El método de la desconexión

Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 1.
El método de la desconexión.
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.5.
1.6.
Introducción.
El método de la desconexión.
Sintón y equivalente sintético.
El orden de los eventos.
Desconexiones de un grupo C-X.
1.5.1. Síntesis de ésteres y de amidas.
1.5.2. Síntesis de éteres.
1.5.3. Síntesis de sulfuros.
Problemas.
1.1. Introducción.
La química es ante todo una ciencia creativa. Todo lo que ud. ha aprendido
de los cursos de orgánica tiene como objetivo sintetizar moléculas.
Los químicos producimos farmacéuticos, polímeros (plásticos), pesticidas,
colorantes, saborizantes, perfumes detergentes y desinfectantes. Sintetizamos
moléculas de origen natural cuya estructura es incierta o cuando se necesita
dilucidar mecanismos de reacción o posibles intermedios en procesos químicos y
biológicos, miles de drogas potenciales para uso médico, incluso compuestos que
sirvan como intermediarios en síntesis orgánica.
Los químicos orgánicos estamos en capacidad de obtener en el laboratorio,
grandes cantidades de compuestos presentes en plantas, algas y
microorganismos, entre otros, muchos de los cuales no pueden ser obtenidos por
otros métodos (extracción, cultivo de tejidos, reacciones enzimáticas etc.). Solo
unos cuantos colorantes se obtienen de las plantas mientras que miles, mas
vividos y estables, son creados a través de la síntesis orgánica. El PVC que
recubre los cables eléctricos, han salvado miles de vidas previniendo los incendios
causados por cortos circuitos. La comida es abundante y barata debido
fundamentalmente a los pesticidas creados en el laboratorio. La expectativa de
vida ha aumentado drásticamente en los últimos 50 años, gracias a las moléculas
hechas por los químicos orgánicos.
Antes de comenzar una síntesis, es necesario planificarla muy bien, para lo
cual se requiere escribir varias rutas sintéticas, que sobre el papel permitan la
obtención de la molécula objetivo o target molecule (T.M) de una manera racional
y lógica, lo que implica que cada una de estas rutas sea previamente criticada,
modificada o abandonada antes de comenzar la parte experimental. Una vez que
se empieza el trabajo en el laboratorio, es común obtener compuestos diferentes a
los esperados, por lo tanto se deben tener alternativas experimentales que
permitan la obtención de la molécula objetivo, por lo que la experiencia del
químico es fundamental para garantizar el éxito final de la síntesis.
1
Síntesis orgánica
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1.2. El método de la desconexión.
Este curso busca enseñarle como proponer una ruta sintética, empleando la
estrategia de la desconexión, la cual consiste en ir rompiendo enlaces
(desconectando) de la molécula objetivo, hasta llegar a materiales de partida
estructuralmente más simples, que a su vez se pueden seguir desconectando
hasta llegar a reactivos comerciales o fácilmente accesibles. Este método se
conoce como método de la desconexión o retrosíntesis y está basado en
rompimientos de enlaces cuya síntesis ha sido reportada como eficiente y fácil de
realizar. Por ejemplo, es bien conocido que la síntesis de un éster se realiza
mediante la reacción, a reflujo, entre un alcohol y un ácido carboxílico en medio
ácido:
OH
O
+
OH
H+
O
O
Por tanto, si la molécula objetivo contiene un éster dentro de su estructura,
la retrosíntesis implica el rompimiento del mismo para generar un alcohol y un
ácido carboxílico:
C-O
ester
O
OH
+
HO
O
O
La síntesis partiría del fenol y del ácido isopropanoico en medio ácido
(pTsOH ó TsOH = ácido p-toluensulfonico, CH3C6H4SO3H)
O
OH
HO
pTsOH
+
O
O
T.M
Note que la retrosíntesis se representa con una flecha de doble trazo,
mientras que la síntesis con una flecha de un solo trazo, esto es simplemente para
diferenciar ambos procesos.
En el caso de moléculas complejas que contienen varios grupos funcionales
y/o átomos quirales, la retrosíntesis y la síntesis no son tan sencillas como en el
ejemplo anterior, ya que los reactivos y las condiciones de reacción generalmente
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pueden implicar el que se afecten esos grupos funcionales, generando
compuestos no deseados, por lo tanto a medida que avancemos en el curso, se
hará cada vez más evidente la manera de hacer las diferentes aproximaciones a la
síntesis total o parcial de cualquier molécula orgánica.
1.3. Sintón y equivalente sintético
Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y
formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos
denominados sintones. Estos sintones representan el nucleófilo y el electrófilo
que reaccionaron para formar el enlace. Los sintones no tienen, necesariamente
existencia real, solo sirven para dar una idea de quién debería ser el electrófilo y el
nucleófilo.
En el anterior ejemplo, el éster se puede desconectar en el enlace C-O para
generar un sintón catiónico (el carbocatión del ácido isopropanoico) y un sintón
aniónico (el ion fenoxido).
O
C-O
ester
O
+
O
O
En este caso ambos sintones no tienen existencia real, ya que ninguno de
ellos existe como tal. Sin embargo son fácilmente generados a partir del fenol y del
ácido isopropanoico o mejor aun del anhídrido isopropanoico o del cloruro de
isopropanoilo, reactivos que son comerciales o que se obtienen fácilmente, los
cuales se denominan equivalentes sintéticos, es decir los reactivos que harán el
papel de los sintones en la reacción.
La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez
desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los
correspondientes equivalentes sintéticos. Para la síntesis de nuestro éster,
existen sobre el papel varias alternativas sintéticas, miremos algunas de ellas: la
primera es la que se representó en la página anterior, la segunda puede ser la
reacción entre el fenol y el anhídrido de isopropanoilo:
OH
O
HO
O
+
+
O
O
O
O
T.M
La tercera es la reacción entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo:
3
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OH
+
O
Cl
+ HCl
O
O
T.M
La cuarta es la reacción entre el fenol y el éster de etilo o metilo del ácido
isopropanoico:
OH
O
O
+
OH
+
CH3OH
O
O
T.M
La quinta posibilidad emplearía el carbonato del ácido isopropanoico y cloro
o bromo benceno, en este caso, y a diferencia de los 4 anteriores ejemplos, hay
inversión en la polaridad de los sintones, puesto que se tendría el catión bencilo y
el anión del ácido isopropanoico:
X
+
O
O
O
X
O
T.M
La sexta posibilidad sería de nuevo la reacción entre el anión del ácido
isopropanoico y el tosilato o mesilato del fenol. Estos compuestos se sintetizan
fácilmente por la reacción entre un alcohol y el cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl =
pTsCl o TsCl) o mesilo (CH3SO2Cl = MsCl), en medio básico, generalmente una
amina (piridina, trietilamina, etc.) que atrapa el cloruro de hidrogeno a medida que
se va formando y por lo tanto afecta el equilibrio hacia la formación de mas
cantidad de producto, principio de le chatelier. Este método se emplea
frecuentemente para convertir los alcoholes en buenos grupos salientes, es decir
el carbono que contiene el OTs u OMs se convierte en un buen electrófilo.
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Cl
CH3
S
O
O
O
O
amina
CH3
S
+
O
amina-HCl
OH
CH3
Cl
CH3
S
+
O
O
O
O
amina
amina-HCl
S
O
El mecanismo de formación del mesilato (el mismo para el tosilato) es el
siguiente (note que las flechas van siempre del nucleófilo al electrófilo):
O
OH
+
+
N
N
H
O
Cl
+
O
O
CH3
S
O
- Cl
O
CH3
S
+
O
N
MsCl
H
Cl
Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a
efectuar la reacción de sustitución SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo
se puede desplazar fácilmente en forma de anión tosilato o mesilato. Estos
aniones son muy poco básicos y por tanto excelentes grupos salientes:
O
O
O
CH3
S
O
+
X
O
O
O
+
O
CH3
S
O
O
T.M
La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su
tamaño. El cloruro de tosilo es mucho más voluminoso por tanto no es adecuado
para la esterificación de hidroxilos estéricamente impedidos, en otras palabras es
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posible determinar cual alcohol se quiere sustituir, simplemente empleando uno de
estos reactivos. Por ejemplo, si en una molécula existen dos hidroxilos, uno
primario y el otro secundario, es posible tosilar únicamente el alcohol primario sin
afectar el secundario (posee mayor impedimento estérico), haciendo que este
sufra la sustitución:
OH
Nu
OTs
TsCl
Py
Nu
OH
OH
OH
La séptima alternativa, emparentada con la anterior, es la reacción de
Mitsunobu, la cual es un método bastante eficiente para sustituir un alcohol vía un
mecanismo SN2, empleando para ello la química del fósforo.
R
OH
+
PPh3
DEAD
HNu
Nu
R
DEAD (Di-Etil Azo Dicarboxilato) EtO C
2
N
N
CO2Et
En esta reacción el alcohol se convierte en un buen grupo saliente y el
carbono que lo contiene es atacado por el nucleófilo (HNu).
El mecanismo de esta reacción no es tan simple, ya que los primeros pasos
no implican ni el alcohol ni el nucleófilo. La fosfina se adiciona al débil enlace π del
diazo (N=N) de la DEAD (DiEtil Azo Dicarboxilato), para dar un anión estabilizado
por uno de los grupo éster.
Mecanismo de la reacción:
1. Ataque de la trifenilfosfina a la DEAD con formación de anión del nitrógeno
estabilizado por el grupo éster:
Ph3P
PPh3
N
EtO2C
N
CO2Et
O
PPh3
N
EtO2C
N
OEt
O
N
EtO2C
N
OEt
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El anión básico de la DEAD, ataca el protón del alcohol:
2.
PPh3
O
PPh3
N
N
EtO2C
R
3.
+
N
OEt
N
EtO2C
OEt
R
O
ion alcóxido
H
H
O
O
El alcóxido ataca inmediatamente el catión del fósforo, formando un segundo
anión del DEAD:
R
O
O
PPh3
O
R
PPh3
O
N
EtO2C
N
+
EtO2C
OEt
N
OEt
N
H
H
4.
El anión de la DEAD ataca el protón del nucleófilo, generando el verdadero
nucleófilo:
O
H
N
EtO2C
H
N
Nu
OEt
N
EtO2C
H
5.
O
OEt
N
+
Nu
H
Finalmente el nucleófilo ataca el derivado de fósforo del alcohol, en un
mecanismo típico SN2 sobre el carbono con el oxido de la fosfina como grupo
saliente:
Nu
PPh3
R
O
Nu
R
+
O
PPh3
Todo el proceso se da en una sola operación. Los cuatro reactivos se
adicionan al mismo tiempo al frasco de reacción y los productos que se obtienen
son el oxido de la fosfina, el azo diester reducido con dos enlaces NH que
reemplazan el doble enlace N=N y el producto de reacción SN2 del alcohol. La
síntesis sería la siguiente:
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O
OH
O
PPh3
+ HO
DEAD
+
Ph3P=O
O
La reacción de Mitsunobu se da por un mecanismo de sustitución
nucleofílica bimolecular (SN2) lo que implica una inversión de la configuración, lo
cual se demuestra en el siguiente ejemplo:
O
OH
+
HO
O
PPh3
DEAD
O
+
Ph3P=O
Finalmente se han propuesto sobre el papel, al menos siete (existen
muchas más) posibles rutas sintéticas para la obtención de nuestro éster (fenoato
de isopropilo). La molécula objetivo, marca los reactivos y por tanto el tipo de
mecanismo que participará en el proceso de síntesis. Ahora analizaremos con
más cuidado cada una de ellas.
Las tres primeras propuestas, es decir la reacción del fenol con el ácido, el
cloruro o el anhídrido de isopropilo seguramente producirán el compuesto deseado
en buenos rendimientos, la diferencia estriba en el costo de los reactivos, dado
que el cloruro y el anhídrido son notablemente más costosos, lo que generaría un
éster mucho más caro, sin embargo es posible que con estos reactivos se obtenga
un mayor rendimiento lo que compensaría en algo el costo; todo dependerá de
que tan valiosa es el la molécula que se va a sintetizar y la presencia o no, de
otros grupos funcionales.
La cuarta propuesta seria la síntesis de un éster “sacrificando” otro éster, lo
que se conoce como reacción de transesterificación, de nuevo hay que tener en
cuenta los costos de los reactivos y los rendimientos.
La quinta propuesta, emplearía el carbonato de isopropilo, el cual es
fácilmente preparado a partir del ácido mas una base de sodio o potasio (hidróxido
o bicarbonato) que reaccionaria con bromo-benceno, lamentablemente esta
desconexión hay que descartarla ya que el grupo saliente (bromo) estaría
enlazado a un carbono con hibridación sp2 y las reacciones de tipo SN2 no son
posibles sobre este tipo de carbonos, principalmente porque el nucleófilo no tiene
ángulo de entrada para sustituir el bromo (el anillo aromático se lo impide).
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O
Br
O
NO HAY REACCION
Las restantes propuestas (sexta y séptima) no son viables por la misma
razón, además implican dos reacciones químicas, (economía de átomos) lo que
encarece enormemente el costo final de producción. Sin embargo, las reacciones
de tosilación, mesilación y Mitsunobu son muy útiles a la hora de hacer una
sustitución sobre un carbono que contiene un alcohol y serán empleadas con
frecuencia a lo largo del curso.
Con el ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto
que siendo importante el proceso de desconexión, no lo es menos el
proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sintética.
1.4. El orden de los eventos.
Cuando se va a realizar una síntesis que implica varias reacciones es
importantísimo saber cuál es el orden de las mismas, dado que el éxito depende
de ello. Por ejemplo, la benzocaína (anestésico local) requiere varias etapas
sintéticas para su obtención, miremos ahora una posible ruta retrosintética:
O
O
O
C-O
OH
ester
H2N
+ EtOH
H2N
Como ya sabemos, el éster se desconecta al ácido p-aminobenzoico y
etanol. Por supuesto el etanol no se le efectúa retrosíntesis ya que es una materia
prima abundante y barata. La función amina y ácido se puede seguir
desconectando por medio de una estrategia llamada interconvención de grupo
funcional (IGF o FGI en ingles), en este caso la amina se puede interconvertir en
un grupo nitro y el ácido a un metilo, ya que ambas reacciones son conocidas, ya
que con H2, Pd/C se reduce un grupo nitro a una amina y con KMnO4 se oxida un
grupo metílico aromático a una acido benzoico.
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O
O
OH
IGF
H2N
OH
CH3
IGF
O2N
O2 N
Finalmente el p-nitrotolueno se desconecta a tolueno, reactivo comercial de
bajo costo y que cuyo grupo metilo, que es electrón dador, orienta la sustitución
electrofílica aromática a posiciones orto y para preferentemente.
CH3
CH3
C-N
nitración
O2N
Mediante el análisis retrosintético se ha establecido que la síntesis podría
comenzar a partir del tolueno.
La síntesis seria:
O
CH3
CH3
HNO3
H2SO4
i. separación
de isomeros
ii. KMnO4
O2N
O2N
O
H2, Pd/C
O
OH
H2N
OH
EtOH, H+
O
H2N
T.M
Como se puede apreciar, para la obtención de la benzocaína requiere de
varias etapas sintéticas y su éxito depende, entre otras, del orden (secuencia) en
que se realizaron cada paso sintético.
Intentemos ahora cambiar ese orden, por ejemplo, si primero reducimos el
grupo nitro a la amina (H2, Pd/C) antes de oxidar el metilo al ácido, lo que
posiblemente ocurra cuando oxidemos este es que también se oxide la amina, lo
que implicaría una nueva reducción afectando el costo y rendimiento del producto.
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O
CH3
KMnO4
H2N
OH
O2N
Suponga ahora que se parte del ácido benzoico (abundante y barato) en
lugar del tolueno, buscando evitar la reacción de oxidación del metilo, lo que en
principio redundaría en un mayor rendimiento del anestésico (menos reacciones),
sin embargo la síntesis estaría completamente errada, ya que el grupo ácido
orienta la nitración a posición meta, además de desactivar el anillo aromático.
O
O
HNO3
OH
O2N
OH
H2SO4
Miremos ahora la retrosíntesis del siguiente fenol:
OH
NH2
IGF
NH2
C-Br
bromación
Me
Br
Me
NO2
IGF
Br
Me
C-N
nitración
Me
Me
La primera interconversión se refiere a la reacción de Sandmeyer, útil para
sustituir una amina por un hidroxilo o un halógeno o eliminarla completamente,
según el reactivo que se emplee. La síntesis seria:
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X
CH3
CH3
CH3
i. separación
de isomeros
ii. Sn, HCl
HNO3
H2SO4
CH3
i. Br2, AcOH
Ac2O
ii. NaOH
NH2
NO2
NHAc
97%
CH3
X = Cl, Br, CN
CuX, KX
CH3
Br
CH3
CH3
X
i. NaNO2, HCl
EtOH
Br
NH2
CH3
Br
N2-
Br
H2O
Br
OH
T.M
Otra reacción muy útil sobre el anillo aromático es la Friedel-Crafts la cual
adiciona radicales acilo o alquilo sobre el anillo. Veamos el siguiente ejemplo en la
síntesis de uno de los compuestos presentes en la flor de iris, muy común en
Europa y empleado como fijador de perfumes.
Análisis retrosintético:
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O
Br
O
+
a
O
b
+
Cl
La ruta a presenta una mala desconexión ya que cuando se intente hacer la
reacción de Friedel-Crafts, la cetona que es electrón atrayente, además de
desactivar el anillo como nucleófilo, orienta la sustitución a posición meta. La ruta
b es la correcta, dado que el isopropilo activa el anillo (grupo electrón-dador) y
orienta a posición para preferentemente.
La síntesis sería la siguiente:
O
O
Br
Cl
AlBr3
AlCl3
86%
La propoxicaina, anestésico local, presenta la siguiente retrosíntesis:
H2N
OPr
C-O
O
O
N
H2N
O2N
OPr
OPr
IGF
OH
OH
ester
O
O
propoxicaina
Primero se desconecta el éster, luego por intercambio de grupo funcional
sobre la amina se obtiene el nitro. Si se observa bien, ni el hidroxilo (orienta o, p)
ni el ácido (orienta m) ubicaran la posición del grupo nitro, por lo que se recurre a
una nueva estrategia, que se conoce como adición de grupo funcional (AGF),
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necesaria para seguir desconectando, en este caso se coloca un grupo amina en
posición orto al nitro, teniendo presente que cuando hay grupos electrón-dador y
electrón-atrayente unidos al anillo aromático, la orientación que predomina es la
del grupo electrón-dador (alcoholes y aminas).
Análisis retrosintético:
O2N
OPr
OPr
AGF
OH
H2N
OPr
IGF
OH
H2N
OH
O2N
O
O
O
OPr
C-N
OH
nitración
O
éter del ácido salicílico
La síntesis sería la siguiente:
OPr
OPr
OH
HNO3
H2SO4
O2N
O
O2N
OH
OPr
i. H2, Pd/C
ii. Ac2O
AcHN
O
OPr
OH
H2N
O
i. NaNO2, H+
ii. EtOH
O2N
OH
i. HNO3, H2SO4
ii. OH-, H2O
O
OPr
OH
i. H2, Pd/C
H2N
OPr
OR
ii. esterificación
O
O
T.M
En esta síntesis cabe resaltar varios aspectos, el primero es necesario
acetilar la amina ya que cuando se intente la nitración se puede oxidar, por lo tanto
el acetato de la amina actúa como grupo protector (capitulo 4) y la segunda
consideración es referente a la sal de diazonio, que como vimos anteriormente se
puede sustituir por un hidroxilo (H2O) o por un haluro (CuX), sin embargo cuando
se emplea etanol anhidro se sustituye por un hidrogeno.
14
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1.5. Desconexiones de un grupo C-X.
1.5.1. Síntesis de ésteres y amidas
Los esteres y las amidas se desconectan de manera similar. La
desconexión se efectúa en el enlace entre el grupo carbonilo y el heteroátomo.
O
O
R
OR1
OR1
R
O
O
NR1R2
NR1R2
R
R
R = R2 = R3 = H, alquil, aril
Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico,
denominado catión acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sintético es
el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido.
SINTON
EQUIVALENTE SINTÉTICO
O
O
O
O
o
R
R
Cl
R
O
R
De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhídridos en los
procesos de esterificación o amidación, no se necesitan los aniones como tal,
basta con hacer la reacción con los correspondientes alcoholes o aminas.
Sinton
Equivalente sintetico
OHR1
R1OH
(alcohol)
NR1R2
NHR1R2 (amina)
Por ejemplo, la síntesis del potente matamalezas propanil (pestanal ®, 250
mg, US 38.10) se utilizo el cloruro de acido:
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Análisis retrosintético:
O
O
+
X
NO2
NH2
HN
C-N
amida
nitración
IGF
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Síntesis:
O
NO2
HNO3
H2SO4
Cl
Cl
HN
i. H2, Pd/C
ii.
Cl
Cl
O
X
Cl
Cl
T.M
La síntesis se efectuaría mediante reacción entre el 1,2-diclorobenceno y el
ácido nítrico, luego se reduce el grupo nitro a amina y finalmente esta reacciona
con el cloruro de propanoilo en presencia de una base (amina terciaria) que atrapa
el HCl a medida que se va generando (principio de le chatelier), obteniéndose el
propanil.
La esterificación o amidación sigue el mismo mecanismo: la amina
(nucleófilo) ataca el cloruro de propanoilo (electrófilo), luego el oxigeno negativo
expulsa el cloruro que ataca el protón de la amina formando la amida y cloruro de
hidrogeno que reacciona con la amina terciaria (trietilamina, piridina etc.) formando
el clorhidrato de la amina que es fácilmente eliminado del medio de reacción
(soluble en agua).
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MECANISMO DE FORMACIÓN DE AMIDAS
O
Cl
H
NH2
Cl
O
O
O
H
N
Cl
H
N
HN
HCl
Cl NHR3
NR3
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Los cloruros de ácido se pueden obtener mediante la reacción del ácido
carboxílico con cloruro de tiónilo (SOCl2), método antiguo aunque eficiente, no
está exento de subproductos nocivos, sin embargo, en la actualidad se suele
emplear cloruro de oxálilo (COCl)2 o fosgeno COCl2 (muy toxico) con cantidades
catalíticas de DMF para formar los respectivos cloruros de ácido con la ventaja de
que es una reacción mucho más limpia (produce HCl y CO2 gaseosos) a diferencia
del SO2 que se genera con cloruro de tiónilo. A continuación se presenta el
mecanismo con fosgeno
O
R
O
OH
R
O
Cl
O
O
O
R
Cl
H
Cl
O
O
Cl
H
O
O
+
R
Cl
Cl
Cl
cloruro de ácido
O
Cl
HCl
+
CO2
H
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Mecanismo con cloruro de oxálilo:
Mecanismo de formación de cloruros de ácido con (COCl)2
O
O
Cl
Cl
O
O
Me
H
O
Cl
H
O
Me
N
Cl
O
O
Cl
O
O
Cl
H
N
O
O
H
Cl
Me
Cl
Me
Me
Me
N
Me
N
DMF
Me
Cl
H
O
CO + CO2
Me
N
H
Me
Me
Me
O
N
H
N
N
H
R
O
O
H
Cl
O
Me
O
Cl
Me
N
intermedio reactivo
R
O
Cl
OH
R
Me
DMF
Me
+
Cl
R
cloruro de ácido
Me
Me
Sin embargo, la obtención de cloruros de ácido están limitados a ácidos
carboxílicos que NO presenten grupos funcionales susceptibles a reaccionar con
el cloruro de oxálilo. Por ejemplo cuando está presente un hidroxilo (o una amina),
este reaccionara con el cloruro de oxálilo y generara un diéster en lugar del cloruro
de ácido.
O
mejor Nu
O
O
OH
O
(COCl)2, DMF
HO
O
OH
O
HO
O
Debido a este inconveniente se ha desarrollado otra estrategia para la
obtención de esteres y amidas, la cual emplea diciclohexilcarbodiimida (DCC).
Este compuesto reacciona con ácidos carboxílicos y genera una especie
18
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susceptible de ser atacada por un nucleófilo (alcohol para producir esteres y
aminas para generar amidas) y diciclohexilurea.
Mecanismo de formación de esteres o amidas con DCC.
R2
R2
O
BocHN
BocHN
H
O
R2
O
N
C
O
N
R
BocHN
H
N
R
C
R
O
N
R
H
N
O
NR
R
OP
R1
O
OP
NH2
R2
R2
H
N
O
BocHN
O
R1
R
+
NH
BocHN
H
R
diciclohexilurea
R = ciclohexil
amida
+
R
O
O
NR
H
N
H
N
O
Por ejemplo en la síntesis del siguiente éster, la cual no es tan simple como
aparenta ser, se empleo DCC para la esterificación, debido a que presento
problemas de transesterificaciones:
Análisis retrosintético:
Síntesis:
O
O
+
HO
OH
O
EtOH, H
O
i. DCC, Et3N
EtO
OH
O
EtO
OtBu
ii. tBuOH
O
19
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
1.5.2. Síntesis de éteres.
La desconexión de los éteres se efectúa en cualquiera (con algunas
restricciones) de los dos enlaces C-O:
Desconexion de un éter
a
a
O
R1
R
O
R
b
b
R1
O
R
éter
R1
Como resultado de la desconexión surge un sintón aniónico, que a
diferencia de la síntesis de esteres, debe ser el anión alcóxido y un sintón
catiónico. El equivalente sintético del anión alcóxido es el propio anión, que se
genera por reacción del alcohol con una base adecuada (hidruro de sodio NaH,
para alcoholes alifáticos y KOH para fenoles). El equivalente sintético del
carbocatión es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un
tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo).
sintón
R1
equivalente sintético
O
R1
OH +
base
R-X (X = OTs, OMs, Cl, Br, I
R = R1
Usualmente los compuestos tipo R-X se obtienen a partir de un alcohol
(capitulo 4), como se muestra a continuación:
R
OH
TsCl
py
R
OTs
MsCl
Et3N
R
OMs
R
Br
PX3, SOCl2
ó
CX4, PPh3
En donde:
TsCl = cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl).
py = piridina (C5H5N).
20
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
MsCl = cloruro de mesilo (CH3SO2Cl).
Et3N = trietil amina
PPh3 = trifenilfosfina ((C6H5)3P)
Por ejemplo para el éter que se indica a continuación, el pentil isopropil éter,
la retrosíntesis sería:
a
X
+
OH
+
HO
a b
O
b
pentil isopropil éter
X
Como se puede apreciar, existen dos alternativas. La ruta a partiría del
isopropanol (comercial) y del 1-bromopentano, el cual se obtendría de la reacción
entre el 1-pentanol y la mezcla PBr3/SOBr2. La ruta b requiere del 1-pentanol y del
2-cloropropano, el cual, en principio se obtendría a partir de la reacción entre el
isopropanol y HCl, sin embargo esta reacción genera productos de eliminación.
Siguiendo la ruta a, la síntesis se efectuaría a partir del 2-propanol con
hidruro de sodio (NaH) en tetrahidrofurano (THF). Esta base genera hidrogeno y
por lo tanto es un proceso irreversible y eficiente. Una vez obtenido el alcóxido se
hace reaccionar con el tosilato (mesilato o haluro) de pentilo. El mecanismo de la
reacción de formación del éter tendría lugar bajo un proceso SN2.
Síntesis del pentil isopropil éter:
1ª etapa: ionización del alcohol
NaH, THF
+ H2
Na
HO
O
2ª etapa: formación del 1-cloropentano:
OH
PCl3, SOCl2
Cl
3ª etapa: reacción SN2
O
+
O
THF
Cl
+ NaCl
pentil isopropil éter
21
Síntesis orgánica
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La síntesis de éteres aromáticos, se obtienen mediante el uso de carbonato
de cesio (CsCO3) y ditriflato de cobre (CuOTf)2 en una mezcla de benceno/AcOEt
(J. Org. Chem., 55, 6000 (1990).
OH
CO2H
Br
CO2H
CsCO3, Cu(OTf)2
+
O
Ph, AcOEt
1.5.3. Síntesis de sulfuros.
La síntesis de sulfuros (R1-S-R2) sigue la misma metodología que la de los
éteres, con la ventaja que el protón del tiol (R1-SH) ioniza más fácilmente que el
del alcohol (pKa más bajos que los respectivos alcoholes…más ácidos!!) por lo
tanto se requiere de bases más débiles (NaOH, KOH) para abstraerlo.
En la síntesis del 3-cloropropil fenil sulfuro (50 mg US 63.30) se pone de
manifiesto la acidez del tiol y el efecto de la naturaleza del grupo saliente. Tenga
presente que no es posible la otra desconexión C-S.
Análisis retrosintético:
Cl
S
C-S
HS
+ Cl
sulfuro
Br
IGF
Cl
OH
Síntesis:
Cl
OH
CBr4
Cl
Br
Ph3P
S- K+
SH
KOH
Cl
Br
Cl
S
T.M
22
Síntesis orgánica
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Problema No 1. Uno de los constituyentes principales del perfume de gardenia es
el siguiente éter (isopentil bencil éter):
O
Análisis retrosintético:
a
OH
b
X
X
+
a
b
O
OH
+
De las dos posibles desconexiones, la ruta b fue la que se escogió para la
síntesis debido a que emplea un haluro de bencilo mucho mas reactivo (forma un
carbocatión relativamente estable!) que el haluro de isobutilo, el cual puede
generar a productos de eliminación.
Síntesis:
Cl
OH
NaH
O
O
THF
TM
85%
23
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema No 2. La siguiente estructura se empleo para el estudio del rearreglo de
su carbanión. En este caso no se necesitó del haluro, dado que el respectivo
alcohol era lo suficientemente reactivo (forma un carbocatión primario
relativamente estable):
Análisis retrosintético:
C-O
Ph
Ph
eter
O
OH
+
HO
Síntesis:
i. ácido
Ph
OH
Ph
ii.
O
HO
Problema No 3. El clorbenside (acaricida) fue desconectado por la parte alquílica
en lugar de la arílica.
Análisis retrosintético:
Cl
Cl
S
C-S
S
+
sulfuro
Cl
Cl
Cl
Síntesis:
Cl
Cl
SH
EtONa
EtOH
+
Cl
S
Cl
Cl
TM
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Síntesis orgánica
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Problema No 4. La ciclometicaina (anestésico), presenta varios grupos
funcionales de diferente reactividad, en donde es posible hacer que reaccione el
más reactivo.
Análisis retrosintético:
Cl
O
O
NH2
+
NH2
O
OH
O
O
C-O
C-O
ester
éter
OH
I
+
O
OH
Síntesis:
H2N
O
O
O
OH
O
O
O
I
Cl
base
O
NH2
O
O
OH
O
TM
En este caso cuando se trata el ácido p-hidroxibenzoico con la base, se
obtiene el dianión, siendo el ion del fenolato mucho mas reactivo que el del
carboxilato, si bien ambos iones presentan resonancia, el anión del carbonato
estará “menos disponible” por estar cerca a un carbonilo. Finalmente se hace
reaccionar este con el cloruro de la propilamina formando la ciclometicaina.
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