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CARTAS CIENTÍFICAS
Utilidad pronóstica de la concentración
sérica de alfafetoproteína
en el carcinoma hepatocelular:
análisis retrospectivo
de 230 pacientes
Sr. Editor: Tras leer con particular interés la
revisión de Gómez Senent et al1 acerca del
diagnóstico, la estadificación y el tratamiento
del carcinoma hepatocelular (CHC), recientemente publicada en su revista, quisiéramos
hacer algunas matizaciones. Sus autores afirman que la concentración plasmática de alfafetoproteína, más allá de su limitado valor en
el cribado de la enfermedad, no tiene relación
con el tamaño tumoral del CHC, su estadio o
su pronóstico. No obstante, son numerosos los
trabajos que apuntan en sentido contrario2-6.
De hecho, el valor sérico de alfafetoproteína
(con distintos puntos de corte) queda integrado en varios sistemas de estadificación propuestos para el CHC, alguno de los cuales ha
resultado ampliamente validado en nuestro
medio –CLIP (Cancer of the Liver Italian Program)7, GRECHT (Groupe d’Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire)8, CUPI
(Chinese University Prognostic Index)9–. Deseamos aprovechar la oportunidad para comunicar nuestra experiencia al respecto analizando
qué impacto pronóstico tiene la concentración
sérica de alfafetoproteína en la evolución de
una cohorte de pacientes con CHC atendidos
en nuestro centro.
Hemos realizado un estudio longitudinal y retrospectivo de los casos de CHC diagnosticados, tratados y
sometidos a seguimiento en el Hospital Universitario
12 de Octubre durante el período 1999-2003, en los
que se determinó la concentración sérica de alfafetoproteína (ng/ml). Empleamos los criterios diagnósticos de CHC propuestos por la Asociación Europea
para el Estudio del Hígado en su Conferencia de Consenso de Barcelona-200010. De cara al análisis de la
supervivencia estratificamos a la cohorte en 3 grupos
según el valor de alfafetoproteína en el momento del
diagnóstico –grupo 1: valor normal (< 20 ng/ml); grupo 2: valor elevado (20-399 ng/ml); grupo 3: valor
diagnóstico (⭓ 400 ng/ml)–. Recurrimos a la prueba
de la ␹2 para la comparación de variables cualitativas
(análisis univariante), con posterior aplicación de la
regresión logística condicional múltiple (análisis multivariante). La distribución de la supervivencia se estimó según el método de Kaplan-Meier y se comparó
entre grupos a través del test de rangos logarítmicos.
Los valores de p inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
Se incluyó en el estudio a 230 pacientes con CHC,
de los que 167 (72,6%) fueron varones. La edad
media (desviación estándar) en el momento del
diagnóstico fue de 65,2 (11,2) años. Entre los factores etiológicos del CHC más frecuentes destacaron
la infección por el virus de la hepatitis C (n = 128;
55,7%), el enolismo crónico (n = 42; 18,3%) y la
infección por el virus de la hepatitis B (n = 21;
9,1%). En 200 casos (87%) había evidencia (histológica, clínica o mediante prueba de imagen) de cirrosis establecida (Child-Pugh: estadio A, 69 casos;
estadio B, 91 casos; estadio C, 40 casos). La distribución de la cohorte según los valores de alfafetoproteína fue: 115 (50%), 54 (23,5%) y 61 (26,5%)
pacientes en los grupos 1, 2, y 3, respectivamente.
Se obtuvo significación estadística en el análisis univariante entre una concentración de alfafetoproteína
mayor de 400 ng/ml y las siguientes variables: edad
mayor de 65 años (p = 0,007), presencia de ascitis
(p = 0,013), invasión venosa portal (p = 0,004), extensión bilobular (p = 0,049), carácter no localizado
(más allá de los criterios de Milán; p = 0,003), albúmina inferior a 3,18 g/dl (p = 0,032), aspartatotransaminasa superior a 100 U/l (p = 0,008), fosfa-
196
Med Clin (Barc). 2008;131(5):196-7
Tal como apuntan Gómez Senent et al1 en su
revisión, la determinación de los valores séricos de alfafetoproteína, a pesar de su amplia
aplicación desde hace décadas en el contexto
de programas de cribado para el CHC, adolece
a tal fin de escasa sensibilidad, especificidad y
valor predicitivo2. En nuestra experiencia, la
mitad de la cohorte analizada tuvo cifras consideradas normales (< 20 ng/ml) en el momento de presentación de la enfermedad, y
sólo en una limitada proporción (26,5%) se
demostraron concentraciones virtualmente
diagnósticas de CHC en pacientes cirróticos10.
Por otra parte, el impacto pronóstico de la alfafetoproteína en la historia natural CHC ha sido
objeto de varios estudios, tanto en pacientes
occidentales2,6 como asiáticos3-5, con resultados en ocasiones discordantes, probable reflejo de la heterogeneidad de las poblaciones
analizadas. Algunas observaciones apuntan a
que la alfafetoproteína se comportaría como
factor de crecimiento de los hepatocitos neoplásicos, aunque no de las células sanas, en
presencia de receptores de membrana específicos; de este modo desempeñaría un papel en
la progresión del CHC4. Se ha invocado igualmente una relación entre la expresión de los
genes Bcl2 2 y p53 4 y la titulación de alfafetoproteína. Un estudio reciente, realizado a partir de una amplia cohorte de pacientes italianos (n = 1.158), estableció una asociación
independiente entre valores elevados de alfafetoproteína y diversos parámetros clínicos
(sexo femenino, Child-Pugh) y morfológicos
(tamaño tumoral, TNM) del CHC; no obstante,
la capacidad pronóstica de la alfafetoproteína,
tras determinar el área bajo la curva de eficacia diagnóstica para un punto de corte de 600
ng/ml, resultó relativamente limitada (0,59)2.
Por otra parte, varios autores han demostrado
el impacto pronóstico selectivo de la concentración de alfafetoproteína en pacientes sometidos tanto a resección quirúrgica5 como a quimioembolización transarterial6. De hecho, la
detección de ARN mensajero de alfafetoproteína en el tejido hepático no tumoral de pacientes tratados mediante hepatectomía parcial
parece predecir la recurrencia precoz del CHC
tras la intervención4. Podemos concluir, por
tanto, que la concentración sérica de alfafetoproteína en el CHC, al margen de su limitada
capacidad diagnóstica, puede actuar como un
marcador pronóstico aceptable; en nuestra experiencia, su elevación se asocia de forma independiente a factores clínicos desfavorables,
como la edad avanzada y, particularmente,
una estadificación adversa en el modelo
BCLC, de probada utilidad en nuestro medio1.
Mario Fernández-Ruiz a,
Juan-Manuel Guerra-Vales a, Paloma
Ferrando-Vivas b
y Javier de la Cruz-Bertolo b
a
Servicio de Medicina Interna. bUnidad de Investigación y
Epidemiología Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre.
Madrid. España.
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Gómez Senent S, Gómez Raposo C, Segura Cabral
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2. Farinati F, Marino D, De Giorgio M, Baldan A,
Cantarini M, Cursaro C, et al. Diagnostic and prog-
1,0
αFP < 20 ng/ml
αFP 20-399 ng/ml
αFP ≥ 400 ng/ml
0,8
Supervivencia
220.644
tasa alcalina por encima de 350 U/l (p = 0,011) y
estadio avanzado en los sistemas de Okuda (p =
0,031), Japan Integrated System (JIS) (p < 0,005) y
Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (p < 0,0005).
En el análisis multivariante, por su parte, el estadio
avanzado (C o D) en el modelo BCLC (p < 0,005;
odds ratio ajustada = 3,96; intervalo de confianza
del 95%, 2,1-7,5) y la edad mayor de 65 años (p =
0,013; odds ratio ajustada = 2,38; intervalo de confianza del 95%, 1,2-4,7) se revelaron como factores
asociados de forma independiente a la presencia de
concentraciones elevadas de alfafetoproteína. De
forma global, la supervivencia media del grupo 1
–29,6 (2,5) meses– fue significativamente superior
a la del grupo 2 –20,7 (3,1) meses– (p < 0,05), y
ésta, a su vez, lo fue respecto a la del grupo 3 –10
(1,5) meses– (p < 0,005) (fig. 1). Entre los casos de
CHC a los que se aplicó alguna modalidad terapéutica potencialmente curativa (resección quirúrgica,
trasplante o ablación percutánea) se mantuvo esta
relación entre alfafetoproteína y supervivencia (p =
0,009, para la comparación global entre los 3 grupos), así como entre los subsidiarios de tratamiento
exclusivamente sintomático (p < 0,005); sin embargo, el impacto pronóstico de los valores séricos de
alfafetoproteína desapareció en el subgrupo de pacientes que recibieron tratamiento mediante quimioembolización transarterial (p = 0,44).
Fig. 1. Supervivencia de
la cohorte (Kaplan-Meier)
estratificada según los
valores séricos de alfafetoproteína (␣FP) en el
momento del diagnóstico
del carcinoma hepatocelular (n = 230). Test de
rangos logarítmicos, p <
0,05 para cualquier comparación entre curvas.
0,6
0,4
0,2
0,0
0
12
24
36
48
Meses
60
72
84
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CARTAS CIENTÍFÍCAS
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231.197
Inercia terapéutica: importancia de la
percepción en el grado de control
de la presión arterial
Sr. Editor: Las recientes guías europeas de hipertensión arterial establecen claramente que
en los hipertensos con un mayor riesgo cardiovascular, como aquéllos con cardiopatía isquémica crónica, el manejo debería ser más agresivo para lograr un control adecuado de las
cifras de presión arterial (PA)1. A pesar de que
en los últimos años este control ha mejorado,
todavía dista mucho de ser ideal2. Se han postulado muchas razones para explicar esta falta
de control y una de las que más se señalan es
la inercia terapéutica, esto es, que a pesar de
que el paciente no presenta un control adecuado de la PA, el médico no modifica el tratamiento3. Aunque son varios los motivos que se
apuntan como causa de esta actitud, es posible que la incorrecta percepción, tanto por los
médicos como por los pacientes, del adecuado control de la PA pudiera influir de manera
significativa en este hecho.
CINHTIA (Cardiopatía Isquémica cróNica e HiperTensIón Arterial en la práctica clínica en España) es
un estudio diseñado para conocer el perfil clínico de
los pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica
crónica atendidos en consultas de cardiología. Su
método y diseño se han descrito en otra publicación4.
Brevemente, para la realización del presente estudio
se contó con la participación de 112 cardiólogos distribuidos por todo el territorio nacional. El estudio se
realizó en el segundo trimestre de 2006. Cada investigador debía incluir por muestreo consecutivo a
pacientes de ambos sexos de 18 años o más con
diagnóstico establecido de hipertensión arterial y cardiopatía isquémica crónica. Se excluyó a aquéllos
con síndrome coronario agudo en los 3 meses previos a la inclusión en el estudio. La medición de la PA
se realizó siguiendo las recomendaciones de las
guías internacionales, con un esfigmomanómetro de
mercurio o aparato semiautomático validado según la
disponibilidad5. Para la medida de la PA el paciente
debía estar al menos 5 min en reposo; posteriormente se realizaban 2 determinaciones y se tomaba la
media de ambas. Se consideró buen control de la PA
cuando los valores eran menores de 140/90 mmHg y
menores de 130/80 mmHg en los diabéticos5.
Se incluyó a un total de 2.024 pacientes (un 31,7%
mujeres) con una edad media (desviación estándar)
de 66,8 (10,1) años. La PA sistólica media fue de
142,7 (17,9) mmHg y la diastólica, de 81,8 (11,3)
mmHg. El 99,7% de los pacientes estaba tomando al
menos un antihipertensivo, siendo el más frecuente
los bloqueadores beta (67,1%), seguido de los antagonistas del calcio (44,4%), los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotenina (43,5%), los diuréticos (35,1%), los antagonistas de los receptores de
la angiotensina II (32,8%) y los bloqueadores alfa
(4,3%). El 40,5% tenía la PA controlada. Sin embargo, al analizar la percepción que tenían los cardiólogos y los mismos pacientes del grado de control de la
PA, los médicos consideraban que el 55,5% de sus
pacientes tenía la PA bien controlada, cifra que aumentaba hasta el 75,5% cuando eran éstos los que
valoraban su propio grado de control (fig. 1).
La inercia terapéutica supone una de las principales causas de fracaso en el control de la
hipertensión arterial. Los pacientes que no alcanzan los objetivos de PA se encuentran insuficientemente tratados y, sin embargo, un
número significativo de médicos no realizan
ningún cambio en su actitud terapéutica3. El
estudio PRESENAP6, que analizó el grado de
consecución de objetivos de control de los factores de riesgo en prevención secundaria de
los pacientes que habían tenido un episodio
coronario, señaló cómo los médicos cuyos objetivos planteados eran más adecuados y los
que estaban satisfechos con los resultados obtenidos, se relacionaron con una mayor probabilidad de alcanzar un control óptimo de los
factores de riesgo. Nuestros datos indican que
los médicos, pero sobre todo los pacientes, tienen una percepción excesivamente positiva
sobre el grado de control de PA de los segundos. Esto podría explicar en parte esta tendencia a no introducir cambios en el tratamiento.
Pacientes
75,5%
Médicos
55,8%
Realidad
40,5%
0
20 40 60
Porcentaje
80
100
Fig. 1. Estimación del grado de control de presión arterial según los médicos y los pacientes y comparación
con la tasa real de control.
Sin embargo, una limitación importante a la
que se enfrentan los médicos es la medición
de la PA en la consulta, ya que una excesiva
reacción de alerta en el paciente disminuiría la
validez de la determinación. Para reducir esta
limitación, en nuestro estudio se fue muy cuidadoso con la medida de la PA y se siguieron
escrupulosamente las recomendaciones vigentes1,5.
En consecuencia, son necesarios más esfuerzos encaminados a que tanto los médicos
como los pacientes sean más conscientes de
cuáles son los objetivos reales de control de
PA a fin de efectuar un manejo más adecuado
de la hipertensión arterial y conseguir que disminuyan actitudes tan negativas para el paciente, como es la inercia terapéutica.
Vivencio Barrios y Carlos Escobar
Instituto de Enfermedades del Corazón.
Hospital Ramón y Cajal.
Madrid. España.
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