GM-CSF ¿Cómo actúan las citoquinas? Citoquina Receptor de secretada citoquina Célula secretora de citoquina activación de genes de citocinas Célula blanco señal activación de genes Las citoquinas y sus receptores poseen alta afinidad (Kd ~ 10-10 -10-12 M), por lo tanto, pueden mediar efectos biológicos a concentraciones de picomolar. ¿Qué evita que las citoquinas activen las células de manera no específica? Tres factores: • La expresión de receptores de citoquinas sobre la célula blanco ocurre después de la activación por el antígeno • Las citoquinas secretadas tienen una vida corta • Se requiere una interacción directa entre la célula secretora de la citoquina y la célula blanco, asegurando un gradiente de concentración altos en el entorno local Las citoquinas funcionan generalmente como mensajeros moleculares intercelulares que participan en actividades biológicas después de unirse a un receptor de la célula diana. Estructura general de las citocinas Familia de las Hematopoyetinas GM-CSF, G-CSF, IL2–IL7, IL11, IL13, IL15 Familia de los Interferones IFN α, IFN β, IFN γ Familia del Factor de necrosis tumoral TNF Familia de las Quimioquinas, IL8, RANTES Receptores de Citoquinas Constan de una o mas proteínas transmembranales cuyas porciones extracelulares unen citoquina y las porciones citoplasmáticas inician las vías de señalización intracelular. De acuerdo a los dominios de unión a CITOQUINAS los RECEPTORES se clasifican en: Receptores tipo I (hemopoyetinas) •2 pares conservados de residuos de cisteína CCCC y una secuencia próximal de membrana WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser) •Cadenas de unión al ligando (α) y cadenas de transducción de señales (β) •Unen citoquinas que se pliegan en 4 hélices α •Especificidad determinada por residuos de aa que varían de un receptor a otro •Reconocen las siguientes citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL-6, IL7, IL-9, IL-13, IL-15, GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias de Granulocitos) Receptores de Citoquinas Subfamilia de Receptores de IL-2: •Consta de 3 cadenas: α, β, γ •La expresión de α, β, γ = receptor de IL-2 de alta afinidad •La expresión de beta y gamma = receptor de IL-2 de afinidad intermedia •La cadena alfa sola = receptor de afinidad baja Recientemente se ha demostrado que las mutaciones o eliminaciones de la cadena gamma del receptor de la IL-2 constituyen la base molecular de la inmunodeficiencia grave ligada al cromosoma X Receptores de Citoquinas Receptores tipo II: Receptores de interferones. •2 dominios extracelulares con cisteínas conservadas al igual que tipo I pero sin el motivo WSXWS •Cadena polipeptídica de unión al ligando y otra de trasducción de señales. Receptores de tipo Ig: poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Ejemplo: IL-1α; IL-1 β; IL-16. Receptores del TNF: dominios extracelular conservados ricos en cisteína. Activan proteínas intracelulares asociadas que inducen la apoptosis. Receptores de Quimioquinas, 7 hélices transmembranales Receptores serpentinos. Median respuestas rápidas y transitorias a las quimioquinas. α Receptores de Citoquinas Mecanismos de Transducción de Señales de los Receptores de Citoquinas La activación celular inducida por citoquinas ocurre gracias a las porciones citoplasmaticas de los receptores. Vías de Señalización: JAK/STAT Receptores tipo I y II 1. La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas alfa y beta), en el caso de las quimioquinas se produce la dimerización de sus receptores, colocando cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas. 2. Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (JANUS QUINASAS) se unen a las colas agrupadas, activando las quinasas. 3. Las JAK se autofosforilan y fosforilan a su vez tirosinas de las colas del receptor. 4. Otras proteínas llamadas STAT (transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK. Mecanismos de Transducción de Señales de los Receptores de Citoquinas 5. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor. 6. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y forman dímeros entre sí. 7. Los dímeros de STAT fosforilados migran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las porciones codificadoras. Mecanismos de Transducción de Señales de los Receptores de Citoquinas Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Innata Las principales citoquinas de la inmunidad innata son TNF; IL-1; IL-12 y IFN Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Innata Factor de Necrosis Tumoral (TNF): mediador de la respuesta inflamatoria aguda frente a las bacterias Gram (-) y a otros microorganismos infecciosos Fuente celular: fagocitos mononucelares, estimuladas por Ag, células NK y mastocitos. células T fagocitos mononucleares: sintetizan TNF como glucoproteína de membrana tipo II con un extremo amino intracelular y el carboxilo extracelular. El TNF de membrana se expresa como homotrímero y es el ligando para un receptor de TNF (TNF-RII) TNF activo: forma triangular; sitios de unión al receptor están en la base de la pirámide, lo que permite la unión de la citoquina a mas de un receptor. Receptores de Membrana del TNF 2 receptores de membrana para TNF (TNF-RI y TNF-RII) presentes en casi todos los tipos celulares. Unión de ligando a receptores de TNF-RII da lugar a la unión de proteínas asociadas TRAF a los dominios citoplasmáticos de los receptores; activan factores de transcripción = NF-kB y a la proteína de activación 1 (AP-1). Unión de ligando a TNF-RI da lugar al reclutamiento de una proteína adaptadora que activan caspasas = apoptosis. Señalización: Acciones Biológicas del TNF Estimulación del reclutamiento de neutrófilos y monocitos en los focos de infección y la activación de estas células para eliminar microorganismos. • El TNF hace que células endoteliales vasculares expresen nuevos receptores de superficie = moléculas de adhesión. Los leucocitos se adhieren a la superficie de la célula endotelial (neutrófilos, monocitos y luego linfocitos). • En células endoteliales y en macrófagos estimula la secreción de quimioquinas que inducen la quimiotaxis • Actúa sobre los fagocitos mononucleares estimulando la secreción de IL-1 =TNF •Participa en la inflamación. •Induce apoptosis. •En infecciones graves el TNF se produce en grandes cantidades y causa alteraciones histológicas y clínicas sistémicas: -Fiebre por el aumento de prostaglandinas por células del hipotálamo estimuladas por citoquinas. -Alteraciones metabólicas de la caquexia (perdida de células musculares y adiposas). -Trombosis intravascular IL-1 Al igual que el TNF media la respuesta inflamatoria del huésped a las infecciones y a otros estímulos inflamatorios. Actúa en conjunto con el TNF Fuente celular: fagocito mononuclear activado, en respuesta a LPS bacterianos y a otras citoquinas como el TNF. También puede ser producida por: macrófagos, neutrófilos, células epiteliales (queratinocitos) y células endoteliales. Tipos de IL-1: IL-1α e IL-1β = receptores = actividades biológicas IL-1α: Es mayormente intracelular y termina adherida a la membrana celular con ciertos efectos paracrinos en el entorno de la célula secretora. IL-1β: Es secretada a la circulación e interacciona con dos tipos de receptores tipo I y tipo II. Es escindida por la proteasa ICE = proteína activa y esta en mayor proporción. IL-1RA. Es inhibitoria sobre las otras dos formas actuando como antagonista impidiendo la unión de IL-1α y β a sus respectivos receptores. Receptores de Membrana de IL-1 2 Receptores de membrana = Superfamilia de las Ig Receptor tipo I: se expresa en casi todos los tipos celulares y es el receptor principal de las respuestas mediadas por IL-1. Se asocia a otra proteína respuestas biológicas. IL-1R necesaria para La porción citoplasmática es homóloga al receptor de superficie de Drosophila = tipo Toll, implicado en la defensa frente a las infecciones. Receptor tipo II: se expresa en células B. No induce respuestas a la IL-1 Inhibe competitivamente la unión de IL-1 al receptor tipo I. La unión IL-1 al receptor tipo 1 = activación de factores transcripción NF-kB y AP-1 a través de una vía de señalización en la que participa TRAF Acciones Biológicas de IL-1 Dependen de la cantidad de citoquina producida ‹ : Mediador de la inflamación local; Aumenta la expresión de moléculas de superficie mediando la adhesión leucocitaria como ligandos para integrinas. › : Entra en la circulación y ejerce efectos endocrinos • Comparten con TNF la capacidad de producir fiebre, inducir la síntesis hepática de proteínas plasmáticas de la fase aguda e iniciar el deterioro metabólico. • No induce apoptosis. • Los fagocitos mononucleares producen un inhibidor natural de IL-1, estructuralmente homologo a la citoquina =INHIBIDOR COMPETITIVO IL-1RA (antagonista del receptor) Quimioquinas Gran familia de citoquinas estructuralmente homologas que estimulan el movimiento de los leucocitos y regulan su migración desde la sangre a los tejidos Fuente celular: monocitos, macrófagos, queratinocitos, fibroblastos, hepatocitos, neutrófilos, eosinófilos, astrocitos, plaquetas, linfocitos T, B y NK, endotelio, células epiteliales y células de melanoma. Polipéptidos de 8 a 12 KD con 2 puentes disulfuro internos, todas son dímeros; sin embargo, la mayoría actúa fisiológicamente como monómeros. Poseen 3 láminas plegadas beta conectadas por asas, un asa en la región amino terminal y una hélice beta en el dominio C-terminal. Su extremo carboxilo es de carácter básico y tiene afinidad para unirse a compuestos tipo heparina y moléculas de azúcar cargadas (-) que se encuentran en la superficie celular y la matriz extracelular. Se dividen en dos subfamilias: CXC amino terminal = alfa-quimioquinas: neutrófilos CC amino terminal = beta-quimioquinas: monocitos, linfocitos y eosinófilos Grupo C : Linfotactina Grupo CXXXC: Fractalquinas Receptores de Quimioquinas alfa-quimioquinas Nombre sistemático Ligando humano Receptor de quimioquina CXCL1 GRO-alfa/ MGSAalfa/ IL-8 CXCR2, CXCR1 CXCL2 GRO-beta/ MGSAbeta/IL-8 CXCR2 CXCL3 GROc/ MGSA -c CXCL4 Fuente celular Células blanco Efectos biológicos Monocitos-macrófagos Neutrófilos Estímulo de la quimiotaxis Inflamación aguda Linfocitos T y NK Fibroblastos Activación celular Inflamación aguda CXCR2 Plaquetas-megacariocitos Linfocitos T Angiogénesis PF4 Desconocido Queratinocitos Endotelio Proliferación celular CXCL5 ENA – 78 CXCR2 Fibroblastos Basófilos Aumento en la síntesis de glucosaminoglicanos CXCL6 GCP – 2 CXCR1 CXCR2 Células endoteliales Células NK Liberación de histamina CXCL7 NAP – 2 CXCR2 Neutrófilos Células tallo hematopoyéticas Crecimiento de fibroblastos CXCL8 IL – 8 CXCR1 CXCR2 Linfocitos B Monocitos Regulación del crecimiento de las células hematopoyéticas CXCL9 Mig CXCR3 Eosinófilos Linfocitos B CXCL10 IP – 10 CXCR3 Hepatocitos Condrocitos CXCL11 I – TAC CXCR3 Astrocitos Queratinocitos CXCL12 SDF -1 alfa/beta CXCR4 Células epiteliales Células de músculo liso Megacariocitos CXCL13 BLC/ BCA -1 CXCR5 Células sinoviales CXCL14 BRAK/ bolequina desconocido Células de músculo liso CXCL15 desconocido desconocido Migración de células T a focos HR Reclutamiento de leucocitos (células T)/Corrector del VIH Receptores de Quimioquinas beta-quimioquinas Nombre Ligando humano Receptor Fuentes celulares CCL1 I – 309 CCR8 CCL2 MCP – 1 / MCAF CCR2 CCL3 MIP – 1a / LD78a CCR1, CCR5 CCL4 MIP – 1b CCR5 CCL5 RANTES CCR1, CCR3, CCR5 CCL6 Desconocido Desconocido CCL7 MCP – 3 CCR1, CCR2, CCR3 CCL8 MCP – 2 CCR3 CCL9/10 Desconocido Desconocido CCL11 Eotaxin CCR3 CCL12 Desconocido CCR2 CCL13 MCP – 4 CCR2, CCR3 CCL14 HCC – 1 CCR1 CCL15 HCC-2 / Lkn-1 / MIP-1-delta CCR1, CCR3 CCL16 HCC-4 / LEC CCR1 CCL17 TARC CCR4 CCL18 DC-CK1/PARC AMAC-1 desconocido Eosinófilos CCL19 MIP-3-beta/ ELC/ exodus-3 CCR7 Fibroblastos CCL20 MIP-3-alfa/ LARC/ exodus1 CCR6 CCL21 6Ckine/SLC/ exodus-2 CCR7 CCL22 MDC/STCP-1 CCR4 CCL23 MPIF-1 CCR1 CCL24 MPIF-2/Eotaxina-2 CCR3 CCL25 TECK CCR9 Células blanco Efectos biológicos Monocitos Linfocitos T Estímulo de la quimiotaxis Células endoteliales Monocitos Inflamación; Regulación del crecimiento de las células hematopoyéticas Células dendríticas Células dendrit Activación células endoteliales/Corrector del VIH Células epiteliales Basófilos Activación eosinófilos, basófilos y NK Inflamación al alérgica Linfocitos T Eosinófilos Mastocitos, Basófilos Células NK Macrófagos Modulación de apoptosis Aumento en la síntesis de IgE e IgG4 Hepatocitos Tráfico de linfocitos/Degranulación liberación enzimas Células de músculo liso Células NK Plaquetas Células epiteliales Megacariocitos Diferenciación a fenotipo Th1 o Th2 Tráfico de linfocitos y Receptores de Quimioquinas 7 dominios transmembrana tipo serpina o rodopsina, acoplados a proteína G; 3 asas intracelulares y 3 extracelulares. Extremo N-terminal extracelular y un C-terminal intracelular. La porción intracelular contiene residuos serina y treonina, los cuales son fosforilados y participan en la transducción de señales. Interacción quimioquina-receptor ocurre en el extremo amino terminal. La proteína G que está acoplada a dicho receptor es heterotrimérica (cadenas a-b-g), se encuentra unida a la segunda asa intracelular que contiene el motivo DRY (aspartato, arginina, tirosina) implicado en la transducción de señales. Acciones Biológicas de Quimioquinas •Reclutan células de defensa del huésped en los focos de infección Aumentan la afinidad de las integrinas leucocitarias por sus ligandos en el endotelio. •Regulan el tráfico de linfocitos y otros leucocitos a través de los tejidos linfoides periféricos Los leucocitos migran siguiendo un gradiente de quimioquinas, el cual se genera por liberación de las mismas por células endoteliales y macrófagos como consecuencia de una injuria producida en el tejido. Así, los leucocitos llegan selectivamente al lugar donde se produce el proceso de inflamación, dependiendo del tipo de quimioquina que se secrete •Intervienen en el desarrollo de diversos órganos IL-12 Mediador principal de la respuesta inmune innata precoz a los microorganismos intracelulares y un inductor esencial de la inmunidad celular, la respuesta inmunitaria adaptativa a estos microorganismos. •IL-12 activa = heterodímero unido por puentes disulfuro, compuesto por subunidades de 35KD (p35, dominio globular de 4 hélices a) y 40KD (p40, homologa al receptor de IL-6) Fuente celular: fagocitos mononucleares activados y células dendríticas (APC), Inducción de su síntesis: LPS, bacterias intracelulares, virus. •Las células Th estimuladas inducen la producción de IL-12 por macrófagos y células dendríticas, por el acoplamiento del ligando CD40 de células T con el CD40 de macrófagos y dendríticas. Receptor de IL-12 Heterodímero constituido por subunidades β1 y β2, ambas cadenas necesarias para la unión de alta afinidad, y solo β participa en la señalización Señalización: Vía JAK/STAT La expresión de la cadena de señalización esta potenciada principalmente por IFNg Acciones Biológicas de IL-12 •Estimula la producción de IFNg por las células NK y linfocitos T A su vez activan macrófagos para destruir microorganismos Macrófagos IL-12 INFg activación de macrófagos •Estimula la diferenciación de los linfocitos T colaboradores CD4 en células Th1 productoras de IFNg •Aumenta la función citolítica de las células NK activadas y de los linfocitos T citolíticos CD8 IFN tipo I Median la respuesta inmune innata precoz a las infecciones virales Comprenden dos grupos de proteínas: IFNa (fagocitos mononucleares) e IFNb (fibroblastos) Estructuralmente son diferentes pero se unen a los mismos receptores e inducen respuestas biológicas similares. Receptor de IFN tipo I Heterodímero formado por 2 polipéptidos: 1 se une a la citoquina y el otro traduce las señales vía JAK/STAT Acciones Biológicas del IFN tipo I • Impide la replicación en células infectadas que aún no han sido destruidas por la acción vírica. (acción paracrina ó autocrina, las células infectadas secretan IFN para proteger a sus vecinas). •Activa las NK capaces de reconocer células infectadas por virus y eliminarlas. •Aumenta la expresión de moléculas MHC I. •Estimula el desarrollo de células Th1 en el humano. •Inhibe la proliferación de muchos tipos celulares incluyendo los linfocitos. IL-10 Inhibidor de los macrófagos activados e interviene en el control homeostático de las reacciones de la inmunidad innata y de la inmunidad celular Dominio globular de 4 hélices α que se unen a un receptor de citoquinas tipo II. Fuente celular: macrófagos activados = Retroalimentación Negativa Acciones Biológicas de IL-10 •Inhibe la producción de I-12 y TNF por los macrófagos activados •Inhibe la expresión de coestimuladores y moléculas MHC II en los macrofagos, inhibiendo de esta manera la activación de células T •Estimula la proliferación de células B Otras citoquinas de la inmunidad innata IL-6: Estimula la síntesis de proteínas de fase aguda por hepatocitos/inflamación IL-15: Favorece la proliferación de las células NK IL-18: Estimula la producción de IFNg por las NK y las células T/sinergia con IL-12 Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Adaptativa Median la proliferación y diferenciación de los linfocitos después del reconocimiento de Ag y activan células efectoras Las principales citoquinas de la inmunidad adaptativa son IL-2; IL-4; IL-5; IFNg; TGFb; Linfotoxina; IL-13 IL-2 Factor de crecimiento para los linfocitos T estimulados por el Ag y es responsable de la expansión clonal de las células T tras el reconocimiento de Ag Glucoproteina de 17KD plegada con 4 hélices α. Media la proliferación y diferenciación de los linfocitos después del reconocimiento de Ag y activan células efectoras Fuente celular: Linfocitos T CD4+ y en ‹ cantidad por las TCD8+ Su secreción es transitoria Receptor de IL-2 Receptores tipo I. Consta de 3 proteínas unidas de forma no covalente α,β,γ. Las cadenas a y β unen citoquinas y las β y γ en la transducción de señales (vía JAK/STAT). IL-2Ra: 55KD aparece tras la activación de la célula T = Ag IL-2 unida a la cadena a = baja afinidad = no respuesta IL-2Rβ se expresa en niveles bajos en células T reposo asociada a la cadena γ La estimulación por el Ag potencia la expresión de IL-2R completo, por ello las células T que presentan al Ag también proliferan . Acciones Biológicas de IL-2 •Responsable de la proliferación de las células especificas del Ag. •Aumenta la producción de otras citoquinas como IFNg e IL-4 por las células T •Estimula la proliferación y diferenciación de otras células inmunitarias (NK y potencia su función; actúa como factor de crecimiento de células B y estímulo para la síntesis de Ac) •Potencia la muerte apoptotica (vía Fas) de las células T activadas por el Ag IL-4 Estimula la producción de IgE y el desarrollo de células Th2 a partir de células T colaboradoras CD4+ vírgenes •Posee 4 hélices a Fuente celular: linfocitos TCD4+ de la subpoblación Th2 (basofilos, mastocitos activados). Receptor de IL-4 Constituido por una cadena a de unión a citoquina asociado a la cadena γ = IL-2 Libera señales por la vía JAK/STAT y por otra vía donde interviene el sustrato de respuesta a la insulina (IRS). Activa la proteína STAT6 Acciones Biológicas de IL-4 •Inducen reacciones mediadas por IgE y mastocitos/eosinófilos. •Inhiben reacciones dependientes de los macrófagos. •Estimula el cambio de la cadena pesada de las Ig de las células B al isotipo IgE. •Estimula el desarrollo de las células Th2 a partir de células T CD4+ vírgenes y actúa como factor de crecimiento autocrino para las células Th2 diferenciadas. •Activador de los eosinófilos y actúa como vinculo entre la activación de las células T y la inflamación eosinofílica. IFN γ Activa los macrófagos y tiene funciones esenciales en la inmunidad innata y en la inmunidad celular específica Es homodimérica producida por las NK, Las CD4+ Th1 y las CD8+ Las células T la producen en respuesta al reconocimiento de Ag potenciado por la IL-12 Es característica de las Th1 Tiene actividad antiviral Receptor de IFN γ Dos polipéptidos estructuralmente homólogos (receptor de citoquina tipo II): uno de unión a citoquina y el otro participa en la señalización. Señalización: Acciones Biológicas de IFN γ •Activa los macrófagos proporcionando el medio por el que los linfocitos T y las células NK activan a los macrófagos para que destruyan los microorganismos fagocitados. •Estimula la expresión de moléculas de clases I y II del MHC y de coestimuladores en las APC. •Induce la diferenciación de las células T CD4+ vírgenes a la subpoblación Th1 e inhibe la proliferación de la subpoblación Th2. •Actúa sobre las células B favoreciendo el cambio a ciertas subclases de IgG, principalmente IgG2a en ratones, e inhibiendo el cambio a isotipos dependientes de la IL-4, como IgG1 e IgE, en ratones. •Activa los neutrófilos y estimula la actividad citolítica de las NK. Factor transformador del Crecimiento β Inhibe la proliferación y activación de los linfocitos y de otros leucocitos Homodímero activado por escisión proteolítica Fuente celular: células T estimuladas por Ag; fagocitos mononucleares activados por LPS; y otras. Receptores TGFβ Dos receptores polipeptídicos de alta afinidad tipo I y tipo II que transducen la señal a través de un dominio serinatreonina-quinasa. Acciones Biológicas de TGFβ •Inhibe la proliferación y diferenciación de las células T y la activación de los macrófagos. •Estimula la producción de Ac IgA en ratones. Otras citoquinas de la inmunidad adaptativa Linfotoxina: activa células endoteliales y neutrófilos/mediador de la respuesta inflamatoria. IL-13: Inhibe la activación de macrófagos y antagoniza el IFNγ. Subpoblaciones Th1 y Th2 Th1= IFNγ = mayor diferenciación de estas células e inhibe la proliferación de Th2 Th2= IL-4 e IL-5 = IL-4= diferenciación de las Th2/ IL-10 =inhibe la activación de las Th1. Estas se diferencian por las citoquinas que producen. Diferencias en la expresión de receptores reflejadas en el estado de activación de las células. Las citoquinas producidas por estas células determinan sus funciones Desarrollo de las Subpoblaciones Th1 y Th2 Se desarrollan a partir de los mismos precursores, linfocitos T CD4+ y su diferenciación esta determinado por estímulos presentes de manera precoz durante las respuestas inmunitarias. La vía de diferenciación Th1= respuesta a microorganismos que infectan o activan a macrófagos y a aquellos que activan a las NK. La vía de diferenciación Th2= respuesta a helmintos y alérgenos que causan una estimulación crónica de las células T, a menudo con una activación escasa de los macrófagos. Funciones Efectoras de las Subpoblaciones Th1 y Th2 Th1: •Estimulan fagocitos •Estimula producción de IgG, Opsonizantes y Fijadores del complemento. Th2: •Función mediada por IgE y eosinófilos, mastocitos. •IL-4, IL-3, IL-10 antagonizan al IFNg •Inhiben la activación de macrófagos •Se asocian a déficit de inmunidad. Citoquinas que estimulan la Hematopoyesis Las citoquinas que estimulan la expansión y diferenciación de las células progenitoras de la médula ósea se denominan factores estimulantes de colonias (CSF) Factor de la célula madre (ligando c-kit): receptor de tipo tirosin quinasa. IL-7: 4 hélices a secretada por células del estroma de la médula ósea Estimula supervivencia y expansión de precursores inmaduros comprometidos a T y B Receptor con una cadena a asociada a la cadena gamma. IL-3: 4 hélices a Actúa sobre los progenitores inmaduros de la médula ósea y favorece la expansión de células diferenciadas en todos los tipos celulares. Receptor de citoquinas tipo I: componente de unión a citoquinas y otra de transducción de señales JAK/STAT. Otras citoquinas: GM-CSF M-CSF IL-9 Il-11 Eliminación Reconocimiento El reconocimiento de lo “extraño” (Ag) dispara la respuesta inmune. Citocinas La culminación de la respuesta inmune ocurre fisiológicamente cuando se elimina el Ag. Las características de la respuesta inmune dependen de: • el patógeno • vía de entrada del patógeno • del repertorio de epitopes que reconozca un individuo • citoquinas que regulan y conectan la respuesta innata y la adaptativa.
