Talleres Actividad de Renina Plasmática

Talleres Actividad de Renina
Plasmática (ARP)
Slidekit ponentes
Método de trabajo
1. El moderador hará una breve presentación de los
conocimientos actuales sobre el SRA y los distintos
grupos de fármacos capaces de antagonizarlo
2. Posteriormente mediante una serie de preguntas los
participantes debatirán sobre los distintos aspectos del
programa. Después del debate el moderador
responderá a la pregunta utilizando las diapositivas
adecuadas.
3. El moderador y los participantes elaborarán un
documento de conclusiones por escrito con los puntos
fundamentales del taller incluyendo, si procede,
comentarios sobre el método utilizado.
2
Objetivo
ƒ El objetivo general del taller es debatir sobre algunos
aspectos de la fisiología y la fisiopatología del sistema
renina angiotensina (SRA)
ƒ Como puntos centrales del debate se han elegido:
- El significado de la medida de la actividad plasmática de la renina
- Las consecuencias humorales del bloqueo del SRA con los diferentes tipos
de fármacos
- Los datos epidemiológicos que indican la existencia de relación entre
enfermedad cardiovascular y renal y la ARP
- El efecto de los distintos grupos de fármacos antihipertensivos sobre la
ARP
3
Programa
ƒ Concepto de actividad de renina plasmática (ARP)
ƒ Diferencia entre la concentración plasmática de renina
(CPR) y la ARP
ƒ Relación entre la CPR y la ARP
ƒ Relación entre ARP elevada y enfermedad cardiovascular
y renal
ƒ Efecto de los antihipertensivos sobre la CPR y la ARP
4
Sistema renina-angiotensina (SRA)
IDR
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ECA
Retroalimentación
negativa
IECA
Ang II
Receptor AT1
Retención de Na+/H2O
5
ARA II
Vasoconstricción
Hipertensión
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
¿Qué se entiende por actividad
de renina plasmática (ARP)?
6
¿Qué se entiende por actividad de renina plasmática (ARP)?
ƒ La ARP mide la capacidad de la renina plasmática para
producir angiotensina I a partir de angiotensinógeno
ƒ Es la forma habitual de medir la actividad del SRA,
valores altos significan que el SRA está activado
ƒ En los pacientes hipertensos, el valor de la ARP se
distribuye de forma normal desde el punto de vista
estadístico
7
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Angiotensinógeno
Renina
ARP
Ang I
ECA
Retroalimentación
negativa
Ang II
Aldosterona
Receptor AT1
Retención de Na+/H2O
8
Vasoconstricción
Hipertensión
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
¿Es lo mismo
concentración plasmática de renina
(CPR) qué actividad
de renina plasmática (ARP)?
¿Qué relación existe entre ellas?
9
La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP)
y su actividad (ARP), pero no deben confundirse ambas medidas.
CPR
ƒ Mide la concentración de renina
circulante en plasma
ƒ La medida se expresa en pg/mL o ng/L
ARP
ƒ Mide la cantidad de Angiotensina I
generada por unidad de tiempo
ƒ La medida incluye el tiempo y se expresa
en ng/mL/hr
Existe relación directa entre CPR y ARP
10
La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP)
y su actividad (ARP)
ƒ Toda la renina circulante es activa y existe relación directa
entre CPR y ARP
ƒ El incremento de la secreción de renina, con
independencia de la causa que lo produzca, provoca un
aumento de la ARP
ƒ La hipotensión arterial y la baja ingesta de sodio son
desencadenantes de la secreción de renina y por tanto
aumentan la CPR y la ARP
11
¿Existe relación entre ARP
y enfermedad cardiovascular?
12
ARP e infarto agudo de miocardio
IAM por 1000 por año
1.717 hipertensos tratados
Valores de PA semejantes
Seguimiento de 8,3 años
ARP Baja (< 572 pmol/l/h)
ARP Media (572-1016 pmol/l/h)
20
18,8
15
13,3
10
10,6
Alta
2,8
5
5
SI
ARP Alta (> 1016 pmol/l/h)
Baja
2
0
Normal
NO
50
40
34,5
30
8,4
20
10
10,2
8,4
0
≥ 6,3
Normal
3,2
0,9
Baja
50
48,5
40
30
11,7
20
10
24,4
12,4
≥ 7,8
Normal
4,5
2,1
0
Alta
Baja
<7,8
< 6,3
Colesterol total (mmol/L)
13
Alta
IAM por 1000 por año
IAM por 1000 por año
Tabaquismo
GPA (mmol/L)
Alderman MH, et al. N Engl J Med. 1991; 324: 1.098-1.104.
ARP e infarto agudo de miocardio
16
IAM por 1000 por año
14
12
10
8
ARP Alta
6
ARP Media
4
2
ARP Baja
0
PAS < 130 mmHg
PAS 130-148 mmHg
PAS > 148 mmHg
ARP Baja (< 572 pmol/l/h)
ARP Media (572-1016 pmol/l/h)
ARP Alta (> 1016 pmol/l/h)
14
Alderman MH. Heart 1996; 76 (Supplement 3): 18-22
ARP y Mortalidad en insuficiencia cardiaca
Supervivencia acumulada
1,0
0,8
n= 517
ARP <5,48 nmol/l/h
0,6
0,4
p <0,001
ARP >5,48 nmol/l/h
n= 147
699 pacientes (fracción de
eyección <50%)
Tratamiento óptimo
Seguimiento medio 22,3 meses
(BB 76%; IECA/ARA II 81%;
espironolactona 54%)
0,2
0
Seguimiento (días)
Vergaro G, et al. Eur Heart J. 2008; 29 Supl: 393.
15
ARP y Morbi-Mortalidad en insuficiencia cardiaca
3,978 pacientes; Límites: 2,77 y 11,93 ng/mL/h
1537 pacientes; límites: 1,75 y 8,37 ng/mL/h
16
313 pacientes; límites: 1,0 y 2,95 ng/mL/h
2754 pacientes; límites: 2,96 y 12,67 ng/mL/h
Masson S, et al. European Heart Journal 2009; Vol.30 (Abstract Supplement): 163
ARP y Morbi-Mortalidad en enfermedad arterial coronaria
Razón de riesgo
Resultado
HR (95% CI)
Morbi-mortalidad cardíaca
1,79 (1,13–2,86)**
[12,5]
IM
2,18 (1,01–4,71)*
Mortalidad total/ICC
1,66 (1,06–2,60)*
0,1
ARP elevada
asociada con
reducción del
riesgo
1
ARP elevada
asociada con
aumento del
riesgo
10
‡El
analisis comparó ARP basal del tercil 3 (ARP >1,90 ng/mL/h) vs. ARP basal del tercil 1
(ARP ≤0,40 ng/mL/h); *p≤0,05; **p≤0,01
HR – razón de riesgo; dato presentado como HR ± IC 95%; ajustados para hipertensión,
hiperlipemia, diabetes, antecedentes familiares, tabaquismo y disfunción renal
17
Bair TL, et al. 2009
ARP y albuminuria
90 hipertensos
67 H/23 M; 51,4 + 6,2 años
Sin otros FRCV
120 nmol NaCl
Baldoncini R, et al. Kidney Int. 1999; 56: 1.499-1.504.
18
¿Cómo modifican la ARP
los diferentes tipos
de antihipertensivos?
19
Antihipertensivos y ARP
Incremento de ARP (%)
551
600
500
380
400
300
200
100
0
178
143
58
n=48
n=100
n=48
n=38
n=52
n=15
CA
IECA
HCTZ
ARA II
Amlodipino
10 mg
Estudio 23051
Ramipril
10 mg
Estudio 23062
HCTZ
25 mg
Estudio 23233
Irbesartán
300 mg
Estudio 23514
ARA II
+ HCTZ
IECA/
ARA II
Valsartán/HCTZ
320/25 mg
Estudio 23315
Benazepril/Valsartán
20/160 mg
Loriga et al.6
et al. J Clin Hypertens. 2007; 9: 742-750.
et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49(9 Supl A): 390A-391A 1.020-1.168.
3Philipp et al. J Clin Hypertens. 2007; 9 Supl A: A175 P-421.
4Palatini et al. J Am Coll Cardiol. 2008; A-371: 817–818 [Abstract].
5Data on file. Estudio 2331. 6Loriga et al. Nephron Clin Pract. 2008; 110(4): c213–c219.
2Weinberger
20
205
1Drummond
¿Hay diferencias,
en cuanto al efecto sobre la ARP,
entre los IDR
y otros inhibidores del SRA?
21
Efectos de captopril sobre la PA y el SRA
22
Brunner HR, et al. Br J Clin Pharmacol. 1979.
Bloqueo del SRA con IECA
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ECA
ARP
IECA
Vías no ECA
Ang II
Receptor AT1
Efectos biológicos
23
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
Bloqueo del SRA con ARA II
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ECA
ARP
Ang II
Receptor AT1
ARA II
Efectos biológicos
24
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
Bloqueo del SRA con IDR
Inhibidor directo de la renina
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ARP
ECA
Ang II
Receptor AT1
Efectos biológicos
25
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
Efectos sobre los componentes del SRA
Ang I
26
Ang II
Renina
ARP
IECA
↑
↓
↑
↑
ARA II
↑
↑
↑
↑
Aliskiren
↓
↓
↓
La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP)
y su actividad (ARP), pero no deben confundirse ambas medidas.
CPR
ƒ Mide la concentración de renina
circulante en plasma
ƒ La medida se expresa en pg/mL o ng/L
ARP
ƒ Mide la cantidad de Angiotensina I
generada por unidad de tiempo
ƒ La medida incluye el tiempo y se expresa
en ng/mL/hr
Existe relación directa entre CPR y ARP
¾Durante el tratamiento con IDR no existe relación directa
entre CPR y ARP porque CPR mide la renina inactiva
(bloqueada por aliskiren) como la activa (no bloqueada).
27
¿Existen estudios en humanos
que demuestren el efecto de
aliskiren sobre ARP?
28
Efecto de aliskiren sobre la ARP en humanos
29
Fisher ND, et al. Circulation. 2008; 117: 3.199-3.205.
Efecto del aliskiren sobre PAS y ARP
Cambio en ARP y PA sistólica desde la basal hasta el final del estudio
PA sistólica (mmHg)
155
Basal
150
145
140
placebo
75 mg
150 mg
300 mg
600 mg
Final
135
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
log (actividad de renina plasmática)
30
Sarangapani R, et al. Presentado en la 24th Annual Scientific Meeting and Exposition
de la American Society of Hypertension, 6–9 May 2009, San Francisco, CA, USA.
Efecto de los fármacos antihipertensivos sobre el SRA
Cambio medio de ARP después de 8 días de tratamiento (%)
†
160
150
***
111
100
72
50
18
12
0
n= 101
107 186
64
74
- 50
38
- 44
- 75 - 72 - 75
***
150 300 600
300
*** *** ***
- 100
Aliskiren (mg)
Otros tratamientos (mg)
Pooled
placebo
aPlacebo
75
10
Aliskiren
10
Ramipril
en el estudio de aliskiren/valsartán
***p<0.0001 vs.pooled placebo; †p<0.001, ‡p<0.0001 vs.placeboa
31
39
51
59
61
- 44
‡
- 62
***
300
25
300
320 320
25
HCTZ
Placeboa
Valsartán
Taylor A, et al. 2007
Conclusiones
ƒ La ARP (actividad) y la CPR (cantidad) no son lo mismo
aunque existe relación directa entre ellas
ƒ La ARP puede ser un factor de riesgo independiente o, al
menos, un marcador o predictor de riesgo cardiovascular
ƒ Todos los antihipertensivos, excepto los bloqueadores
beta adrenérgicos, incrementan la ARP
ƒ Los inhibidores directos de la renina disminuyen la ARP
ƒ En presencia de inhibidores directos de la renina no hay
relación entre concentración de renina y ARP
32
Diapositivas de reserva
33
Distribución de la ARP en pacientes hipertensos
34
Alderman MH, et al. Am J Hypertens. 2004; 17: 1-7.
ARP e infarto agudo de miocardio
35
Blumenfeld JD, et al. Am J Hypertens. 2000; 13: 855-863.
ARP y Morbi-Mortalidad en insuficiencia cardiaca
El ARP predice la mortalidad
independientemente de la dosis de IECA
No IECA
IECA bajo
IECA adecuado
HR [95% CI] para el incremento de una DE log(PRA)
36
Masson S, et al. European Heart Journal 2009; Vol.30 (Abstract Supplement): 163
ARP y albuminuria
90 hipertensos no tratados
67 H/23 M; 51,4 + 6,2 años
Sin otros FRCV
120 nmol NaCl
Baldoncini R, et al. Kidney Int. 1999; 56: 1.499-1.504.
37
Efecto del aliskiren sobre PAS, CRP y ARP
Cambio en CRP y la PA sistólica desde la basal hasta el
final del estudio
basal
PA sistólica (mmHg)
150
155
placebo
75 mg
150 mg
300 mg
600 mg
PA sistólica (mmHg)
155
145
Final
140
Basal
150
145
140
135
placebo
75 mg
150 mg
300 mg
600 mg
Final
135
1.5
38
Cambio en ARP y la PA sistólica desde la basal hasta el
final del estudio
2.0
2.5
3.0
3.5
log (concentración de renina plasmática)
4.0
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
log (actividad de renina plasmática)
Sarangapani R, et al. Presentado en la 24th Annual Scientific Meeting and Exposition
de la American Society of Hypertension, 6–9 May 2009, San Francisco, CA, USA.