Respuesta inmune innata

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FISIOLOGÍA DE LA
RESPUESTA INMUNE
INNATA
GLORIA A. ARRAIZ FREITEZ
Médico Cirujano
Estudiante Maestría en Inmunología
IDIC-ULA 2007
RESPUESTA INMUNE FRENTE A INFECCIONES
Janeway C.A. And Medzhitov R. Ann Rev Immunol, 2002. 20:197-216
Sistema inmune innato
ƒ Sistema muy conservado y evolucionado
presente en plantas y animales
ƒ Tiene como lecho una respuesta inflamatoria
iniciada por macr
ófagos, polimorfonucleares
macrófagos,
y mastocitos a trav
és de receptores de la
través
immunidad innata
ƒ Los defectos en este sistema son raros y casi
siempre letales
ƒ Reconocimiento de pat
ógenos mediado por
patógenos
receptores: PAMPs (LPS y CpG de ADN
bacteriano)
Sistema Inmunitario
innato. Componentes
ƒ Barreras: Capas epiteliales,
defensinas, linfocitos
intraepiteliales: linfocitos Tγδ y
linfocitos B-1
ƒ Células efectoras: Neutrófilos,
Macrófagos, células NK
ƒ Proteínas efectoras
circulantes: Complemento,
Lectina de unión a manosa
(colectina, MBL), Proteína C
reactiva, factores de
coagulación. Promueven
Opsonización.
ƒ Citocinas: TNF, IL-1,
Quimiocinas, IFN α y β, IFN-γ,
IL12, IL15, IL-10, TGF-β.
Abbas AK. Et al. Inmunología Celular y molecular, 4° Edición, 2000
Reconocimiento inmune
innato
ƒ Basado en el reconocimiento de productos
constitutivos conservados
ƒ Pertenecientes a vvías
ías metab
ólicas úúnicas
nicas a los
metabólicas
microorganismos y ausentes del hospedador,
esenciales para la sobrevivencia del
micoorganismo
ínas,
micoorganismo,, Ej
Ej:: LPS, lipoprote
lipoproteínas,
peptidoglicano y áádico
dico lipoteicoico
ƒ Permite la identificaci
ón de ““huellas
huellas dejadas
identificación
por los microorganismos
”, ausentes del
microorganismos”,
hospedador: sensores de la presencia de
infecci
ón
infección
Medzhitov
Medzhitov R,
R, Nature
Nature review
review in
in Immunoogy,
Immunoogy, 2001
2001
Receptores de la
inmunidad Innata
ƒ Distintas clases de PRR dentro de ellos est
án
están
los receptores Toll
ƒ Funciones de activaci
ón de la cascada del
activación
complemento y fagocitosis. Iniciaci
ón de
Iniciación
cascada de se
ñalización que conduce a
señalización
activaci
ón de la inmunidad innata
activación
ƒ Activaci
ón de inmunidad adaptativa
Activación
ƒ Control mediante la participaci
ón de mol
éculas
participación
moléculas
coestimuladoras
coestimuladoras,, citocinas y quimiocinas
(c
élulas dendr
íticas)
(células
dendríticas)
RECEPTORES DE MEMBRANA
‹Receptores tipo Toll (TLR)
‹Receptores Scavenger (SR)
‹Receptores de Lectina tipo C
(CLR)
‹Receptores para la fracción Fc
de Igmunoglobulinas (FcR)
Akira
Akira Shizuo.
Shizuo. Curr
Curr Opin
Opin Immunol,
Immunol, 2003,
2003, 15:5-11.
15:5-11.
Pasare
Pasare C.
C. And
And Medzhitov
Medzhitov R.
R. Curr
Curr OpinImmunol,
OpinImmunol, 2003,
2003, 15:1-6.
15:1-6.
Goldstein
Goldstein DR.
DR. Curr
Curr Opin
Opin Immunol.
Immunol. 2004)
2004)
Receptores
Toll (TLR)
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Reconocen bacterias, hongos y virus
Reconocimiento de motivos altamente conservados:
patrones moleculares asociados a pat
ógenos
patógenos
(PAMPS)
11 receptores Toll hasta ahora descritos (TLR1
-11)
(TLR1-11)
Dominio extracelular rico en leucina
Dominio intracitoplasm
ático similar al receptor de IL
intracitoplasmático
IL-1 (TIR)
Se
ñalización a trav
és de: MyD88
Señalización
través
MyD88,, kinasa asociada al
receptor de IL
-1 (IRAK), factor asociado al receptor
IL-1
-κB
del TNF (TRAF), Map kinasas y (NF)
(NF)-κB
Medzhitov
Medzhitov R,
R, Nature
Nature review
review in
in Immunoogy,
Immunoogy, 2001
2001
TLRs en inmunidad en
mam
íferos
mamíferos
ƒ La mayor
ía de los ligandos son
mayoría
productos microbianos conservados
ƒ La mayor
ía de los TLRs pueden
mayoría
reconocer varios ligandos
estructuralmente no relacionados
ƒ Algunos TLRs requieren de prote
ínas
proteínas
accesorias para reconocer sus ligandos
Especificidad de los receptores Toll
Akira Shizuo, Curr Opin Immunol, 2003, 15:5-11.
Medzhitov
Medzhitov R,
R, Nature
Nature review
review in
in Immunoogy,
Immunoogy, 2001
2001
Reconocimiento de
PAMPS mediado por
TLR
ƒ TLR4: Primer receptor Toll reconocido, expresado
en macr
ófagos y ccélulas
élulas dendr
íticas
macrófagos
dendríticas
El LPS en circulaci
ón es capturado por LBP (prote
ína
circulación
(proteína
de uni
ón de LPS). LPS
-LBP es transferido a CD14
unión
LPS-LBP
en la superficie de fagocitos
fagocitos..
Participaci
ón de la mol
écula MD2, asociada a TLR4
Participación
molécula
Medzhitov
Medzhitov R,
R, Nature
Nature review
review in
in Immunoogy,
Immunoogy, 2001
2001
Señalización vía TLR4
Medzhitov
Medzhitov R,
R, Nature
Nature review
review in
in Immunoogy,
Immunoogy, 2001
2001
Señalización vía CD14
Reconocimiento de
PAMPS mediado por TLR
ƒ TLR2
Reconoce
Reconoce muchos
muchos componentes
componentes microbianos,
microbianos, peptidoglicano
peptidoglicano de
de las
las
bacterias
bacterias gram+
gram+,, zimosan
zimosan,, glicofosfatidilinositol
glicofosfatidilinositol de
de T.
T. Cruzi
Cruzi.. Reconoce
Reconoce
LPS
ípico proveniente
ón con
LPS at
atípico
proveniente de
de leptospira
leptospira.. Cooperaci
Cooperación
con TLR1
TLR1 yy TLR6
TLR6
ƒ TLR5
La flagelina
ñal est
á mediada
flagelina es un poderoso inflamatorio cuya se
señal
está
por TLR5. Es expresado en la cara basolateral mas no en la
la
apical de la superficie intestinal
ótidos sint
éticos
ƒ TLR9 respuesta
respuesta aa ADN
ADN bacteriano
bacteriano yy viral
viral yy oligonucle
oligonucleótidos
sintéticos
que
ótidos CpG
que contienen
contienen dinucle
dinucleótidos
CpG no
no metilados
metilados.. Requiere
Requiere ser
ser
internalizado
íos yy lisosomas
internalizado en
en endosomas
endosomas tard
tardíos
lisosomas
ƒƒ TLR3.
élulas dendr
íticas.
TLR3. Expresado
Expresado casi
casi exclusivamente
exclusivamente en
en ccélulas
dendríticas.
Caracter
ísticas diferentes
Características
diferentes al
al resto
resto de
de toll
toll,, carece
carece de
de domonio
domonio rico
rico en
en
prolina.
prolina. Funciona
Funciona como
como receptor
receptor para
para RNA
RNA de
de doble
doble cadena
cadena
Akira Shizuo, Curr Opin Immunol, 2003, 15:5-11
Medzhitov
Medzhitov R,
R, Nature
Nature review
review in
in Immunoogy,
Immunoogy, 2001
2001
Se
ñalización v
ía
Señalización
vía
receptores Toll
ƒ Diferencias en se
ñales, generan
señales,
diferentes respuestas biol
ógicas
biológicas
ƒ TLR4 induce la producci
ón de IL
-1β, IFN
producción
IL-1β,
IFN-γγ,, IL
-12 p40, MCP
-5 y óóxido
xido nnítrico
ítrico
IL-12
MCP-5
ƒ TLR2 liberan m
ás IL
-4 e IL
-5, menos
más
IL-4
IL-5,
TNF
-α y no IL
-1β, degranulaci
ón y
TNF-α
IL-1β,
degranulación
mobilizaci
ón de calcio
mobilización
uctura y
lización via TLR
alizaci
alización
Papel de los receptores Toll en
la respuesta inmunol
ógica
inmunológica
adaptativa
ón
Inmunidad innata: conexi
conexión
con inmunidad adquirida
ƒ PRR induce la expresi
ón y ssíntesis
íntesis de
expresión
mol
éculas co
-estimuladoras, citokinas y
moléculas
co-estimuladoras,
quemokinas en APC
ƒ TLR4:
ƒ A trav
és de la activaci
ón de NF
-kB induce
través
activación
NF-kB
expresi
ón de:
expresión
ƒ IlIl-1β,
-1β, IL
-6, IL
-8, p40
-12, CD80
IL-6,
IL-8,
p40 de
de IL
IL-12,
CD80 yy CD86
CD86
ƒ Ratones deficientes en MyD88 desarrollan
patr
ón TH2
patrón
Hoffmann Science 1999; 284:1313;
Underhill DM, Ozinnsky A. Curr Opin Imm, 2002
Papel de la se
ñalización via Toll
señalización
en la respuesta inmune
adaptativa
ƒ La expresi
ón de diferentes grupos de
expresión
receptores Toll en diferentes poblaciones de
ccélulas
élulas dendr
íticas programadas para
dendríticas
desencadenar repuestas Th1 o Th2 puede
facilitar la funci
ón de la respuesta inmune
función
adaptativa
ƒ Ratones deficientes en MyD88 no generan
respuesta celular a LPS, se desv
ía la
desvía
respuesta Th1 hacia un patr
ón Th2
patrón
PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON TOLL
ENFERMEDAD
TLR
MECANISMO
INFECCIOSA
Sepsis
TLR4
Malaria
Candidiasis
TLR9
TLR2
LPS induce expresión de genes inflamatorios
y falla orgánica.
Pigmento malárico induce respuesta inflamatori
Induce inmunosupresión
AUTOINMUNES
Encefalomielitis
TRL4
Toxina Pertussi recluta Cel.T autoreactivas dentro
del SNC
Complejos IgG-Cromatina activa Cel.B y CD
LES
TLR9
Diabetes
Cardiomiopatía
TLR2,3,4,9
TLR2,3,4,9
Incrementan Inmunidad innata
Promueven función Cel. Dendríticas por
presentación de antígenos cardíacos
TLR4
TLR4
Induce respuestas Cel. Th2 para inhalar antígenos
LPS exacerba inflamación respiratoria.
INFLAMATORIAS
CRONICAS
Asma
COPD
Liew et al. Nature Review Immunology, 2005. V 5. 446-456.
Peiser et al. Current Opinion in Immunology, 2002, 14:123-128.
RECEPTORES SCAVENGER
•Expresados en células mieloides
(macrófagos y células dendríticas) y
Células Endoteliales.
•Participan en la Inmunidad
Antimicrobiana, Adhesión Celular,
Eliminación de Células Apoptóticas,
Procesamiento de Antígenos y
Aterogénesis.
Internalización de
microorganismos y sus
productos:
Acido Lipoteicoico de
Bacterias Gram +
LPS de Bacterias Gram –
Bacterias Intracelulares y
CpG.DNA
La eliminación de estos receptores
en ratones conduce a
susceptibilidad a L. monocitogenes
y S. Aureus
Cambi y Figdor. Current Opinion in Immunology, 2005. 17:345-351.
RECEPTORES DE LECTINA TIPO C
™Contienen dominios de
reconocimiento de carbohidratos
(CRD). Unión a ligandos calciodependiente.
™Son producidos como proteínas
transmembrana o secretados como
proteínas solubles.
™Expresados por macrófagos y
células dendríticas.
™De tipo I: MMr, DEC 205
™De tipo II: Langerina, DC-Sign,
induce proliferación de células T
mediada por DC.
HIV, Mycobacterium tuberculosis,
Candida albicans, Helicobacter pylori,
Schistosoma mansoni, Hepatitis C.
P
éptidos antimicrobianos
Péptidos
antimicrobianos::
Las defensinas
ƒ Son polip
éptidos de menos de 100 aa con
polipéptidos
actividad antimicrobiana a concentraciones
fisiol
ógicas. Dos miembros principales:
fisiológicas.
defensinas y catelicidinas
ƒ α y β defensinas
defensinas:: Hoja plegada beta,
estructura de ciste
ínas con puentes disulfuro
cisteínas
Distribuci
ón: mayor concentraci
ón presente en
Distribución:
concentración
gr
ánulos de almacenamiento. C
élulas de
gránulos
Células
Paneth en el intestino delgado
ƒ Actividad contra bacterias y hongos
Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3.
S
íntesis y liberaci
ón de
Síntesis
liberación
defensinas
Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3.
Modelo de acción de las defensinas: moléculas
anfipáticas, cargas positivas y cadenas hidrofóbicas
Ganz
Ganz Tomas.
Tomas. Nature
Nature Review
Review in
in Immunology,
Immunology, 2003,
2003, septiembre:
septiembre: 3.
3.
Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3.
Acci
ón
Acción
bacterici
da de las
defensina
s
s:: papel de la
prodefensina 5,
defensina 5 y
tripsina a nivel
de las criptas
Lehrer R., et al. Curr Opin Immunol, 2002
Defensinas
ón de
Defensinas:: inducci
inducción
respuesta inmune adaptativa
Reclutamiento de neutr
ófilos ricos en α
-defensina
neutrófilos
α-defensina
Efecto antimicrobiano directo
Facilitan y amplifican RI adaptativa
Aumentan la proliferaci
ón de los linfocitos,
proliferación
aumentan la producci
ón de citocinas
producción
citocinas,, aumenta la
respuesta de anticuerpos ((IgG1,
IgG1, IgG2a y IgG2b
IgG2b))
ƒ Reclutamiento de ccélulas
élulas dendr
íticas inmaduras
dendríticas
Disminuci
ón de expresi
ón de mol
éculas de
Disminución
expresión
moléculas
adherencia
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Inmunidad Innata.
P
éptidos antimicrobianos
Péptidos
• Protegrinas (2kDa)
•• Presentes
ófilos yy liberados
Presentes en
en neutr
neutrófilos
liberados por
por la
la elastasa
elastasa,, almacenados
almacenados
como
como precursores
precursores de
de catelinas
catelinas.. Efectivos
Efectivos contra
contra bacterias
bacterias yy
ccándida
ándida
ínas an
áloga aa saponina.
• Granulosina
Granulosina:: familia
familia de
de prote
proteínas
análoga
saponina. Presente
Presente en
en
T
T yy NK.
NK. Incluye
Incluye ameboporos
ameboporos.. In
In vitro
vitro es
es efectiva
efectiva contra
contra M
M tuberculosis.
tuberculosis.
• Histatinas
Histatinas:: peptidos
peptidos en
en la
la saliva
saliva
activos
activos contra
contra C.
C. albicans
albicans
(receptor
(receptor de
de 67
67 kDa
kDa))
• Inhibidor de la leukoproteasa secretoria
secretoria:: efectivo
efectivo contra
contra
hongos
hongos en
en las
las secreciones
secreciones
éptidos generados
ólisis, ej
• Probi
óticos: ppéptidos
Probióticos:
generados por
por prote
proteólisis,
ej:: lactoferrina
lactoferrina,,
•
dominio
-terminal microbicida
lactoferricina)
dominio N
N-terminal
microbicida ((lactoferricina)
ína que
BPI 55
-kDa. (( prote
55-kDa.
proteína
que incrementa
incrementa la
la permeabilidad
permeabilidad bacteriana),
bacteriana),
es
ína de
ón aa LPS
á presente
ófilos.
es una
una prote
proteína
de uni
unión
LPS yy est
está
presente en
en los
los neutr
neutrófilos.
Papel de
los
macr
ófagos
macrófagos
en la
Inmunidad
Innata
Origen y funciones de las
c
élulas NK
células
ƒ Representan entre 55-20%
-20% de los linfocitos
circulantes, 5% de los linfocitos espl
énicos
esplénicos
ƒ Expresi
ón de CD56 y CD16, ausencia de CD3
Expresión
ƒ Producen citokinas
-γ, TNF
-α, Linfotoxina
citokinas:: INF
INF-γ,
TNF-α,
Linfotoxina,,
IL
-3, GM
-CSF, IL
-5, IL
-13, IL
-10, IL
-8, MIP
-1α,
IL-3,
GM-CSF,
IL-5,
IL-13,
IL-10,
IL-8,
MIP-1α,
MIP
-1β, entre otras.
MIP-1β,
ƒ Deficiencia de NK, infecciones virales severas
ƒ Resistencia contra: L. monocitogenes
monocitogenes,, malaria,
T. gondii
gondii,, Leishmania
Leishmania..
Lanier
Lanier L,
L, Clinical
Clinical Immunology,
Immunology, 95:1,
95:1, 2000
2000
Kagi
Kagi Annu
Annu Rev
Rev Immunol
Immunol 1999,
1999, Kos
Kos Immunol
Immunol Today
Today 1996,
1996, Immunol
Immunol Today
Today 1995,
1995, Immunol
Immunol rev
rev 1997
1997
Citotoxicidad
ƒ CD8 citot
óxicas
citotóxicas
ƒƒ Educadas
Educadas para
para reconocer
reconocer
ppéptidos
éptidos
ƒƒ Gr
ánulos citol
íticos
Gránulos
citolíticos
formadores
formadores de
de poros
poros
ƒƒ Poseen
álogo al
Poseen perforina
perforina an
análogo
al
C9,
C9, gramzime
gramzime
((neoformada)
neoformada)
ƒƒ Citot
óxicidad vvía
ía FasL
Citotóxicidad
FasL
ƒƒ Pico
áximo de
ón
Pico m
máximo
de activaci
activación
55-8
-8 ddías
ías
ƒ C
élulas NK
Células
ƒ Reconocen MHC
propias
ƒ Gr
ánulos citol
íticos
Gránulos
citolíticos
formadores de poros
ƒ Poseen perforina
an
álogo al C9,
análogo
gramzime
(constitutivamente)
ƒ Citot
óxicidad vvía
ía FasL
Citotóxicidad
ƒ Pico m
áximo de
máximo
activaci
ón 11-3
-3 ddías
ías
activación
Lisis
mediada
por NK
Papel de las Quimioquinas en la
conexi
ón: inmunidad
conexión:
innata/inmunidad adquirida
ƒ Eventos mediados por TLRs para el reclutamiento de
ccélulas
élulas dendr
íticas inmaduras hacia los sitios de
dendríticas
entrada de los pat
ógenos, y el traslado de estos a los
patógenos,
nnódulos
ódulos linf
áticos en donde activar
án a ccélulas
élulas T
linfáticos
activarán
vvírgenes.
írgenes.
ƒ La activaci
ón mediada por TLR induce la liberaci
ón de
activación
liberación
quemokinas a partir de los macr
ófagos residentes y
macrófagos
ccélulas
élulas dendr
íticas, reclutando diferentes grupos de
dendríticas,
leucocitos
ƒ Asociaci
ón entre la activaci
ón de respuesta TH2 y la
Asociación
activación
eosinofilia tisular
Luster AD., Curr Opin Immunol, 2002
patógeno
Tráfico de CD mediado por quemokinas
LPS
CD inmadura
CD madura
MIP-3α
CCR6
Linfático
aferente
CCR7
CCR7
CCR1
CCR5
TLR
MIP-1α
MIP-1β
IP-10
M tisular
IL-8
B
MIP
T
CXCR1/2
CCR5
PMN
sangre
T
CXCR5
CXCR3
NK
T
SLC
ELC
T
B
T
HEV
CCR7
CCR7
sangre
B CXCR5
Activación de T
Linfático
eferente
Luster AD., Curr Opin Immunol, 2002
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