Micrometástasis en tumores sólidos:¿ qué son y qué significa su

Rev Inst Nal Cancerol (Mex) 2000; 46 (3).
207
Artículo de revisión
Vol. 46, Núm. 3
Julio-Septiembre 2000
pp 207-214
Micrometástasis en tumores sólidos: edigraphic.com
¿qué son y qué significa su detección por métodos
de inmunohistoquímica?
Myrna Candelaria Hernández*
RESUMEN
ABSTRACT
La detección y eliminación de enfermedad mínima residual en
pacientes con tumores sólidos es uno de los principales objetivos
en oncología clínica. Nuevos métodos de ensayos inmunohistoquímicos y de biología molecular han permitido la identificación
de células tumorales en ganglios regionales, sangre periférica y
médula ósea. La presente revisión se enfoca hacia nuevos abordajes de diagnóstico, basados en técnicas de inmunohistoquímica, para identificar enfermedad mínima residual en pacientes
con cáncer. También se analiza el posible papel de la presencia
de micrometástasis como un factor pronóstico que influya en la
supervivencia libre de enfermedad y global. La presencia de micrometástasis en médula ósea es un factor pronóstico que influye
en la supervivencia libre de enfermedad y global en cáncer de
mama localizado. El análisis inmunocitoquímico de ganglios aparentemente es útil en carcinoma gástrico y de colon. El significado clínico de micrometástasis en otros tumores está por definirse. Aunque el desarrollo de nuevas técnicas moleculares para investigar micrometástasis es un área de interés creciente en
investigación, se requieren de estudios prospectivos para demostrar la utilidad clínica de estos hallazgos. Es necesario realizar
grandes estudios multicéntricos, con métodos estandarizados
para evaluar el impacto de la detección de micrometástasis en la
evolución clínica de los pacientes.
The detection and elimination of minimal systemic disease in patients with solid tumors is one of the main current topics in clinical oncology. New sensitive immunocytochemical and molecular
biology methods have been developed to identify tumor cell dissemination to regional lymph nodes, peripheral blood or bone marrow. The present review focuses on new diagnosis approaches to
identify minimal disease in patients with cancer, as well as, on
the possible role of micrometastasis as a prognostic factor, influencing on disease free survival or global survival in these patients. Bone marrow micrometastasis has been determined as a
prognostic factor, influencing in disease free and overall survival
in localized breast cancer. Immunocytochemical analysis of lymph nodes may be helpful in gastric and colon carcinoma, but its
role is still not defined in other solid tumors. Although the development of new molecular methodology to investigate micrometastases is a very exciting area of research, their clinical significance needs to be demonstrated in prospective studies. Regardless of the detection technique applied, there is an urgent
demand for large multicenter trials, with standardized methods,
designed to evaluate the presence of BMM on clinical outcomes.
Key words: Micrometastases, cytokeratins, minimal residual disease, immunocytochemical methods.
Palabras clave: Micrometástasis, citoqueratinas, enfermedad
mínima residual, métodos inmunocitoquímicos.
La evaluación clínica del paciente con cáncer está dirigida a medir la extensión tumoral, misma que tiene
implicaciones clínicas pronósticas y terapéuticas.
Esto se logra generalmente a través de una historia
clínica, exámenes de laboratorio y estudios de imagen. A pesar de los avances en la detección temprana
y tratamiento quirúrgico en tumores sólidos, la mortalidad por cáncer continúa siendo elevada. En los
últimos años se han desarrollado diferentes métodos
inmunohistoquímicos y de biología molecular1-3 para
* Departamento de Hematología y Oncología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.
identificar células tumorales (micrometástasis) en
ganglios linfáticos, sangre periférica o médula ósea.
La presente revisión está dirigida hacia nuevos métodos de diagnóstico que han permitido la identificación de enfermedad mínima residual (EMR) en pacientes con cáncer. Evalúa también el posible factor
pronóstico de EMR en la supervivencia libre de enfermedad y global de pacientes con cáncer.
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO
La expresión de marcadores epiteliales de superficie
en células tumorales ha permitido la identificación
de células tumorales en otros tejidos, tales como san-
Candelaria HM. Micrometástasis en tumores sólidos: ¿qué significan?
208
gre, médula ósea o ganglios linfáticos a través de diferentes técnicas inmunohistoquímicas y ensayos
moleculares. La médula ósea es un importante órgano predictor de diseminación hematógena debido a
que es fácilmente accesible y normalmente carece de
células epiteliales. Las células diseminadas de tumores epiteliales pueden detectarse utilizando anticuerpos monoclonales contra proteínas epiteliales de superficie, tales como citoqueratinas (CK).
Inmunohistoquímica
Diferentes anticuerpos monoclonales contra antígenos de membrana (citoqueratinas, antígeno epitelial
de membrana, antígeno prostático específico) han sido
utilizados para detectar por métodos inmunohistoquímicos células de carcinoma en médula ósea y sangre
periférica de pacientes con tumores epiteliales, incluyendo neoplasias de mama, colon y recto, estómago,
páncreas, pulmón, vejiga y riñón (Cuadro I).
Esta técnica puede detectar 2-4 células en una
concentración de 10:106 y por extrapolación tiene
95% de posibilidades de detectar una célula tumoral
a una concentración de 2:106.1,4
Pantel5 ha informado que la evaluación de muestras de médula ósea con anticuerpos monoclonales
anti-CK detectan una célula tumoral en 2 x 106 células de médula ósea, sin resultados falsos positivos.
Cuadro I. Detección inmunocitoquímica de células tumorales aisladas
en médula ósea de pacientes con tumores epiteliales.
Tumor
Marcador
Referencia
Mama
EMA
EMA, TAG12, CK
CK
TAG12
CK
Ca-19-9
CK
CK, Ca-19-9
CK
SM1
LCA 1-3
CK
9
10
11,12
13
14
15
16
15
17
18
19
20,21
CK
CK, PSA, EMA
CK
CK
22,23
24
25
25
Colo-rectal
Estómago
Páncreas
Pulmón, células
pequeñas
Pulmón, células no
pequeñas
Próstata
Vejiga
Riñón
edigraphic.com
Abreviaturas: EMA = Antígeno epitelial de membrana (epithelial membrane antigen). CK = Citoqueratina. TAG 12 = Glicoproteína 12 asociada a tumor (Tumor
associated- glycoprotein 12). LCA = Antígenos asociados a cáncer de pulmón
(Lung cancer-associated antigens). PSA = Antígeno prostático específico
Por el contrario, los anticuerpos monoclonales contra antígenos de membrana “epiteliales-específicos”
tienen frecuentemente reacción cruzada con células
hematopoyéticas presentes en el aspirado de médula
ósea.2,5,6 Sin embargo, otros autores7 han detectado
células mononucleares a una concentración tan baja
como 1 X 10-7 en sangre periférica, utilizando inmunofluorescencia de cuatro colores.
Otros factores que pueden influir en la detección
de micrometástasis son la contaminación de un aspirado de médula con sangre periférica, el número de
aspirados analizados, el número de células analizadas por sitio de aspiración y la regulación de la expresión de citoqueratinas individuales.
Los Ac monoclonales contra CK han mostrado ser
específicos para detectar células tumorales en médula
ósea y sangre periférica. Sin embargo, su utilidad es
menor para identificar células tumorales epiteliales en
ganglios linfáticos debido a que las células reticulares
expresan consistentemente CK. Por lo anterior se han
utilizado otros Ac monoclonales como el Ber-EP4 que
no reaccionan con tejido mesenquimatoso para tales fines. El marcador Ber-EP4 está dirigido contra dos glicoproteínas de 34 y 49 kD localizadas en la superficie y
citoplasma de todas las células epiteliales, excepto en
capas superficiales de epitelio escamoso, hepatocitos y
células parietales. La alta sensibilidad del Ac monoclonal Ber-EP4 para la detección de cáncer de pulmón de
células no pequeñas se basó en la tinción positiva homogénea de la mayoría de tumores primarios. La tinción consistente de ganglios linfáticos con metástasis
(N1) confirmó que los antígenos reconocidos por BerEP4 se preservan durante el proceso de metástasis.8
Ensayo inmunoenzimático
Pantel y colaboradores desarrollaron un método de
ensayo inmunoenzimático (ELISA) utilizando dos anticuerpos monoclonales contra CK19. La sensibilidad
de este ensayo se determinó mezclando células de carcinoma de colon HT-29 con leucocitos de sangre periférica. Permitió la detección de 10 células HT-29 en 5
x 106 leucocitos de sangre periférica.1 Estos autores
obtuvieron mayor sensibilidad de esta técnica al comparar esta técnica con análisis inmunocitológico en
pacientes con varios tipos de tumores epiteliales.
Procedimientos moleculares
Técnica de reacción en cadena de polimerasa (RCP)
Los métodos basados en RCP designados para detectar micrometástasis son de dos tipos: a) Los que de-
Rev Inst Nal Cancerol (Mex) 2000; 46 (3).
tectan DNA alterado a través de mutaciones o rearreglos; b) aquéllos que utilizan RCP con transcriptasa
reversa para detectar mRNA de “genes específicos de
tejido” (por ejemplo, antígeno prostático específico).
La aplicación exitosa de esta metodología se apoyó
en el hecho de que algunos tipos de linfoma contienen
características genómicas únicas, tales como t,14-18 en
linfomas foliculares o rearreglos idiotípidos del locus de
inmunoglobulinas. Sin embargo, las células epiteliales
son más heterogéneas, algunas mutaciones en oncogenes, tales como K-ras o gene supresor de tumor p53
han sido el blanco para amplificación por diferentes autores. Hayashi y colaboradores26 describieron un método de amplificación específica de alelos mutantes capaz
de detectar una célula tumoral en miles de células en
ganglios linfáticos. Aunque éste parece ser un método
promisorio, requiere de mejorarse para lograr sensibilidad de detección de micrometástasis en médula ósea
(MMO) a una frecuencia de 10-5 a 10-6.
Tada y asociados27 han utilizado RCP para detección de mutaciones del gene ras en jugo pancreático
y sangre periférica de pacientes con adenocarcinoma
de páncreas. La sensibilidad de su método es de 3-30
copias de gene K-ras mutado en 12 bases aisladas en
presencia de 300,000 copias normales.
Adicionalmente, varios grupos28-30 han desarrollado técnicas de RT-RCP para tamizaje RNAm de células epiteliales especie-específico. La especificidad de
este método parece no ser absoluta, y refleja diferencias cuantitativas en el nivel de expresión en células
malignas y células autóctonas adyacentes. De esta
forma, también puede detectarse la expresión ectópica de pequeñas cantidades de RNAm epitelial en células mesenquimatosas, si la amplificación del DNA
clonado transcrito es extensa, lo que puede condicionar resultados falsos positivos.
En conclusión: La especificidad y sensibilidad demostrada de los métodos inmunocitoquímicos con citoqueratinas parece ser aceptable y podría considerarse
en las clasificaciones internacionales para etapificación
tumoral. Es necesario desarrollar estrategias para la
detección de micrometástasis en pacientes con cáncer,
como un objetivo de prevención secundaria de enfermedad metastásica en pacientes operables con cáncer.
IMPLICACIONES CLÍNICAS
Se han documentado células tumorales circulantes
en muestras de féresis de células madre de sangre
periférica obtenidas de pacientes sin signos clínicos
aparentes de metástasis.31-33
El significado pronóstico de dicho hallazgo aún no
se ha establecido en forma definitiva. Aunque varios
209
investigadores31,33 demostraron que entre 10 y 30%
de las células madre de sangre periférica contienen
células tumorales, es necesario corroborar su potencial maligno en estudios futuros. Hasta el momento,
no se ha definido una carga de contaminación con células tumorales en féresis realizadas para obtención
de células tronco de sangre periférica como un factor
significativo de riesgo de recaída y metástasis en pacientes sometidos a dosis altas de quimioterapia.
edigraphic.com
CÁNCER DE MAMA
El concepto de enfermedad sistémica temprana se
aceptó inicialmente en cáncer de mama. En consecuencia, múltiples investigadores28-42 han estudiado
extensamente la frecuencia de micrometástasis y significado pronóstico en este tipo de pacientes. Varios
grupos han reportado que la prevalencia de aspirados positivos de médula ósea en cáncer de mama oscila de 16% a 35%.30,33,36,40 En pacientes con cáncer
de mama y ganglios negativos esta prevalencia varía
de 17 a 32%.34-36 Como se ha señalado previamente,
diferencias en el uso de anticuerpos y metodología
utilizada pueden influir en estos resultados.
En 1974, Liotta y colaboradores43 describieron
una relación cuantitativa entre el número de células
tumorales intravasculares y formación de metástasis. Definieron como carga tumoral alta en médula
ósea a la presencia de por lo menos una célula tumoral en una muestra conteniendo < un millón de células, que podía predecir el desarrollo metástasis tardías en forma más convincente, en comparación con
el hallazgo de solamente una célula en muestras mayores (> 10 millones de células).
También se ha comparado la relevancia pronóstica
de MMO con factores pronósticos bien establecidos.
Algunos grupos36,39,40,43 encontraron una correlación
significativa con el estadio patológico (pT, pN). Los
resultados relacionados con el grado y estado de receptor hormonal son inconsistentes y principalmente
negativos (Cuadro II). Los investigadores del Instituto Ludwig36 mostraron una relación con el grado de
invasión vascular e histología del tumor primario; estos resultados están acordes con otro estudio realizado en el Reino Unido.39 De la misma forma, el grupo
de Milán correlacionó la presencia de micrometástasis
con la expresión del receptor de laminina.
Diferentes autores han demostrado por análisis
multivariado la influencia negativa de detección de micrometástasis en la supervivencia libre de enfermedad46-49 o en la supervivencia global.46,47 Sin embargo,
otros estudios9-11 demostraron solamente menor supervivencia libre de enfermedad en análisis univariado.
Candelaria HM. Micrometástasis en tumores sólidos: ¿qué significan?
210
Cuadro II. Correlación de micrometástasis en médula ósea (MM) con factores pronósticos definidos en cáncer de mama.
Referencia
39
41
42
44
45
Autor
Fox
Berger
Redding
Dearnaley
Diel
No.
pacientes
214
285
110
39
260
Estadio
pT
Estadio
pN
Grado
ns
0.006
0.05
ns
0.0001
ns
0.01
ns
0.03
0.0001
0.003
ns
—
—
0.002
Receptor
hormonal
ER/PR
ER: 0.007
0.06
—
ns
ER: ns
PR: 0.008
Invasión
vascular
Angiogénesis
0.012
0.001
0.01
0.001
—
0.016
—
—
—
—
Abreviaturas: pT = Tumor, por estudio histológico. pN = Ganglios, por estudio histológico. ns = No significativo. ER = Receptor de estrógeno. PR = Receptor de progesterona.
Recientemente, en un meta-análisis,40 se publicó que la
presencia de MMO correlaciona con menor supervivencia libre de enfermedad: el riesgo relativo de supervivencia libre de recaída fue de 1.3 a 4.5 calculado a través del procedimiento de Mantel-Haenzel. De la misma
forma, se documentó un impacto negativo en la supervivencia global (RR: 1.2-3.0). Estos hallazgos sugieren
que la presencia de micrometástasis podría proponerse
para inclusión en la clasificación TNM, como un factor
pronóstico definido, probablemente como M1(i)
La presencia de MMO no predice el sitio de recaída tumoral. Diel y colaboradores45,50 observaron recaída tumoral a nivel óseo solamente en pacientes
con MMO, mientras que documentaron metástasis
viscerales en pacientes con y sin MMO. Harbeck51 y
Mansi52 han informado hallazgos similares.
Se ha evaluado el significado clínico pronóstico de
la presencia de micrometástasis en ganglios axilares
de pacientes con cáncer de mama. Los resultados son
inconsistentes. Noguchi30 demostró que las características histológicas de cáncer de mama con metástasis ocultas son similares a las de pacientes sin metástasis documentadas histológicamente. Neville53 concluyó en un estudio que incluyó a 921 pacientes, que
la presencia de micrometástasis en ganglios linfáticos se asocia con menor supervivencia libre de enfermedad (p= 0.003) y supervivencia global (p= 0.002).
Estos resultados contradictorios pueden explicarse
por diferencias en la metodología de diagnóstico, ya
que algunos estudios28,35 han demostrado que los
ganglios linfáticos pueden expresar CK19, antígeno
carcinoembrionario y otros marcadores tumorales de
superficie, por lo que se requieren marcadores tumorales más específicos para tales propósitos.
edigraphic.com
TUMORES DE OVARIO
El carcinoma de ovario es una causa frecuente de
mortalidad relacionada a cáncer. Desafortunada-
mente hasta 50% de los casos tratados con citorreducción completa inicial recaerán y finalmente fallecerán de la enfermedad.54 Por lo anterior, es necesario implementar nuevos métodos de diagnóstico y
tratamiento que permitan detección temprana y manejo radical de la enfermedad.
Los marcadores tumorales de superficie, tales
como citoqueratina 7 y 10 se han utilizado con fines
de diagnóstico diferencial, debido a que más de 95%
de los tumores primarios de ovario son CK 7 (+) y
CK 10 (-),55,56 en contraste con otros tumores pélvicos
no ginecológicos, cuya expresión de CK es inversa.
Ross57 documentó por métodos inmunocitoquímicos MMO en 10 de 23 (43%) pacientes antes de ser
sometidas a dosis altas de quimioterapia. Excepto
una paciente, todas eliminaron las células tumorales
detectables durante la quimioterapia, y ninguna de
las aféresis de células tronco de sangre periférica
contenían células tumorales.
Puesto que las dosis altas de quimioterapia permanecen como una opción experimental para pacientes
con cáncer epitelial de ovario y el significado clínico de
MMO transitorias en tales pacientes aún no se conoce,55-58 se requieren de estudios prospectivos multicéntricos que permitan definir si la presencia de
MMO es un factor pronóstico adverso, que posiblemente seleccione a pacientes de alto riesgo, en quienes deba realizarse un tratamiento más agresivo.
CARCINOMA DE PRÓSTATA
Verhagen,59 con el uso de citoqueratinas, demostró la presencia de por lo menos tres subpoblaciones
en el tejido prostático humano: células basales, del
lumen e intermedias. Identificó también una subpoblación de células que coexpresan citoqueratinas de
células basales y luminales en carcinoma de próstata
hormono dependientes e independientes. Basado en
este perfil de expresión de citoqueratinas, postuló
Rev Inst Nal Cancerol (Mex) 2000; 46 (3).
211
que esta subpoblación es el blanco para transformación neoplásica.
Debido a la alta frecuencia de metástasis óseas en
pacientes con carcinoma de próstata, algunos investigadores han averiguado la presencia de MMO.
Wood60 encontró MMO en 51% de pacientes y correlacionó con el estadio del tumor primario. Moreno y
colaboradores61 informaron resultados comparables,
pero sin seguimiento clínico. Por otra parte, Pantel62
documentó 54.5% de MMO en pacientes con cáncer
de próstata estadio C no tratado, pero no encontró
correlación alguna entre este hallazgo y factores de
riesgo establecidos, tales como volumen, grado histológico del tumor primario, niveles de antígeno prostático específico o fosfatasa ácida prostática en suero. Debido a lo anterior, la presencia de MMO puede
ser interpretada como un indicador de la capacidad
metastásica de un tumor individual primario, pero
su papel como un factor pronóstico no se ha definido
en carcinoma de próstata (Cuadro III).
CÁNCER GASTROINTESTINAL
Aunque la médula ósea no es un sitio frecuente de
recaída tumoral a distancia en neoplasias gastrointestinales, incluyendo cáncer gástrico de colon y páncreas, diferentes grupos han investigado la frecuencia y significado de MMO en estos pacientes.6,16,63-70
Cáncer gástrico
Jauch16 documentó MMO en 95 de 180 (53%) pacientes
tratados quirúrgicamente en forma consecutiva. Existió correlación con la presencia de MMO y la clasificación de Bormann (p = 0.02), así como con el estadio
patológico del tumor (pT4). No se documentó correlación con el grado, tamaño tumoral o clasificación de
Lauren. Se identificaron tres grupos con pronóstico di-
ferente en función de la cantidad de MMO documentada: La supervivencia global en 84 pacientes sin MMO
fue significativamente mayor (37.9 + 4.4 meses), en
comparación con el grupo de 30 pacientes con riesgo
intermedio [con 1-3 células positivas] (30.7 + 6.2 meses), y el grupo de alto riesgo [56 pacientes con más de
tres células positivas] (24.7 + 6.3 meses).
Schlimock6 y Heiss64 han informado hallazgos similares.
La evaluación inmunohistoquímica en búsqueda
de micrometástasis en ganglios linfáticos también ha
demostrado que la presencia de éstas correlaciona
con menor supervivencia libre de enfermedad y global. Ishida65 documentó micrometástasis por inmunohistoquímica en 201 de 2446 ganglios linfáticos
histológicamente negativos (8.2%). Los pacientes en
estadio patológico II sin micrometástasis ganglionares tuvieron mayor supervivencia libre de enfermedad (100% a 5 años), en comparación con aquéllos
con micrometástasis (40% a 5 años). Tales hallazgos
sugieren que la presencia de micrometástasis en médula ósea o ganglios linfáticos pudiera considerarse
como un factor pronóstico en pacientes con cáncer
gástrico localizado, con ganglios negativos en estudios histológicos rutinarios (Cuadro IV).
edigraphic.com
Cáncer colorrectal
Schlimok66 y Lindermann67 publicaron una prevalencia de MMO de 32% y 23% en cáncer colorrectal,
respectivamente. La frecuencia en estadios Dukes A
fue de 13%, y se incrementó a 33% y 39% en pacientes Dukes B y C, respectivamente. Aunque diferentes autores68-71 han evaluado la frecuencia de MMO,
no se ha documentado correlación de MMO con la
evolución final de los pacientes.
Sin embargo, la presencia de micrometástasis en
ganglios linfáticos histológicamente negativos por
Cuadro III. Correlación de micrometástasis en médula ósea (MMO) con factores pronósticos definidos en cáncer de próstata.
Referencia
Autor
Pacientes
60
Wood
55
62
Pantel
44 CK (-)
CK (+)
Estadio
T2:
T3A:
T3B:
T3C:
T4:
20%
50%
60%
83%
100%
C
C
Volumen
NA
2.5 + 0.4*
3.5 + 0.7
* Diferencia no estadísticamente significativa.
Abreviaturas: MMO = Micrometástasis en médula ósea. CK = Citoqueratinas. NA = No analizado.
Histología
(Gleason)
MMO
(-)
(+)
*
6.2+1.4
7+1.4
6.6 + 0.4*
6.6+0.3
Niveles APE
5.8
115.4
49.4 + 23.6*
31.7+9.1
Candelaria HM. Micrometástasis en tumores sólidos: ¿qué significan?
212
Cuadro IV. Correlación de micrometástasis en médula ósea (MMO) con factores pronósticos definidos en neoplasias gastrointestinales.
Autor
Tumor
Clasif.
Borman
n
16
64
Jauch
Schlimock
Gástrico
Gástrico
0.022
N.A.
6
Schlimock
Gástrico
N.A.
72
Liefers
Colon
–
Referencia
pT
Grado T
Clasif.
Lauren
Afección
ganglionar
0.07
pT1: <0.05
pT1: <0.05
pT3: N.S.
pTl: <0.05
pT2: <0.05
pT3:
0.02
0.967
N.S.
0.326
<0.05*
< 0.05
< 0.05**
N.A.
< 0.05
< 0.05
N.S.
N.S.
N.A.
0.02
* En el tipo intestinal. ** Solamente en pT1 y pT2.
Abreviaturas: NS = Estadísticamente no significativo. NA = No analizado.
métodos rutinarios ha mostrado ser un factor pronóstico adverso, que influye en la supervivencia libre
de enfermedad y supervivencia global. Liefers72 informó que la tasa de supervivencia ajustada a cinco
años (para la cual solamente se consideran las muertes relacionadas con cáncer) fue de 50% en pacientes
con micrometástasis, en comparación con 91% en pacientes sin micrometástasis. Estos hallazgos se han
confirmado por Haboubi73 (Cuadro IV).
CONCLUSIÓN
La detección de células tumorales circulantes y micrometástasis puede tener implicaciones pronósticas
y terapéuticas. En los últimos años se han aplicado
diferentes técnicas moleculares para su identificación que se basan en la amplificación de anormalidades específicas del tumor presentes en el ARN y
ADN, y en comparación con las técnicas de inmunohistoquímica antes citadas, tienen mayor sensibilidad y especificidad.74 Sin embargo, su costo y equipo
necesario para su realización son una limitante para
su aplicación en forma rutinaria.
La definición de MMO como un factor pronóstico
que influye en la supervivencia libre de enfermedad
y global en pacientes con tumores sólidos es aún controversial. Actualmente algunos estudios sugieren
que la presencia de MMO puede ser un factor pronóstico que influye en la supervivencia libre de enfermedad y global de algunos subgrupos específicos
de pacientes, tales como cáncer de mama y gástrico
localizado con ganglios negativos. Sin embargo, no se
ha documentado la influencia en supervivencia libre
de enfermedad y global en otras entidades, como carcinoma de próstata.
Aun cuando el desarrollo y aplicación de nuevas
técnicas de biología molecular es un área interesante
edigraphic.com
de investigación, se requieren de estudios prospectivos para evaluar el impacto clínico de diagnóstico de
MMP en pacientes con tumores sólidos.
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Dirección para correspondencia:
Myrna Candelaria Hernández
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Nutrición “Salvador Zubirán”
Departamento de Hematología y Oncología
Vasco de Quiroga núm. 15
Col. Sección XVI
14000 México, D.F.
Tel: (5) 5573-12-00, ext. 2254/2255.
Fax: (5) 573-07-13
E-mail: [email protected]
Fecha de recepción: 05/11/99.
Fecha de aceptación: 19/01/00.