Episodios recidivantes de focalidad neurológica y deterioro

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CONFERENCIA CLINICOPATOLÓGICA
Editor: J.M. Ribera
Editores asociados: A Urrutia y M.T. Fernández-Figueras
Caso: 56, 2006
151.936
Episodios recidivantes de focalidad neurológica
y deterioro cognitivo en un varón de 52 años
Núria Caballola, María Ángeles Lerínb y Paloma Morac
aServicio de Neurología. Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
bServicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
cServicio
de Radiodiagnóstico. Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España.
Varón de 52 años que ingresó por hemiparesia derecha de
inicio brusco. Entre sus antecedentes familiares destacaba
que su padre, con dislipemia y diabetes, había fallecido a
los 48 años por un infarto cerebral. Tenía una hija de 28
años y otra de 15, que estaban afectadas de migraña con
aura visual, y un hijo de 22, que no presentaba antecedentes destacables. Refería cifras elevadas de presión arterial
de forma ocasional, sin que siguiera tratamiento farmacológico. No presentaba antecedentes personales de diabetes
mellitus, dislipemia, cardiopatía, broncopatía, gastropatía ni
nefropatía conocidas. Dos años antes del ingreso se le había
diagnosticado de síndrome de apnea obstructiva del sueño,
por lo que seguía tratamiento con presión positiva continua
de la vía aérea. No presentaba antecedentes personales de
migraña ni de epilepsia.
En febrero de 1996 consultó por primera vez por presentar
una parálisis facial izquierda. En la resonancia magnética
(RM) craneal se observó una alteración difusa de la señal
de las sustancias blanca y gris profundas, con afección de
ganglios basales, tálamos y tegmento protuberancial. Se
practicó también una analítica general, con velocidad de sedimentación globular, anticuerpos antinucleares, anti-ADN y
para el antígeno extraíble del núcleo (que fueron normales),
así como serologías de lúes, Borrelia burgdorferi y virus de
la inmunodeficiencia humana (que fueron negativas), potenciales evocados visuales, que mostraron un muy discreto
alargamiento bilateral de las latencias de ambas ondas
P100, y potenciales evocados auditivos, que mostraron un
ligero alargamiento bilateral. Se practicó una punción lumbar, que fue normal (incluidos índice de inmunoglobulina G
y bandas oligoclonales). El perfil de ácidos grasos de cadena muy larga fue normal, al igual que el electromiograma.
El paciente permaneció estable hasta octubre de 2002,
cuando refirió alteración de la memoria. En ese momento la
exploración neurológica mostraba puntuación del Minimental State Examination (MMSE) de 27/30, hemiparesia izquierda braquiocrural de 5/5, hiperreflexia generalizada y
reflejos de línea media exaltados. Desde entonces presentaba deterioro cognitivo progresivo, con alteración de la memoria reciente y de la conducta, incontinencia de esfínteres
y labilidad emocional. Era incapaz de manejar el dinero y de
orientarse incluso dentro del propio barrio.
Tres días antes del ingreso lo llevaron a urgencias por empeoramiento agudo del deterioro cognitivo. El paciente presentaba hemiparesia faciobraquial izquierda de 4/5, ataxia
Conferencia celebrada en el Hospital Universitario de Bellvitge el 21-6-2005.
de la marcha y deterioro cognitivo intenso. A los 3 días presentó un cuadro brusco de pérdida de fuerza en el hemicuerpo derecho. Acudió de nuevo a urgencias, donde se
objetivó hemiparesia faciobraquiocrural derecha, y fue ingresado.
En la exploración física el paciente se hallaba afebril, su
presión arterial era de 140/90 mmHg, presentaba buen estado general, obesidad, normohidratación y coloración normal. En la auscultación carotídea no había soplos. No presentaba ingurgitación yugular ni reflujo hepatoyugular. Las
exploraciones cardíaca y respiratoria fueron normales, al
igual que la abdominal. No presentaba lesiones cutáneas.
En la exploración neurológica destacaba un paciente consciente, orientado en el espacio y parcialmente en el tiempo
(día y año correctos; fallaba en el mes), bradipsíquico, con
labilidad emocional, risa inapropiada y disartria. No se detectó alteración del lenguaje, excepto discreta alteración de
la fluidez verbal. El razonamiento abstracto permanecía relativamente conservado. No presentaba apraxia. El MMSE
fue de 15/30, con reflejos de línea media exaltados. No presentaba déficit campimétricos y las pupilas eran isocóricas y
normorreactivas. En el examen del fondo de ojo no se detectaron alteraciones. Presentaba una discreta limitación de
la mirada conjugada hacia arriba. El resto de la motilidad
ocular extrínseca era normal. El resto de pares craneales no
mostró alteraciones. Presentaba hemiparesia faciobraquiocrural derecha (braquial: 1/5; crural: 1-2/5). No se detectó
déficit sensitivo. Los reflejos osteotendinosos fueron de 1/4
en el hemicuerpo izquierdo y de 2/4 en el derecho. El reflejo
cutaneoplantar derecho fue extensor, y el izquierdo, flexor.
En el hemograma la serie blanca fue normal; la hemoglobina era de 165 g/l, el hematocrito de 0,5 l/l, el volumen corpuscular medio de 100 fl, la cifra de plaquetas de 195 ×
109/l y la velocidad de sedimentación globular de 14 mm/h.
Los exámenes de coagulación fueron normales. No se observaron alteraciones significativas en las determinaciones
analíticas de bioquímica, que incluyó hormonas tiroideas,
cobalamina, cortisol, lactatodeshidrogenasa, factor reumatoide y proteinograma. Los anticuerpos antinucleares y antiADN fueron negativos; los anticuerpos anticitoplásmicos de
neutrófilo, anticardiolipina y antiglucoproteína β2, normales,
y el anticoagulante lúpico, negativo. Los hemocultivos y el
urocultivo fueron negativos.
La radiografía posteroanterior de tórax fue normal. Se le realizó un eco-Doppler de troncos supraaórticos, que fue normal. En el electrocardiograma se observaron ritmo sinusal a
96 lat/min y eje a 0°, el intervalo PR era de 0,16 mm y no
se apreciaron alteraciones de la repolarización. En la tomoMed Clin (Barc). 2006;127(14):549-54
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CABALLOL N ET AL. EPISODIOS RECIDIVANTES DE FOCALIDAD NEUROLÓGICA Y DETERIORO COGNITIVO EN UN VARÓN DE 52 AÑOS
Fig. 1. Cortes axiales en secuencia
potenciada en T1 (a-c) y en T2 (d-f)
correspondientes a la primera exploración por resonancia magnética. Se
observa hiperintensidad de la sustancia blanca en la secuencia potenciada en T2, de distribución bilateral
y simétrica, así como afectación de
las cápsulas interna y externa, subcortical en ambos polos temporales,
y de la sustancia blanca periventricular. También se aprecian áreas de
alteración de la señal en la protuberancia y en los ganglios de la base;
en estos últimos, se distinguen imágenes hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 (flechas), indicativas de
infartos lacunares. Destaca la ausencia de signos de atrofia.
grafía computarizada craneal se observaron infartos lacunares múltiples, la sustancia blanca era hipodensa, probablemente por fenómenos de hipoxia y/o desmielinización. En la
RM se observaron múltiples lesiones indicativas de infartos
lacunares de naturaleza crónica que se hallaban en los ganglios de la base, a excepción de uno reciente que se localizaba en el brazo posterior de la cápsula interna izquierda,
además de áreas confluentes de desmielinización en la sustancia blanca supratentorial. Se apreciaba una notable afectación de la sustancia blanca temporal bilateral, así como
afectación de la cápsula externa y aspecto perforado en los
ganglios de la base.
Se efectuó una ecografía abdominal, que mostró esteatosis
hepática y signos de colelitiasis. En la biopsia cutánea se
observó que los vasos sanguíneos y las células endoteliales
no presentaban alteraciones, no había depósitos osmiófilos
en el espacio perivascular y las membranas basales estaban
engrosadas. Se realizó una exploración que fue diagnóstica.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Dra. Núria Caballol. En resumen, se trata de un varón de
52 años con historia familiar de infarto cerebral en el padre
y migraña con aura en 2 hijas, que ha presentado episodios
recurrentes de focalidad neurológica durante los últimos
8 años. Antes de proseguir con el diagnóstico diferencial,
agradecería a la Dra. Mora que comentara los hallazgos
neurorradiológicos.
Dra. Paloma Mora. En la primera RM, realizada en 1996
(fig. 1), en los cortes axiales en secuencias T2SE y densidad
protónica se observan áreas de hiperintensidad en la sustancia blanca supratentorial y subcortical de ambos polos
temporales. Hay una alteración de señal similar en la parte
más posterior de la protuberancia adyacente al cuarto ventrículo y pedúnculos cerebrales. En los cortes supratentoriales aparecen áreas focales hiperintensas, que afectan a la
sustancia blanca subcortical, con discreto aumento de la in-
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tensidad de la señal de la sustancia periventricular adyacente a las astas occipitales. En la región ganglionar basal
llama la atención la afectación de las cápsulas externas y de
los brazos posteriores de las 2 cápsulas internas; en los
ganglios basales aparecen con áreas parcheadas en los núcleos lenticulares, en los tálamos y en las cabezas de los
caudados. Estas áreas se extienden en la sustancia blanca
de la corona radiata y los centros semiovales, donde las lesiones son más confluentes, con afectación de la sustancia
blanca subcortical frontal. En la secuencia T1 llama la atención la presencia de imágenes hipointensas, que coinciden
con la señal del líquido cefalorraquídeo y que en los ganglios basales son indicativas de lesiones cavitarias. En los
cortes sagitales puede apreciarse mejor la afectación de los
polos temporales y la distribución de las lesiones en la sustancia blanca.
En la RM realizada 7 años después, en 2003, lo primero
que llama la atención es el aumento del número de las lesiones cavitarias, que son hipointensas en las secuencias
T1 (es decir, isointensas con el líquido cefalorraquídeo) y
que se distribuyen por los ganglios de la base y por los centros semiovales. En los cortes sagitales se observan 2 lesiones situadas en el cuerpo calloso y aparecen mejor definidas las lesiones de los tálamos. En las imágenes realizadas
en secuencia T2 y con densidad protónica, así como con
FLAIR (fig. 2), se aprecian las áreas de alteración de la señal o hiperintensas en la región más anterior del hemibulbo
izquierdo, en protuberancia, y se insinúa la afectación de la
sustancia blanca subcortical en los polos temporales. Todo
ello indica un aumento de las lesiones, que se han hecho
más extensas y confluentes. Las estructuras vasculares presentan un vacío de señal, que se corresponde con permeabilidad de las mismas. En este último estudio se realizó una
secuencia potenciada en difusión; las imágenes correspondientes al mapa del coeficiente de difusión aparente (ADC)
demuestran una única lesión de características agudas, que
se comporta como hiperintensa en la imagen de secuencia
potenciada en difusión e hipointensa en ADC. El resto de las
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CABALLOL N ET AL. EPISODIOS RECIDIVANTES DE FOCALIDAD NEUROLÓGICA Y DETERIORO COGNITIVO EN UN VARÓN DE 52 AÑOS
Fig. 2. Cortes axiales en secuencia
potenciada en T2 (a-c) y FLAIR (d-f)
correspondientes a la exploración
por resonancia magnética realizada
7 años después de la imagen mostrada en la figura 1. Se observa un
aumento en la extensión del cambio
de señal, que afecta a la sustancia
blanca. También ha aumentado el
número de infartos lacunares, localizados tanto en los ganglios de la
base como en la sustancia blanca
(flechas).
lesiones no muestra alteraciones en el mapa de ADC. No
hay signos indirectos que indiquen atrofia cerebral y el tamaño de los ventrículos y los surcos corticales es normal.
Dra. N. Caballol. Se trata pues de un paciente con síndrome seudobulbar, secundario a lesiones encefálicas bilaterales, múltiples, supratentoriales e infratentoriales. La presentación brusca de los episodios focales y la distribución de
las lesiones, que afectan tanto a la sustancia gris (ganglios
de la base) como a la sustancia blanca y parte del tronco
encefálico (tegmento protuberancial), orienta hacia una
etiología vascular. Los hallazgos radiológicos también apoyan la etiología isquémica.
Desde el punto de vista clínico, los últimos 2 episodios focales que presentó el paciente son indicativos de hemiparesia
motora pura. Ésta es la manifestación clínica más frecuente
de los infartos por oclusión de arterias perforantes. Se trata
de vasos de entre 100 y 400 µm de diámetro, cuya oclusión
da lugar a infartos lacunares (característicamente menores
de 15 mm de diámetro). Éstos pueden afectar tanto a la
sustancia blanca como a la sustancia gris centroencefálica.
La acumulación bilateral de dichos infartos se manifiesta clínicamente como un síndrome seudobulbar. Por todo esto, y
dados los hallazgos de neuroimagen, considero que el paciente presenta infartos de repetición por enfermedad de
pequeño vaso.
Las causas de microangiopatía cerebral son múltiples. Durante los 8 años de evolución de la enfermedad, el paciente
no ha presentado datos clínicos ni analíticos que hagan sospechar una etiología inflamatoria sistémica como el lupus
eritematoso, la panarteritis nodosa o la artritis reumatoide.
Por otro lado, la larga evolución del cuadro también lleva a
descartar otras vasculitis, tanto las asociadas a enfermedades infecciosas agudas como la vasculitis primaria del sistema nervioso central. Por lo tanto, centraré el diagnóstico diferencial en enfermedades de evolución crónica con
afectación predominante de los pequeños vasos del sistema
nervioso central.
Respecto a las vasculitis asociadas a infecciones crónicas,
la arteritis sifilítica puede descartarse por la negatividad de
la serología luética en sangre. La forma meníngea de la neurocisticercosis también puede asociarse a vasculitis cerebral
y dar lugar a infartos cerebrales múltiples, que con frecuencia afectan a las arterias lenticuloestriadas1. Aunque no se
especifica el lugar de origen del paciente, la ausencia de
imágenes quísticas indicativas de cisticercos en el espacio
subaracnoideo iría en contra de este diagnóstico.
Dentro del diagnóstico diferencial de las microangiopatías
cerebrales crónicas pueden considerarse 2 entidades en
que la hipertensión arterial (HTA) desempeñaría un papel
etiológico importante: el estado lacunar y la enfermedad de
Binswanger. En el estado lacunar, además de la HTA, otros
factores de riesgo vascular contribuyen a la aparición de lesión vascular en las arterias perforantes por diferentes mecanismos (microateroma y lipohialinosis fundamentalmente). La enfermedad de Binswanger se caracteriza por la
afectación de la sustancia blanca profunda periventricular
como consecuencia de la hipoperfusión crónica de las arteriolas medulares. Aunque se ha discutido que la enfermedad de Binswanger sea una entidad clinicopatológica con
personalidad propia, desde el punto de vista anatomopatológico se ha descrito afectación de la mielina, gliosis, pérdida de oligodendrocitos e incremento de los espacios perivasculares2. Sin embargo, no hay constancia de que el
paciente presente HTA crónica y, además, no tiene ningún
otro factor de riesgo vascular, por lo que parecen poco probables estas 2 posibilidades diagnósticas. Aun así, la enfermedad de Binswanger no puede descartarse por completo,
ya que el paciente cumpliría los criterios propuestos hace
años para el diagnóstico clínico de esta entidad3. Discutiré,
no obstante, otras causas no arterioscleróticas de vasculopatía cerebral.
Dentro de las causas metabólicas, habría que considerar el
MELAS (encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica e ictus), la homocistinuria y la enfermedad de Fabry. El MELAS
es un trastorno con herencia mitocondrial, que suele cursar
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en forma de migraña e infartos cerebrales y acompañarse
de estatura baja y sordera neurosensorial. Puede acompañarse también de intolerancia al ejercicio, mialgias, demencia, epilepsia y atrofia del nervio óptico. Los infartos cerebrales se producen principalmente por alteración del
metabolismo energético, aunque se han descrito alteraciones funcionales en las células musculares lisas de la microvasculatura cerebral. Éstos no siguen un territorio vascular
definido, aunque suelen ser de predominio cortical y afectar
a la sustancia gris parietooccipital. Aunque no disponemos
de una determinación de ácido láctico en sangre, los hallazgos de neuroimagen no son los habituales en esta entidad.
Además, si aceptamos el carácter hereditario de la vasculopatía de este paciente, seguiría un patrón de herencia autosómico dominante y en ningún caso de herencia mitocondrial4.
En cuanto a la homocistinuria, entidad secundaria al déficit
de la enzima cistationina beta-sintetasa, puede cursar con
infartos cerebrales. A ello puede contribuir tanto un estado
protrombótico como la tendencia a la aparición precoz de
arteriosclerosis. Esta enfermedad podría descartarse, ya que
se presenta en la infancia o en el adulto joven y suele cursar
con otras malformaciones como ectopia lentis, retraso mental y rasgos marfanoides. Además, el patrón de herencia es
autosómico recesivo y los fenómenos trombóticos suelen
afectar preferentemente al sistema venoso4.
Siguiendo con las enfermedades metabólicas, la enfermedad
de Fabry es un trastorno congénito ligado al cromosoma X,
que produce un defecto de la enzima alfagalactosidasa A,
con la consiguiente acumulación de glucoesfingolípidos en el
endotelio y la media de los vasos sanguíneos de pequeño
tamaño. En esta enfermedad la vasculopatía cerebral se manifiesta en el 13% de los casos y, aunque la edad de presentación podría ser similar a la de este paciente, suele acompañarse de síntomas gastrointestinales, insuficiencia renal,
miocardiopatía y, concretamente en el 86% de pacientes, de
angioqueratomas5. Debido a la ausencia de estos síntomas
acompañantes y al patrón de herencia, esta entidad puede
descartarse.
Dentro de las vasculopatías cerebrorretinianas, el síndrome
de Susac sigue una evolución generalmente monofásica y
afecta sobre todo al sexo femenino. Cabe considerar el síndrome HERNS (endoteliopatía hereditaria con retinopatía,
neuropatía e ictus), por ser una causa familiar de infarto cerebral y migraña. La alteración genética que da lugar a esta
entidad se ha localizado en el brazo corto del cromosoma 3
(3p21). Otras vasculopatías cerebrorretinianas ligadas al
cromosoma 3 que pueden cursar con infartos cerebrales y
demencia podrían incluirse en el diagnóstico diferencial. No
obstante, la afectación renal y la ausencia de retinopatía harían poco probable cualquiera de estos diagnósticos6,7. Por
esta última razón puede descartarse la epiteliopatía placoide
multifocal posterior. Asimismo puede descartarse el síndrome de Cogan, dada la ausencia de sordera y queratitis intersticial. Otra vasculopatía cerebral no arteriosclerótica que
puede considerarse es la enfermedad de moya-moya. A pesar de que en el caso que nos ocupa no se solicitó una arteriografía cerebral, esta enfermedad parece poco probable
por la ausencia de lesiones hemorrágicas, muy características en esta entidad.
La enfermedad de Kohlemier-Degos puede cursar con cefalea e infartos cerebrales múltiples de repetición, estos últimos a consecuencia de una endoteliopatía oclusiva. Sin
embargo, la evolución crónica y la ausencia de las lesiones
cutáneas características (papulosis atrófica maligna), así
como de manifestaciones gastrointestinales, descartarían
esta posibilidad8.
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El raro síndrome de Divry-Van Bogaert (angiomatosis difusa
meningocerebral con leucoencefalopatía) se caracteriza por
la aparición de infartos cerebrales múltiples, afectación de
la sustancia blanca y deterioro cognitivo progresivo, en ocasiones de carácter familiar. La ausencia de cutis marmorata
y livedo reticularis hace muy improbable este diagnóstico.
Lo mismo cabe decir respecto al síndrome de Sneddon9.
Otras microangiopatías cerebrales de carácter hereditario
son la angiopatía amiloidea cerebral y el CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía). La angiopatía amiloidea cerebral suele presentarse de forma esporádica, aunque se han
descrito también formas familiares. Dentro de éstas se encuentran la forma islandesa, holandesa, asociada a mutaciones del gen de la transtirretina, asociada a formas familiares de la enfermedad de Alzheimer y otras aún más
infrecuentes. Cualquiera de estos diagnósticos es poco probable, ya que, a pesar de que suelen cursar con leucoencefalopatía y deterioro cognitivo, los infartos cerebrales no se
localizan exclusivamente en la región subcortical y de forma
característica aparecen en el curso de la enfermedad por
hemorragias lobulares10.
El CADASIL se caracteriza clínicamente, hasta en el 35% de
los pacientes, por la aparición de migraña con aura, que
suele iniciarse entre la segunda y tercera décadas de la
vida, seguida de ataques isquémicos transitorios e infartos
cerebrales, que aparecerían durante la cuarta década (hasta en el 70-85% de los casos). Éstos se repetirían y finalmente darían lugar a un síndrome seudobulbar11. La presencia de un familiar de primer grado con el antecedente
de infarto cerebral y de 2 hijas afectadas de migraña con
aura indica un patrón de herencia autosómico dominante.
Además, de forma característica la RM craneal demuestra
afectación de la sustancia blanca, con infartos lacunares en
los ganglios basales y afectación del tronco cerebral. Se ha
descrito que la afectación de la cápsula externa y, sobre
todo, del lóbulo temporal, principalmente en su porción más
anterior, es muy indicativa de CADASIL12. Dada la conjunción de los datos clínicos y radiológicos, considero que el
diagnóstico más probable es el de CADASIL.
A pesar de que las manifestaciones clínicas se limitan al sistema nervioso central, las alteraciones de los vasos sanguíneos pueden demostrarse también en piel, nervios o
músculos13. Sin embargo, la observación de gránulos osmiofílicos por microscopia electrónica en la biopsia de piel
tiene una especificidad del 100%, mientras que la sensibilidad es de sólo el 45%14,15.
Por este motivo, y por la alta sospecha diagnóstica, solicitaría una nueva biopsia cutánea y un estudio genético de los
axones 3 y 4 del gen NOTCH3.
Dr. Ramon Estopá. Me sorprende que no se haya mencionado el síndrome de apnea del sueño, que era un antecedente referido en los antecedentes de este paciente. Esta
enfermedad cursa con hipoxemia, en ocasiones de gran
gravedad. No sé si se valoró en este caso la intensidad de la
hipoxemia nocturna como etiología probable o como agravante de la arteriopatía cerebral que se describe en estos
pacientes.
Dr. Sergio Martínez-Yélamos. Ciertamente, se consideró
esta posibilidad, pero, dado que a pesar de establecerse un
correcto tratamiento con presión positiva continua de la vía
aérea no se observó ninguna mejoría, e incluso las lesiones
empeoraron en los exámenes de neuroimagen en el curso
de los años, se creyó que podría actuar como factor coadyuvante pero no causante de la enfermedad neurológica.
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Fig. 3. Microscopia electrónica. En la
imagen de la izquierda, que corresponde
a un caso control (CC), puede verse una
membrana basal bien delimitada. En las
de la derecha, correspondientes al caso
presentado, al que se diagnosticó de CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica
dominante con infartos subcorticales y
leucoencefalopatía), pueden observarse
un engrosamiento de la membrana basal
y la acumulación de material granular
osmófilo.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos
subcorticales y leucoencefalopatía (Síndrome CADASIL).
DIAGNÓSTICO DE LA DRA. CABALLOL
Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos
subcorticales y leucoencefalopatía (Síndrome CADASIL).
DISCUSIÓN ANATOMOPATOLÓGICA
Dra. María Ángeles Lerín. En este caso, la prueba que nos
llevó al diagnóstico fue una biopsia cutánea (la segunda, ya
que la primera no fue concluyente).
Para realizar el examen anatomopatológico la muestra se
procesó de la siguiente manera: fijación en glutaraldehído al
4% en tampón fosfato, posfijación en tetróxido de osmio al
2%, lavados en tampón fosfato-sacarosa, deshidratación en
etanol y propilenóxido e inclusión en araldita. Se realizaron
posteriormente cortes semifinos teñidos con colorante de
Richardson y cortes ultrafinos contrastados con acetato de
uranio y citrato de plomo.
El estudio microscópico evidenció un depósito de material osmiófilo y electrondenso en la superficie externa de los vasos
sanguíneos, en vecindad a la membrana basal y entre fibras
de colágeno (fig. 3). No se observaban inclusiones anormales
en las células endoteliales, pericitos y células musculares lisas. Estos hallazgos nos permitieron llegar al diagnóstico de
CADASIL, ya que los depósitos de material granular osmiófilo
son muy característicos de esta enfermedad15.
Ante un paciente con infartos cerebrales recurrentes y deterioro cognitivo, hay que plantear una serie de posibilidades
diagnósticas, entre las que destaca la demencia asociada
con infartos (demencia multiinfarto) en el contexto de arteriosclerosis o embolias múltiples, así como la demencia asociada con infartos lacunares y microinfartos en la sustancia
blanca (los infartos lacunares son pequeños infartos de menos de 1 cm, que pueden apreciarse sobre todo en zonas
donde la enfermedad microvascular por HTA es más notable, es decir, en los núcleos de la base y protuberancia). En
la leucoencefalopatía difusa y en la encefalopatía (demencia) de Binswanger –enfermedad de pequeño vaso relacio-
nada con la HTA y la arteriosclerosis–, la imagen característica son las fibras subcorticales en U, que destacan debido
a la desmielinización de la sustancia blanca subcortical. En
la imagen microscópica pueden apreciarse áreas isquémicas y vasos con paredes engrosadas. Existen formas mixtas
de demencia vascular (multiinfarto, microinfarto y leucoencefalopatía). En estos casos no siempre el infarto se asocia
a demencia. La aparición de demencia depende del tamaño
y de la localización del infarto; es decir, infartos de gran tamaño o con afectación de estructuras límbicas o del hemisferio dominante muy probablemente presentarán clínica de
demencia.
Otras entidades que pueden producir un cuadro de deterioro
cognitivo son las angiopatías amiloideas cerebrales asociadas a demencia, que se clasifican en formas esporádicas
(enfermedad de Alzheimer y angiopatía amiloidea cerebral
esporádica) y formas familiares (enfermedad de Alzheimer
familiar debida a mutaciones de AbPP, PS1 y PS2; hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés,
con mutación de AbPP, codón 693; hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo islandés, con mutaciones de
Cyst C; polineuropatía familiar hereditaria/amiloidosis meningovascular asociada a mutaciones del gen de transtirretina;
enfermedades priónicas hereditarias con angiopatía amiloidea, asociada a mutaciones de PRNP; amiloidosis familiar
de tipo finlandés, relacionada con mutaciones del gen de la
gelsolina; angiopatías amiloideas relacionadas con mutaciones en el gen BRI; demencias asociadas al cromosoma 13,
formas familiares británica y danesa). Otras posibilidades
diagnósticas son el CADASIL, la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos y leucoencefalopatía, enfermedades oclusivas cerebrovasculares como el HERNS, la vasculopatía familiar cerebrorretiniana, la displasia fibromuscular y
la enfermedad de moya-moya (esporádica en el 90% de los
casos y familiar en relación con los cromosomas 3, 6 y 17).
Todas ellas pueden cursar con demencia, infarto y leucoencefalopatía. Las vasculitis sistémicas, las enfermedades autoinmunitarias y la vasculitis granulomatosa primaria del sistema nervioso se caracterizan por la presencia de un
infiltrado inflamatorio (granulomatoso, linfocitario, leucocitario) que lesiona la pared de los vasos, lo que da lugar a pequeñas zonas de hemorragia o isquemia.
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En el estudio anatomopatológico se observa un engrosamiento de las arteriolas meníngeas y cerebrales, con acumulación de colágeno y laminina, y de material granular en
la túnica media, inmunorreactivo para ectodominios de
NOTCH3. Asimismo, se observa material granular osmiófilo
en los pequeños vasos sistémicos (fig. 4). Este último hecho
permite el diagnóstico en biopsias de piel15,16. El diagnóstico
definitivo se realiza mediante microscopia electrónica y/o inmunohistoquímica anti-NOTCH3 (fig. 3).
En el caso que nos ocupa, el diagnóstico se realizó a partir
de una biopsia cutánea. En el estudio ultraestructural de la
primera que se había practicado no se detectó material granular osmiófilo, pero ante la sospecha clínica se realizó una
segunda biopsia, que fue diagnóstica de CADASIL18.
DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO
Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos
subcorticales y leucoencefalopatía (Síndrome CADASIL).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Fig. 4. CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos
subcorticales y leucoencefalopatía). Pequeño infarto (A) y cambios de fibrosis
y acumulación de material granular eosinófilo positivo para ácido paraaminosalicílico y rojo Congo en la pared de los vasos (B-D) cerebrales.
Por último, cabe mencionar las siguientes entidades: a) la
hemangioendoteliomatosis maligna o linfoma intravascular
B o T (macroscópicamente se aprecian infartos hemorrágicos en la zona cortical, producidos por émbolos de células
neoplásicas); b) encefalopatías mitocondriales tipo MELAS;
c) no Notch3, arteriopatía cerebral autosómica dominante
con infartos y leucoencefalopatía, ligada al cromosoma 7; d)
CARASIL o arteriopatía cerebral autosómica recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (arteriosclerosis)16,
y e) síndrome de Sneddon (accidentes vasculocerebrales isquémicos con livedo reticularis).
El CADASIL está causado por mutaciones en el gen
NOTCH3, en el cromosoma 19p13. Se han descrito diversas mutaciones (más de 70) y en casi todas se produce el
cambio de un aminoácido en el receptor de NOTCH3, que
está situado en la superficie de las células musculares de
los vasos. También se ha descrito alguna deleción. La herencia es autosómica dominante, y cursa con migrañas con
aura, ataques isquémicos cerebrales recurrentes, síntomas
psiquiátricos (depresión, manía, trastornos psicóticos), deterioro cognitivo y demencia. En la RM se observa hiperintensidad en T2 en los lóbulos temporales, región periventricular
y cápsula externa (un 96% de los casos)17.
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