Citocinas: mecanismos complejos

Citocinas:
mecanismos complejos
Autora: Nora Godínez Cubillo, médica algóloga adscrita al Centro Nacional de Capacitación en
Terapia del Dolor y presidenta de la Asociación Mexicana de Algología “Dr. Vicente García Olivera”.
ecientemente comenzaron a cobrar enorme importancia los diferentes mecanismos bioquímicos que se
encuentran trabajando en nuestro organismo sin
cesar, y es evidente que lo que hoy lo ataca con mayor
rigor son las fallas que generan dichos mecanismos.
Nuestro cuerpo es una máquina que actúa en equipo y se desempeña a grandes distancias en un espacio físico bien delimitado, por lo
que resulta catastrófico que se alteren la función y la estructura de
algún órgano. Al suceder esto automáticamente los procesos bioquímicos contiguos y los órganos anatómicamente relacionados se verán
sometidos a las mismas o peores alteraciones que donde se generó el
problema.
Las interleucinas son citocinas que se desarrollan de manera natural en el cuerpo, aunque se pueden producir en el laboratorio. Hasta
ahora se han identificado muchas interleucinas; la interleucina-2 (IL2 o aldesleucina) ha sido la más estudiada en el tratamiento del cáncer.
La IL-2 estimula el crecimiento y la actividad de muchas células
inmunes, como los linfocitos, que pueden destruir células cancerosas.
La FDA (Food and Drug Administration) ha aprobado la IL-2 para
combatir el cáncer de riñón metastásico y melanoma metastásico.
Por su parte, los investigadores siguen estudiando los beneficios
de las interleucinas para tratar otros cánceres, como el cáncer
colorrectal, de ovario, de pulmón, de cerebro, de seno, de próstata y
algunas leucemias y linfomas. En la actualidad poco conoce la clínica
acerca de la gran trascendencia de la función de este tipo de citocinas, por lo que nos permitimos ejemplificar: el sistema de reproducción femenino funciona mediante la acción coordinada de hormonas,
interleucinas y células que interactúan y se retroalimentan; es así como
el estrógeno y la progesterona influyen sobre las células presentadoras Ü
R
INFLAMACIÓN
Lecturas sugeridas
1.
2.
3.
4.
5.
Brynskou J, Nielsen OH, Ronne IA, Bendtzen K. Cytokines
immunoinflammatoyr hormones and the natural regulation in
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LOXONIN 60
19
de antígenos (macrófagos), estimulando la
producción de interleucinas, especialmente
la IL1 (interleucina 1) y el FNT (factor de
necrosis tumoral).
Es conveniente aclarar que las interleucinas (citocinas) son mensajeros humorales
intercelulares que pueden operar en la proximidad o a distancia, ejerciendo funciones que
van desde el efecto interno en la célula que la
produce, hasta el externo sobre las células
proximales y endocrinos sobre diferentes
estructuras y sistemas proximales o distales.
Se debe destacar que las interleucinas
actúan en lo que podría llamarse una cascada de respuesta humoral, donde unas
estimulan o inducen la producción de otras
hasta lograrse el objetivo deseado. La interleucina 1(IL1), el factor de necrosis tumoral
(FNT) y el interferón gamma (INFδ) son
muy importantes en el inicio de la cascada
hormonal hipofisiaria, con la producción de
las hormonas TSH,GH, PRL, LH y FSH.
El embrión permanece en una continua
transformación, por tanto, antigénicamente
visto es un muestreo permanente de nuevos
y diferentes antígenos que, como tales, van
despertando inmunidad variable sobre diversas estructuras que luego desaparecen,
dando origen a otra estructura e impidiendo
así la acción del sistema inmunitario.
De esta manera se han detectado anticuerpos específicos contra órganos, tejidos
embrionario-oncofetales, antígenos HLA
clase 1 del padre modificados y que se hallan
presentes en algunas subpoblaciones celulares que están en contacto con la decidua
materna. Durante mucho tiempo se pensó
que esta transformación constante del
embrión era la razón de ser de la no intervención del sistema inmunitario contra el feto.
Interleucinas que inter vienen
en la implantación del huevo
Las citocinas producidas por linfocitos T son
muy importantes en el momento de la im-
plantación. La interleucina 3 (IL3), factor
estimulante de colonias granulomonocítico
(GM-CSF) y la interleucina 2 (IL2) han
demostrado ser fundamentales en la proliferación e implantación del trofoblasto. Existen
trabajos experimentales muy destacados en
este sentido en los cuales al suministrar estas
interleucinas a murinos gestantes se ha acelerado el nivel de proliferación trofoblástico en
forma considerable, siendo este efecto dosis
dependiente. El GM-CSF elevó por encima
de diez veces la velocidad normal de crecimiento del trofoblasto al ser inyectado en
murinos gestantes; esta hemopoyetina es
producida por las células deciduales. En un
útero gestante murino se ha encontrado elevado el GM-CSF hasta en 1000 veces su
título normal.
Existe una retroalimentación entre este
factor de crecimiento y las hormonas esteroideas ováricas, como el estrógeno, la progesterona y la gonadotropina coriónica humana.
Actualmente se sabe que hay receptores de
membrana para GM-CSF en las células placentaria y decidual. Se debe aclarar que
parece que las interleucinas IL3 y GM-CSF
se retroalimentan en su producción a nivel
placentario. Las citocinas pueden dividirse
en función de su origen, estímulo y efectos
biológicos en cinco grupos: interleucinas, factores de necrosis tumoral, factores
estimuladores de colonias, interferones y
quimiocinas.
Las interleucinas se clasifican de la siguiente forma:
•
IL-1. Es proinflamatoria. Se divide en
IL-1a, que actúa a nivel intracelular y
no se detecta en suero; IL-1b,capaz de
activar linfocitos T, macrófagos y células del endotelio vascular e IL-1RA,
que es antagonista del receptor de la
IL-1, compitiendo con la IL-1a e IL1b por su receptor (por lo que tiene carácter inhibidor de sus acciones). Las
principales células productoras son,
entre otras, los macrófagos. Ü
DOLOR
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1
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•
2
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Fotos 1 y 2. La biotecnología está permitiendo a los
investigadores explorar el papel patogénico del sistema
inmunitario en la artritis reumatoide (AR). Los tratamientos experimentales con citocinas incluyen anticuerpos
monoclonales antiinterleucina-6 y fármacos que tienen
como blanco los receptores de las interleucinas 1 y 2.
•
•
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IL-2. Promueve la proliferación de
células T (LTh0-LTh1 inmunidad
celular). Ejerce su acción a través de
un receptor de membrana formado
por tres subunidades (a, b y g). Tras su
acción se libera y solubiliza la fracción
a, como sIL-2R, que compite con el
receptor por la IL-2, disminuyendo su
biodisponibilidad. Las principales células productoras son, entre otras, los
linfocitos LTh0 activados y los LTh1.
IL-3. Estimula el crecimiento y diferenciación de las células precursoras
hematopoyéticas. Algunas de las principales células productoras son los
linfocitos T.
•
IL-4. Promueve la proliferación de
células T (LTh0-LTh2, inmunidad
humoral) y la activación, proliferación
y diferenciación de los linfocitos B. Al
igual que la IL-2, al unirse a su receptor se solubiliza una cadena a de éste,
como sIL-4R, la cual disminuye su
biodisponibilidad. Las principales células productoras son, entre otras, los linfocitos Th0 activados y los mastocitos.
IL-5. Se encarga de la activación,
proliferación y diferenciación de linfocitos B, y es el principal factor regulador
de la eosinofilia (por esto, en algunos
tumores productores de IL-5 aparece
una franca eosinofilia). Entre las principales células productoras están los linfocitos Th2 y los mastocitos.
IL-6. Es el principal regulador de la
respuesta inmunológica y de reacciones de fase aguda, interviene también
en la hematopoyesis. Actúa a través de
un receptor formado por dos subunidades (R-IL-6 y gp130). Ambas
subunidades se solubilizan tras unirse
la IL-6, como sIL-6R y gp130 soluble,
pero mientras el sIL-6R participa
como agonista de la IL-6, el gp130
soluble interviene como antagonista y
reduce su biodisponibilidad. Tiene
propiedades proinflamatorias y antiinflamatorias, predominando (al igual
que otras citocinas que se unen al receptor gp130) la acción antiinflamatoria.
Las principales células productoras son
múltiples y de muy diferentes tipos,
destacando los macrófagos activados,
monocitos, fibroblastos y las células del
endotelio vascular.
IL-7. Estimula el desarrollo de linfocitos pre-B y pre-T y aumenta la producción de LT8 y células NK (las dos
células con actividad antitumoral). Las
principales células productoras son,
entre otras, las células del timo, médula
ósea y queratinocitos.
Foro de Investigación y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Médica
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IL-8. Moviliza (factor quimiotáctico)
y activa a los neutrófilos, estimulando
la fagocitosis. Es también angiogénico.
Los monocitos son algunas de las principales células productoras.
IL-9. Es un mitógeno que induce la
proliferación de linfocitos T. Ha sido
implicado en el desarrollo de tumores
de células T.
IL-10. Tiene efecto antiinflamatorio.
Inhibe la expresión de IFN-g e IL-2
por parte de los LTh1 y la síntesis de
IL-1, IL-6 y FNTa por parte de los
macrófagos. Es también coestimulador
del crecimiento de varias células hematopoyéticas, incluyendo linfocitos B y
T. Las principales células productoras
son, entre otras, los linfocitos Th2.
IL-11. Posee efectos antiinflamatorios,
disminuyendo la síntesis de IL-1 y
FNT por parte de los macrófagos.
Induce la producción de las proteínas
de fase aguda por las células hepáticas
(junto con la IL-6), actúa sobre el
desarrollo de células hematopoyéticas
y protege y regenera las células epiteliales intestinales. Tiene escaso efecto
sobre linfocitos. Las principales células
productoras son, entre otras,las células
de la médula ósea y mesenquimales.
IL-12. Induce la síntesis de IFN-g e
IL-2 por los LTh1 e inhibe la producción de IL-4, IL-5 e IL-10 por los
LTh2. Además activa las células NK y
aumenta la expresión de receptores
para la IL-18. Entre las principales células productoras están los linfocitos B.
IL-13. Estimula e incrementa la producción de citocinas por los LTh2, e
inhibe las citocinas proinflamatorias
sintetizadas por los LTh1 y macrófagos, y factores quimiotácticos secretados por monocitos y linfocitos B.
Induce la expresión de CD23 en linfocitos B, eosinófilos y macrófagos.
Del cribaje proteolítico del CD23 se
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solubilizan varias proteínas, denominadas todas ellas sCD23, capaces de
actuar como citocinas y regular la
respuesta inmune (se consideran citocinas multifuncionales). Las citocinas
sCD23 se han relacionado con una
amplia variedad de enfermedades,
como las alérgicas (por su importante
papel en la síntesis de IgE por parte de
los linfocitos B), artritis reumatoide,
rinitis, hepatitis y diversas hemopatías
(tienen valor pronóstico en la leucemia
linfática crónica). Las principales células productoras son,entre otras,los linfocitos Th2 y mastocitos.
IL-14. Es un factor de crecimiento de
elevado peso molecular de los linfocitos B. Muestra una elevada homología
con el factor Bb del sistema del complemento (vía alternativa).
IL-15. Tiene actividad biológica similar a la IL-2, pero actúa sobre células
diana distintas. Su receptor es igual al
de la IL-2, salvo por su cadena α que
es distinta.
IL-16. Es proinflamatoria. También
denominada factor quimioatrayente de
linfocitos, aumenta la expresión de
receptores para la IL-2 en linfocitos B
y T, células NK,macrófagos y monocitos. Las principales células productoras son, entre otras, los linfocitos T8
activados.
IL-17. Aumenta la expresión de moléculas ICAM-1 en la membrana de fibroblastos y estimula la secreción de IL-6,
IL-8 y GM-CSF por parte de células
epiteliales, endoteliales y fibroblastos.
Los linfocitos T4 estimulados son las
principales células productoras.
IL-18. Muestra una acción similar a la
IL-12, con la que actúa sinérgicamente. Es la mayor inductora de la
producción de IFN-γ. Las principales
células productoras son,entre otras,los
macrófagos activados. Ü
INFLAMACIÓN
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Interferones
Los interferones son tipos de citocinas que se
desarrollan en forma natural en el cuerpo y
fueron las primeras citocinas producidas en
el laboratorio para usarse como modificadores de la respuesta biológica. Hay tres
tipos principales de interferones: el interferón
alfa, el interferón beta y el interferón gamma;
el primero es el tipo más utilizado en el
tratamiento del cáncer.
Los investigadores han descubierto que
los interferones pueden mejorar la forma en
que actúa el sistema inmune de un paciente
con cáncer contra las células cancerosas.
Además, los interferones pueden intervenir
directamente sobre las células cancerosas al
hacer más lento su crecimiento o al facilitar
que las células se desarrollen con un comportamiento más normal. Asimismo, los
estudiosos de este tema piensan que algunos
interferones pueden también estimular las
células asesinas naturales, las células T y los
macrófagos al reforzar la función anticancerosa del sistema inmune. La FDA ha
aprobado el uso del interferón alfa para el
tratamiento de ciertos tipos de cáncer,
incluyendo la leucemia de células pilosas
(hairy cell leukemia), el melanoma, la
leucemia mieloide crónica y el sarcoma de
Kaposi relacionado con el VIH.
Ciertos estudios han demostrado que el
interferón alfa puede ser efectivo en el abordaje del cáncer de riñón metastásico y el linfoma no Hodgkin. Los investigadores están
explorando combinaciones de interferón
alfa y otros modificadores de la respuesta
biológica o quimioterapia en ensayos clíni-
cos para atacar varios cánceres. En el caso de
las quimiocinas, éstas se clasifican en tres
grupos:
•
Q inflamatorias o inducibles . Se
expresan en tejidos inflamados por
células residentes e inflamatorias en
respuesta a citocinas proinflamatorias
o al contacto con agentes patogénicos
(I-TAC, MIG, IP10, eotoxinas, MIP,
MCP). Las mismas son vistas como
señales SOS de las células de los vertebrados para atraer leucocitos a un área
agredida.
•
Q homeostáticas, constitutivas o linfoides. Son producidas en discretos
microambientes en tejidos linfoides o no
(SDF-1, BCA-1, TECK, DC-CK1,
CTACK, ELC). Son las responsables
del tráfico leucocitario basal y de la
arquitectura de los órganos linfáticos
secundarios.
•
Q tales como MDC, TARC, LARC y
SLC. Tienen propiedades de los dos
subgrupos anteriores.
La importancia de estudiar ampliamente a las citocinas radica en que la medicina actual se centra en la relación directa de
estos complejos mecanismos fisiológicos. Por
supuesto que la clínica y la medicina preventiva tendrán que valorarlos con detalle para
incrementar la calidad de vida de la raza
humana tras identificar con antelación los
mecanismos inductores de algunos tipos de
patologías que metabólicamente se estén
manifestando ya, aunque sintomatológicamente aún no aparezcan.
Estimado Médico: Cualquier duda, comentario o sugerencia sobre esta
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