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Hipertens riesgo vasc. 2010;27(3):117–124
www.elsevier.es/hipertension
REVISIÓN
Mecanismos de susceptibilidad al estrés
R. Nadala y A. Armariob,
a
Unidad de Psicobiologı́a, Facultad de Psicologı́a, Instituto de Neurociencias, Universidad Autónoma de Barcelona,
Barcelona, España
b
Unidad de Fisiologı́a Animal, Facultad de Biociencias, Instituto de Neurociencias, Universidad Autónoma de Barcelona,
Barcelona, España
Recibido el 4 de marzo de 2009; aceptado el 15 de mayo de 2009
Disponible en Internet el 2 de abril de 2010
PALABRAS CLAVE
Biomarcadores de
estrés;
Susceptibilidad al
estrés;
Diferencias
individuales;
Eje hipotalámicohipofisario-adrenal;
Estrés y sistema
nervioso
Resumen
Está bien establecido que las consecuencias fisiológicas y patológicas de la exposición al
estrés dependen de las caracterı́sticas de la situación estresante, pero también de las
diferencias individuales. Entre las primeras, la intensidad de la situación, su duración, los
niveles de imprevisibilidad y el grado de control sobre la situación juegan un papel crı́tico.
Respecto a las diferencias individuales, existen rasgos de personalidad que pueden
modular el impacto de las situaciones estresantes o determinar el patrón general de
respuesta conductual y fisiológica a las mismas. No obstante, la respuesta puede depender
de las caracterı́sticas del estı́mulo estresante y ni siquiera los sistemas fisiológicos más
caracterı́sticos de la respuesta al estrés como la liberación de catecolaminas y de
glucocorticoides responden de la misma forma. Todo ello, combinado con la existencia
de diferencias individuales en la susceptibilidad de determinados sistemas fisiológicos
(incluyendo el SNC) a los cambios causados por el estrés, hace improbable la existencia de
fenotipos con una generalizada baja o alta vulnerabilidad al estrés. Aunque el origen de
esta susceptibilidad diferencial no se conoce en muchos casos, se ha demostrado no solo la
importancia de factores genéticos sino también de modificaciones epigenéticas (que
pueden ser heredables). Los factores genéticos y ambientales pueden no tener por sı́
mismos efectos importantes, pero sı́ la combinación de ambos. Este hecho, junto a las
modificaciones epigenéticas, requiere un cambio de paradigma en muchas de las
investigaciones genéticas sobre el origen de la susceptibilidad al estrés y a otros procesos
patológicos.
& 2009 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (A. Armario).
1889-1837/$ - see front matter & 2009 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.hipert.2009.05.008
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KEYWORDS
Stress biomarkers;
Stress susceptibility;
Individual
differences;
Hypothalamicpituitary-adrenal axis;
Stress and brain
R. Nadal, A. Armario
Mechanisms of susceptibility to stress
Abstract
It has been well established that the physiological and pathological consequences of
exposure to stress not only depend on the characteristics of the stressful situation, but also
on the individual differences. Among the former, situation intensity, its duration, level of
unpredictability and grade of control on the situation play a critical role. Regarding the
individual differences, there are personality traits that may alter the impact of
the stressful situations or determine the general pattern of behavior and physiological
response to them. However, the response may depend of the characteristics of the
stressful stimulus and not even the most characteristic physiological systems of response to
stress such as the release of catecholamines and glucocorticoid respond in the same way.
All of the above, in combination with the existence of individual differences in
susceptibility of certain physiological systems (including the CNS) to the stress-induced
changes, makes the existence of phenotypes with a generalized low or high vulnerability to
stress unlikely. Although the origin of this differential susceptibility is not known in many
cases, not only the importance of genetic factors but also the epigenetic modifications
(that may be inheritable) have been demonstrated. The genetic and environment factors
may not have important effects by themselves, however their combination does. This fact,
together with the epigenetic modifications, require a paradigm change in many of the
genetic investigations on the origin of susceptibility to stress and to other pathological
conditions.
& 2009 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
La respuesta al estrés engloba una serie de cambios
fisiológicos y conductuales que permiten afrontar situaciones peligrosas o potencialmente peligrosas y es por lo tanto
considerada como un proceso adaptativo que aumenta la
probabilidad de supervivencia del individuo. Sin embargo,
aunque una respuesta adecuada al estrés puede ser
importante para la supervivencia, una respuesta exagerada
o sostenida en el tiempo puede dar lugar a alteraciones
fisiológicas o psicológicas como hipertensión y otros problemas cardiovasculares, inmunosupresión, patologı́as gastrointestinales, inhibición del sistema reproductor,
envejecimiento prematuro, trastornos de ansiedad, depresión y facilitación del consumo de drogas de abuso, entre
otras. El impacto negativo del estrés depende de diversos
factores entre los que destacan las caracterı́sticas de las
situaciones estresantes, pero también las caracterı́sticas de
los sujetos. El tema de la vulnerabilidad o susceptibilidad al
estrés frente al de la resistencia (resilience) a sus efectos es
de gran importancia teórica1–3. El uso de modelos animales
nos puede permitir ahondar en la neurobiologı́a de estos
procesos y ofrecernos estrategias preventivas y terapéuticas
aplicables a los humanos.
Concepto de estrés
El concepto de estrés ha evolucionado mucho desde la
definición inicial de Hans Selye en 1936 como )el conjunto
de respuestas inespecı́ficas del individuo frente a cualquier
alteración de la homeostasis*4. Aunque no existe un acuerdo
respecto a la definición más apropiada de estrés, consideramos
muy apropiada la definición propuesta por Vigas en 1984 (cfr.
en 5): )Se entiende por estrés la situación creada en el
organismo por la exposición a agentes (estı́mulos estresantes)
que pueden alterar, real o simbólicamente, la integridad del
organismo. Esta respuesta tiene como objetivo mantener el
equilibrio homeostático frente a una perturbación real o frente
al riesgo potencial de que dicha perturbación acabe poniendo
en peligro la integridad del organismo y que no puede
afrontarse con los mecanismos homeostáticos normales*.
En esta definición conviene destacar varios aspectos. En
primer lugar, las situaciones de estrés pueden representar
un peligro real, tratándose de estı́mulos fı́sicos o sistémicos
(reactivos) o bien pueden ser situaciones con altas probabilidades de desembocar en un peligro real, tratándose de
estı́mulos psicológicos o emocionales (anticipatorios). Existe
un amplio acuerdo en que los estı́mulos estresantes pueden
clasificarse en estas 2 grandes categorı́as4,6. Esta clasificación es útil, aunque muchos estı́mulos pueden tener un perfil
mixto. Los sistémicos son aquellos que provocan perturbaciones directas en la homeostasis, como las infecciones, las
alteraciones metabólicas u osmóticas, la hipoxia, la hemorragia, algunos estı́mulos fı́sicos, los quı́micos y la mayorı́a
de los farmacológicos. Activan la respuesta de estrés a
través de mecanismos reflejos que no requieren activación
emocional. En los estudios con animales de laboratorio,
podemos incluir dentro de los estı́mulos emocionales los de
tipo social (sumisión, subordinación, aislamiento, privación
materna) y otros que, aunque fundamentalmente emocionales, también tienen una componente fı́sica: dolor por
exposición a choque eléctrico, nado forzado, inmovilización
en tubo, inmovilización en plancha, etc. En humanos el
estrés psicosocial es la principal fuente de estrés, especialmente en las sociedades más desarrolladas. Es importante
tener en cuenta que las respuestas a situaciones emocionales puede ir acompañada de percepción consciente de la
situación, pero no siempre se requiere este procesamiento
consciente, ni siquiera en humanos7.
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Mecanismos de susceptibilidad al estrés
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Un segundo aspecto de la definición es que la respuesta al
estrés solo se desencadenarı́a cuando la magnitud de la
alteración homeostática fuese tal que no pudiese resolverse
con los mecanismos homeostáticos normales. La respuesta al
estrés es por lo tanto una respuesta de emergencia y es
especialmente evidente con los estı́mulos sistémicos. Por
ejemplo, una actividad fı́sica moderada y adecuada al sujeto
desencadena cambios fisiológicos cardiovasculares homeostáticos mientras que una actividad que sobrepase claramente las capacidades del sujeto desencadenarı́a la
respuesta tı́pica de estrés.
Finalmente, la respuesta al estrés es tı́pica de todos los
vertebrados, pero la respuesta a estı́mulos emocionales se
ha desarrollado a lo largo de la evolución, habiéndose
establecido conexiones funcionales en el SNC que ha dado
lugar a la aparición de una respuesta fisiológica a las
situaciones emocionales común a la establecida anteriormente para estı́mulos sistémicos. Esta conexión ha aparecido por la alta probabilidad de que las situaciones
emocionales en la naturaleza desemboquen en alteraciones
fı́sicas (actividad intensa de lucha o huida, probabilidad de
heridas e infecciones) que requieran de los mecanismos
homeostáticos de emergencia.
Las rutas que convergen en la activación de la respuesta
de estrés a nivel del SNC son muy diferentes entre los
distintos tipos de estı́mulos estresantes sistémicos, y entre
estos y los emocionales4. Los estı́mulos sistémicos activan
cada uno de ellos áreas muy especı́ficas del SNC en el tallo
encefálico y áreas circunventriculares. Desde estas áreas se
envı́an señales directas al núcleo paraventricular del
hipotálamo (PVN), que juega un papel clave en la respuesta
fisiológica al estrés. En cambio, los estı́mulos emocionales
(fig. 1) inducen la activación de un gran número de áreas del
SNC, muchas de ellas similares con distintas situaciones
Corteza cerebral
Estímulos
Emocionales
Amígdala extendida
Hipotálamo
(PVN)
Sustancia gris
Periacueductal
Hipófisis
Núcleos motores
Vegetativos o esqueléticos
Respuesta
endocrina
Cambios fisiológicos
y reflejos motores
Figura 1 Principales vı́as de procesamiento de la respuesta a
estı́mulos estresantes emocionales. Después del procesamiento
sensorial primario, las señales llegan a la amı́gdala a través del
tálamo o tras el procesamiento en las zonas corticales de
integración superior. Las señales procesadas en la amı́gdala
extendida (que incluye el núcleo del lecho de la estrı́a terminal)
se canalizan hacia las áreas efectoras del hipotálamo (incluyendo el PVN) y hacia la sustancia gris periacueductal. Estas
zonas son las últimas de integración desde donde se derivan
señales hacia el sistema endocrino o hacia los núcleos del tallo
del encéfalo que controlan las funciones vegetativas.
estresantes, que incluyen la corteza prefrontal y diversos
núcleos lı́mbicos (amı́gdala, septum, estriado ventral). El
procesamiento de estos estı́mulos en las zonas lı́mbicas
converge finalmente en estructuras como el PVN que son
áreas de gran importancia pero de un nivel jerárquico bajo
en la orquestación de la respuesta al estrés6.
La respuesta fisiológica al estrés
Los estı́mulos estresantes no solo difieren cualitativamente
(tipo o naturaleza del estı́mulo), sino también cuantitativamente (intensidad y duración). Existen dos factores que
juegan un papel muy relevante en la respuesta a los
estı́mulos estresante: la imprevisibilidad en su aparición y
el grado de control que podemos ejercer para modificar su
impacto (v.g. aparición, duración del mismo). Finalmente, el
impacto de la situación también puede depender de las
estrategia de afrontamiento que el sujeto puede utilizar
para mitigar sus efectos.
La respuesta al estrés comprende una amplia gama de
modificaciones fisiológicas, habiendo sido especialmente
estudiadas las metabólicas y neuroendocrinas. Entre ellas
destacan la activación del eje simpático-médulo-adrenal
(SMA), que da lugar a cambios cardiovasculares y a la
liberación de catecolaminas, y la activación del eje
hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA), responsable de la
liberación de glucocorticoides al torrente sanguı́neo. Dado
que una activación de estos dos sistemas está muy
relacionada con muchas alteraciones fisiológicas y psicológicas, son los sistemas fisiológicos mejor caracterizados.
Respecto al eje HHA, el procesamiento de la información
concerniente a un estı́mulo estresante particular converge
en el PVN donde se localizan neuronas que envı́an sus axones
al sistema portal-hipofisario situado en la eminencia media.
Las señales nerviosas promueven la sı́ntesis del factor
liberador de corticotropina (CRF o CRH) y de otros péptidos
como la vasopresina y su liberación al sistema portalhipofisario, desde donde son conducidos a la hipófisis
anterior. Allı́, estos péptidos estimulan la sı́ntesis y
liberación de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). La
ACTH es un péptido de 30 aminoácidos derivado de la POMC
que actúa principalmente en la zona fasciculada de la
corteza de la glándula adrenal, promoviendo la sı́ntesis y
liberación de glucocorticoides (cortisol en humanos y
corticosterona en ratas).
Los glucocorticoides, las principales moléculas efectoras
del eje HHA, actúan a través de dos tipos de receptores
genómicos: el tipo I o receptor de mineralocorticoides y el
tipo II o receptor de glucocorticoides (GR)2. La existencia de
dos tipos de receptores para glucocorticoides tiene un gran
impacto en todas las teorı́as del estrés y sus procesos
patológicos, por cuanto se considera que los receptores de
mineralocorticoides están ocupados en condiciones basales
mientras que la máxima ocupación de los GR se alcanza en
situaciones de estrés. La ocupación excesiva de los GR y el
consiguiente desequilibrio en el balance entre los 2 tipos de
receptores se supone de gran importancia en las consecuencias del estrés. Por otro lado, el papel generalizado
de los glucocorticoides en el estrés y otras situaciones
parece responder a una actuación moduladora generalizada
de procesos activados por otros mecanismos más
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especı́ficos, de tal manera que sus efectos son estadodependientes8. Los efectos de los glucocorticoides abarcan a
todos los sistemas del organismo y, en su mayorı́a, parecen
encaminados, a nivel periférico, a la redistribución de la
energı́a entre diferentes tejidos y al control de la respuesta
inflamatoria e inmune. A nivel central, entre otras muchas
funciones, los glucocorticoides por ejemplo inhiben el
transporte y la utilización de glucosa en las neuronas y en
la glı́a, modulan el apetito y la ingesta, favorecen el
aprendizaje y la memoria de situaciones emocionalmente
relevantes y pueden favorecer la muerte neuronal y los
procesos neurodegenerativos causados por otros factores,
especialmente en la formación hipocampal9. Los glucocorticoides ejercen una potente y compleja inhibición sobre el
eje HHA, que tiene lugar a nivel de la hipófisis anterior, el
PVN y estructuras extrahipotalámicas como la formación
hipocampal y la corteza prefrontal medial5. La retroinhibición ejercida por los glucocorticoides es de fundamental
importancia para frenar la activación del eje HHA inducida
por el estrés y volver con rapidez a la situación de reposo.
El CRF no solo actúa en la hipófisis sino que tiene una
amplia distribución en el SNC. Ejerce sus efectos mediante
dos tipos de receptores, CRFR1 y CRFR2 que presentan una
distribución diferencial en el SNC10. El CRF y otras moléculas
emparentadas como las urocortinas participan de forma
importante en el control de un gran número de respuestas
fisiológicas y conductuales al estrés: la activación de los
receptores de tipo CRFR1 se ha asociado a procesos de
atención, aprendizaje y memoria, ası́ como a la regulación
de las emociones, mientras que los de tipo CRFR2 estarı́an
implicados en funciones más básicas como la ingesta, la
reproducción o las conductas defensivas11. Muchos de los
cambios en el sistema nervioso vegetativo, fundamental
pero no exclusivamente reflejado en los signos de activación
simpática, son mediados por neuronas situadas en el PVN
que inervan los núcleos vegetativos del tallo encefálico y
médula espinal.
Un aspecto fundamental en el estudio de las consecuencias del estrés es la evaluación fiable de la intensidad del
estı́mulo estresante. Esta evaluación se puede llevar a cabo
con variables que sean sensibles a la intensidad de la
situación estresante. Mientras que un marcador de estrés es
una variable que responde consistentemente en situaciones
de estrés, un marcador de intensidad de estrés serı́a aquel
en el que la magnitud de la respuesta de la variable sea
proporcional a la intensidad de la situación estresante. Se
consideran adecuados marcadores de la intensidad del
estrés los niveles plasmáticos de catecolaminas (especialmente los de adrenalina), la glucosa (como reflejo de la
liberación de adrenalina), la prolactina, las hormonas del
eje HHA y el nivel de ingesta de comida5,12. Respecto a las
hormonas del eje HHA, es mucho más adecuada como
marcador general la ACTH, dado que la sı́ntesis de
glucocorticoides se satura con niveles de ACTH que en
animales están en el rango de moderados a intermedios5.
Por consiguiente, en situaciones de estrés de intensidad
media-alta es posible que los niveles de glucocorticoides no
puedan reflejar la liberación de ACTH. En este sentido, para
caracterizar con precisión la respuesta al estrés es más
adecuado valorar los niveles de hormonas no únicamente
tras la finalización de la situación estresante, sino también
en la fase posterior a su finalización12.
R. Nadal, A. Armario
No parecen existir en animales o en humanos marcadores
biológicos consistentes de estrés crónico, aunque existe un
gran interés no solo por la actividad del eje HHA sino también
por parámetros metabólicos e inmunológicos, incluyendo
marcadores de inflamación como la proteı́na C reactiva o
citoquinas circulantes como la interleucina-613–15.
No obstante, en función de los resultados obtenidos en
animales de laboratorio, existen cambios fisiológicos en la
regulación del eje HHA con el estrés crónico que pueden
estudiarse en humanos5: a) incrementos en los niveles
plasmáticos de glucocorticoides; b) mayor respuesta in vivo
de la ACTH a la administración exógena de CRF;
c) incremento de la masa adrenal; d) mayor respuesta
adrenocortical a la ACTH, y e) resistencia a la supresión del
eje HHA por la administración exógena de glucocorticoides
(v.g. dexametasona). De hecho la prueba de supresión con
dexametasona o la combinación de dexametasona con CRF
son pruebas clásicas en el estudio de la depresión, patologı́a
que se caracteriza por resistencia a la retroinhibición del eje
HHA2.
Caracterı́sticas de las situaciones estresantes
Los estı́mulos estresantes no solo difieren cualitativamente
(tipo o naturaleza del estı́mulo), sino también cuantitativamente (intensidad y duración). Existen dos factores que
juegan un papel muy relevante en la respuesta a los
estı́mulos estresante: la imprevisibilidad en su aparición y
la ausencia de control. La previsibilidad hace referencia a la
capacidad que tiene el organismo de anticipar algún aspecto
concreto del estı́mulo (v.g. cuando comenzará o finalizará),
mientras que el control hace referencia al cambio que
puede ejercer el organismo sobre la aparición del estı́mulo
nocivo, es decir, la capacidad de poner fin o disminuir su
intensidad, duración o frecuencia16. El impacto de las
situaciones de estrés parece ser mayor en situaciones de
imprevisibilidad y es evidente que los animales prefieren la
previsibilidad cuando han de escoger entre las dos alternativas17. La capacidad de control es un modulador de la
actividad del eje HHA, como se ha demostrado en diversas
especies como ratas18, perros19, monos20 y humanos21. En
modelos animales, los efectos negativos del estrés incontrolable pueden ser revertidos por la exposición previa a
situaciones de estrés que sean controlables, fenómeno
denominado )inmunización conductual*22. Sin embargo, es
importante tener en cuenta que el efecto del control en la
menor activación fisiológica causada por un estı́mulo
estresante depende mucho de las capacidades cognitivas
de las distintas especies, de tal manera que en la rata, una
sola sesión de exposición a choques eléctricos intermitentes
e incontrolables no es suficiente como para que la capacidad
de control reduzca la activación del eje HHA23.
El laboratorio de Maier ha estudiado en ratas el substrato
neurobiológico del efecto positivo de las señales de
seguridad (que indican que no aparecerá el estı́mulo
aversivo) y el control en situaciones de estrés. Cuando los
animales están en una situación de estrés incontrolable, la
corteza prefrontal medial no ejerce efecto alguno sobre los
efectos conductuales negativos del estrés, pero es crı́tica
para que la posibilidad de controlar el estı́mulo nocivo
(choque eléctrico) sea capaz de reducir el impacto negativo
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Mecanismos de susceptibilidad al estrés
del estrés24. En cambio, la corteza prefrontal medial no
participa en los efectos de las señales de seguridad, que en
cambio son dependientes de una zona cortical, la ı́nsula
sensorial, que sabemos que participan en la integración de
señales sensoriales de todo tipo25.
En el estudio del impacto a corto y a largo plazo de la
exposición a situaciones de estrés tiene una especial
importancia cómo una historia previa de estrés altera la
respuesta frente a situaciones similares o distintas. En
general, la exposición diaria de animales a una misma
situación estresante reduce muchas respuestas fisiológicas y
conductuales a la misma situación, mientras que la
respuesta a situaciones nuevas puede ser normal o estar
potenciada26,27. Al fenómeno de reducción de la respuesta
fisiológica tras la exposición repetida al mismo estı́mulo
(homotı́pico) se le ha denominado adaptación o habituación.
Este proceso parece ser bastante especı́fico para la situación
estresante concreta ya que la respuesta a una nueva
situación estresante (estı́mulo heterotı́pico) puede ser
normal o estar incrementada (sensibilización). Hasta qué
punto los resultados en animales pueden extrapolarse a
humanos no está claro. Existen muy pocos datos en humanos
de una reducción de la respuesta tras la exposición repetida
a una misma situación estresante, pero destacaremos el
llevado a cabo por Schommer et al28 con el estrés psicosocial
(Trier test): se observó reducción de la respuesta de ACTH y
cortisol, pero no de la valoración subjetiva de la situación
estresante o de los niveles de adrenalina o noradrenalina, lo
que indica una disociación entre distintos sistemas fisiológicos y entre estos y la valoración subjetiva de la situación
por los sujetos.
Finalmente, el impacto de la situación también puede
depender de las estrategia de afrontamiento que el sujeto
puede utilizar para mitigar sus efectos (ver más adelante).
En base a los datos existentes, es evidente que la exposición
crónica a situaciones estresantes de elevada intensidad,
poco previsibles y sobre las que tenemos un bajo nivel de
control son las que maximizan la aparición de patologı́as
asociadas con el estrés.
Diferencias individuales en la respuesta
al estrés
El reconocimiento de que las patologı́as asociadas al estrés
son el resultado de la interacción entre la exposición a los
estı́mulos estresantes y la existencia de caracterı́sticas
individuales (que hacen a unos sujetos mucho más sensible
que otros al desarrollo de determinadas patologı́as) ha sido
de gran importancia en Medicina Psicosomática. Por ello, se
ha dedicado un gran esfuerzo a la posible relación entre
determinados rasgos psicológicos en humanos o rasgos
conductuales en animales y la respuesta fisiológica al estrés.
La idea subyacente es que si algunos rasgos de personalidad
están relacionados con una menor o mayor respuesta al
estrés de determinados parámetros, esta respuesta diferencial podrı́a estar en la base de la susceptibilidad diferencial.
Dado el interés y las consecuencias patológicas asociadas a
la activación de los ejes HHA y SMA, la mayorı́a de los
estudios se han centrado en variables relacionadas con los
mismos.
121
La primera cuestión a plantear en el campo del estudio de
las diferencias individuales en la susceptibilidad al estrés,
especialmente cuando partimos del conjunto de una
población y no de sujetos con alguna patologı́a concreta,
es si realmente podemos clasificar a los individuos en hipo o
hiperreactivos al estrés en general o respecto a un sistema
fisiológico concreto. En aquellos estudios en animales en los
cuales se ha estudiado simultáneamente la respuesta de
diversos parámetros fisiológicos que son sensibles a la
intensidad del estrés (v.g. ACTH/corticosterona, prolactina,
glucosa), la conclusión es que la correlación entre las
diferentes variables es muy baja29–30 lo que sugiere que las
distintas respuestas fisiológicas a un estı́mulo estresante
pueden estar claramente disociadas, de acuerdo también
con datos en humanos28. Este hecho tiene dos consecuencias
importantes: a) difı́cilmente podemos hablar de un fenotipo
caracterizado por una hiper-respuesta generalizada al
estrés, al menos en términos fisiológicos; y b) si la activación
de cada sistema fisiológico está relacionada con alguna
patologı́a concreta, la susceptibilidad a una patologı́a
asociada al estrés (v.g. hipertensión), no implica susceptibilidad a otras (v.g. inmunosupresión).
¿Existe un fenotipo caracterizado por hiper-reactividad
general al estrés en un sistema fisiológico concreto? Nos
centraremos en los ejes HHA y SMA, que son los más
estudiados. En humanos hay unos pocos estudios al respecto,
con resultados bastante variables. Parece existir un nivel
entre bajo y bueno de consistencia de la respuesta del
individuo ante diversas situaciones estresantes, tanto para
el eje HHA como para variables que reflejan la activación
del sistema SMA31. Los estudios con animales en nuestro
laboratorio demuestran que aunque la consistencia de la
respuesta del eje HHA a estı́mulos estresantes de caracterı́sticas similares es buena, dicha consistencia disminuye
marcadamente con estı́mulos estresantes de intensidad o
naturaleza muy diferentes (32 y datos no publicados). Es de
gran interés también que en unas cepas de rata seleccionadas genéticamente por su nivel de baja o alta ansiedad,
las ratas más ansiosas muestran una mayor respuesta de
ACTH a ambientes nuevos, pero en cambio una menor
respuesta a una situación estresante natural como la derrota
social33. De estos datos se derivan dos conclusiones: a) no
parece que haya de existir necesariamente un fenotipo
caracterizado por una mayor respuesta HHA a cualquier
situación de estrés; y b) no existe una relación unı́voca entre
el rasgo de ansiedad y la respuesta fisiológica al estrés.
Ambas conclusiones vienen apoyadas por los datos obtenidos
en nuestro laboratorio32,34.
Aunque la ausencia de relación entre ansiedad y
respuesta del eje HHA al estrés puede parecer a primera
vista sorprendente, no conviene olvidar que estamos
comparando dos respuestas que probablemente se procesen
a través de rutas en gran medida divergentes dentro del
SNC. La ansiedad (valorada en humanos o animales) depende
más de la evaluación cognitiva, tanto si se expresa en un
test psicológico (humanos) como en la conducta abierta en
un ambiente desconocido (ratas). En cambio, la respuesta
hormonal puede elaborarse en niveles del SNC que implican
activación emocional con un bajo nivel de procesamiento
cognitivo.
Puesto que la respuesta del eje HHA depende de las
caracterı́sticas del estı́mulo y existe poca correlación entre
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122
R. Nadal, A. Armario
Tabla 1 Diferencias entre la respuesta neuroendocrina de los estilos de personalidad proactivos y reactivos (extraı́do de
Korte et al8)
Eje hipotálamico-hipofisario-gonadal (testosterona)
Eje hipotálamico-hipofisario-adrenal (cortisol/corticosterona)
Hipotálamo (ARNm del CRF)
Hipocampo (ARNm de los receptores MR)
Hipófisis (ACTH como porcentaje del basal)
Sensibilidad del córtex adrenal
Sistema nervioso simpático
Sistema adrenomedular (adrenalina y noradrenalina)
Sistema nervioso parasimpático (variabilidad de la tasa cardiaca)
Proactivos
Reactivos
Alta
Baja
Sin respuesta
Sin respuesta, excepto
incremento en CAI
Baja
Baja
Alta
Alta
Baja
Baja
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Baja
Media
Alta
ACTH: hormona adrenocorticotropa; ARNm: ácido ribonucleico mensajero; CAI: cornus amonis de la formación hipocampal; CRF: factor
liberador de corticotropina; MR: receptor de mineralocorticoides.
distintos marcadores de estrés (eje HHA, eje SMA y
prolactina), probablemente no existirán fenotipos que
muestren unan vulnerabilidad generalizada a sufrir cualquier tipo de patologı́a asociada con el estrés, siendo más
probable que exista una vulnerabilidad para patologı́as
especı́ficas. Un paso posterior serı́a caracterizar cuál es el
origen de las diferencias individuales en la vulnerabilidad al
estrés, probablemente tanto genético como ambiental.
A finales de los años 50, Friedman y Rosenman35
introdujeron el constructo de personalidad )tipo A* para
referirse a un estilo de personalidad competitiva, basada en
la hostilidad y en una dedicación exagerada al trabajo, y
propusieron que estaba asociada al desarrollo de patologı́as
cardiovasculares. A pesar de los resultados contradictorios,
al menos algunos de los componentes de dicha personalidad
(i.e. la hostilidad) parecen asociarse a dicha predisposición36. Richard Lazarus, en los años 60 ahondó en el tema de
las diferencias individuales en la respuesta al estrés37. A él
se debe la idea de que los factores motivacionales,
emocionales y cognitivos influyen en la respuesta a los
estı́mulos estresantes. Destacó la importancia de la evaluación cognitiva de la situación (appraisal) que según su
criterio determinarı́a su valor emocional y las estrategias de
afrontamiento (coping) que se pueden poner en marcha para
hacer frente a la situación.
En los últimos años, ha resurgido el interés en las
Neurociencias por el estudio de la personalidad y su substrato
biológico38,39. Clásicamente, se ha intentado abordar el
estudio de las diferencias individuales considerando que
existen dimensiones o factores independientes de la personalidad. Una de las dimensiones más estudiadas ha sido la
ansiedad, que podrı́a corresponder a lo que Eysenck denomina
neuroticismo, Gray inhibición conductual o Cloninger evitación
del daño. Por otra parte, autores como Zuckerman o Cloninger
han propuesto otra dimensión de personalidad: la búsqueda de
sensaciones o de novedad (sensation/novelty seeking) y los
modelos actuales sobre la personalidad, como el llamado Big
Five, incluyen dentro de la estructura de la personalidad, la
ansiedad y la búsqueda de sensaciones40.
A priori, podrı́a parecer que el rasgo de ansiedad podrı́a
estar muy relacionado con la respuesta fisiológica al estrés.
Sin embargo no es ası́. Los resultados en humanos son
contradictorios puesto que ciertos estudios sugieren que la
relación es positiva41, en otros que es negativa42 o incluso
que no existe relación alguna43. Algo similar ocurre respecto
a la búsqueda de sensaciones44–46. En animales, ya hemos
comentado la ausencia clara de una relación entre ansiedad
y activación del eje HHA.
En modelos animales parecen existir dos claros estilos de
personalidad, que se han denominado proactivo y reactivo.
El primero se caracteriza por afrontamiento activo de las
situaciones de estrés (lucha-huida), alto nivel de agresividad
y conducta más estereotipada, mientras que el segundo
muestra un comportamiento de retraimiento e inhibición
conductual frente a la situación, un menor nivel de
agresividad y conducta más flexible8. Ambos grupos difieren
también en la reactividad fisiológica al estrés (tabla 1), con
el tipo proactivo mostrando una mayor reactividad del
simpático y una mayor predisposición a desarrollar
hipertensión. Estas distintas estrategias de afrontamiento
también parecen estar relacionadas con la activación de
distintos circuitos neurales47.
Aunque parece difı́cil definir fenotipos vulnerables a una
gama amplia de patologı́as asociadas al estrés, es
importante la búsqueda de fenotipos que sean vulnerables
a patologı́as concretas y descubrir cuál es el origen de dicha
vulnerabilidad. Las diferencias individuales pueden tener un
origen relacionado con factores genéticos y ambientales
(sean en etapas tempranas o en la etapa adulta). Si la
tendencia clásica ha sido el estudiar por separado cada uno
de estos factores, en los últimos años han aparecido
ejemplos concluyentes de la gran importancia de la
interacción entre factores genéticos y ambientales. El
estudio de la asociación entre estrés e hipertensión ha
aportado algunos estudios clásicos al respecto, poniendo de
manifiesto el desarrollo de hipertensión solo cuando se
combinan ambos factores48. Más recientemente, un ejemplo
paradigmático en humanos es el obtenido estudiando la
probabilidad de que el estrés desencadene depresión en
función de 2 variantes en el transportador de serotonina
(forma larga y corta): mientras que niveles elevados de
estrés crónico no incrementan la tasa de depresión en la
población de sujetos con la variante larga (que se traduce en
una mayor eficacia en la recaptación del neurotransmisor),
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Mecanismos de susceptibilidad al estrés
en aquellos con la forma corta (menor recaptación) no hay
diferencias en la tasa de depresión con los de forma larga
cuando los niveles de estrés son bajos, pero la tasa de
depresión se incrementa progresivamente en función del
nivel de estrés49. Es evidente que ni el factor genético en sı́
mismo ni los factores ambientales explican la aparición de
depresión, sino la interacción entre ambos. El hecho de que
solo la interacción entre ambos factores explica la aparición
de depresión invalida en gran medida las aproximaciones
clásicas y ofrece un nuevo paradigma en la investigación
biomédica en general y en la medicina psicosomática y la
psiquiatrı́a en particular.
Otro aspecto conceptual de gran relevancia deriva de los
estudios sobre la influencia del comportamiento maternal
para modificar de forma permanente (toda la vida) la
respuesta de los animales al estrés y los procesos patológicos
a ella asociados. Estos estudios, en gran parte llevados a
cabo en el laboratorio de M. Meaney, están basados en los
trabajos pioneros de S. Levine. Las principales conclusiones
son las siguientes50: a) la atención que las madres prestan a
las crı́as durante las primeras semanas de vida determinan si
los animales serán más emotivos y reactivos al estrés en
términos del eje HHA durante toda su vida; b) los animales
más reactivos son más proclives a procesos neurodegenerativos en el hipocampo y a mayores déficits cognitivos en la
vejez, y c) las crı́as procedentes de madres buenas
cuidadoras también lo son y viceversa, pero esta transmisión
generacional no está codificada en los genes, sino en los
cambios epigenéticos inducidos por la conducta materna en
la expresión del gen para los receptores GR en el hipocampo.
Se entiende por epigenética la capacidad de modificar la
expresión génica de forma estable por alteraciones no en la
secuencia del DNA sino en los mecanismos que determinan
que los genes se expresen o no y a qué nivel. Estos
mecanismos son básicamente la modificación de histonas
(las proteı́nas asociadas al DNA cuyas modificaciones
incrementan o disminuyen la posibilidad de que un gen se
trascriba) y la metilación del DNA, que tiene un efecto
represor de la transcripción. El desarrollo de la epigenética
ha puesto claramente de manifiesto que algunos caracteres
se heredan a través de modificaciones epigenéticas que se
pueden transmitir por los gametos y que las modificaciones
epigenéticas juegan un papel fundamental en el cáncer, la
memoria, la acción de algunos fármacos y la regulación del
SNC y de la conducta. De nuevo las aproximaciones
genéticas clásicas quedan en entredicho por los nuevos
hallazgos.
Conclusiones
En función de los datos experimentales obtenidos en
animales de experimentación y en humanos podemos
concluir lo siguiente: a) no existe actualmente una relación
clara entre determinados rasgos psicológicos o de conducta
y la respuesta fisiológica al estrés; b) parece improbable que
exista un fenotipo caracterizado por una hipo o hiperreactividad generalizada al estrés de un número importante
de sistemas fisiológicos diferentes, dado que las distintas
respuestas están disociadas; c) No es tampoco probable que
caractericemos fenotipos con hipo o hiper-respuesta a
cualquier situación de estrés de tipo emocional, indepen-
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dientemente de su naturaleza o intensidad, y d) es mucho
más prometedora la búsqueda de fenotipos especialmente
vulnerables o resistentes a patologı́as especı́ficas asociadas
al estrés, aunque siempre deben considerarse los aspectos
cualitativos de la situación estresante. Respecto a este
último aspecto, es de gran importancia considerar la
interacción entre las diferencias individuales (de origen
genético o epigenético) y los factores ambientales, más que
a cada uno de los elementos por separado.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
Queremos agradecer a los distintos proyectos vigentes su
apoyo económico: 1) Ministerio de Sanidad y Consumo, Plan
Nacional sobre Drogas; 2) Instituto de Salud Carlos III, Redes
temáticas de Investigación Cooperativa en salud,
RD06/0001/0015, y 3) Ministerio de Ciencia e Innovación,
SAF2008-01175. Y muy especialmente a todos nuestros
colaboradores presentes y pasados su ayuda y apoyo
constantes.
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