Tratamiento con quimioterapia adyuvante en los tumores

TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN LOS TUMROES GERMINALES NO SEMINOMA...
487
monográfico cáncer de testículo
Arch. Esp. de Urol., 53, 6 (487-490), 2000
Tratamiento con quimioterapia adyuvante en los tumores germinales no seminoma
de testículo estadio I.
ADELA FERNÁNDEZ-ORTEGA, XAVIER GARCÍA DEL MURO, M. NAVARRO Y
JOSE RAMON GERMÀ LLUCH.
Servicio de Oncología Médica. Institut Català d'Oncologia. Barcelona. España.
Resumen.- OBJETIVO: Revisar el tratamiento con
quimioterapia adyuvante en los tumores germinales no
seminoma de testículo estadio I.
MÉTODO: Se hace una revisión de la literatura publicada referente a este tema.
RESULTADOS/CONCLUSIONES: Globalmente, un
30% de los tumores germinales no seminomatosos estadio
I, sometidos a seguimiento, recidivan en los dos años
posteriores. Se han descrito una serie de factores que se
asocian a un riesgo aumentado de recidiva. Los más
importantes son la presencia de invasión vascular venosa
o linfática en el tumor, la presencia de componente de
carcinoma embrionario, y la ausencia de tumor del seno
endodérmico. En el grupo de pacientes definido por estas
características, la tasa de recidiva se encuentra cercana
Correspondencia
A. Fernández Ortega
Servicio de Oncología Médica
Instituto Catalán de Oncología
Avda. Gran Vía s/n km. 2,7
08907 Hospitalet de Llobregat.
Barcelona. España.
al 50%. En los últimos años se han reportado algunas
experiencias con 2 ciclos de quimioterapia adyuvante tipo
BEP en los pacientes de riesgo, que muestran que la tasa
de recidiva puede reducirse por debajo del 5%, con una
toxicidad tardía mínima.
Palabras clave: Tumores germinales estadio I. Quimioterapia adyuvante. Cáncer de testículo.
Summary.- OBJECTIVE: To review the treatment of
stage I nonseminomatous germ cell testicular tumor with
adjuvant chemotherapy.
METHODS: The literature on this subject was reviewed.
RESULTS/CONCLUSIONS: Overall, 30% of stage I
nonseminomatous germ cell testicular tumors that are
followed recur within two subsequent years. Several factors
associated with a higher risk have been described. The
most important are the presence of venous or lymphatic
infiltration, the presence of a carcinoembryonic component
and the absence of tumor of the endodermal sinus. Patients
with the foregoing characteristics have a recurrence rate
of approximately 50%. Over the last few years, some
experience using two cycles of BEP adjuvant chemotherapy
in patients at a higher risk have shown that this recurrence
rate can be reduced to less than 5% with minimal late
toxicity.
Keywords: Testicular tumors. Nonseminomatous germ
cell tumor. Stage I tumors. Adjuvant chemotherapy.
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A. FERNÁNDEZ-ORTEGA, X. GARCÍA DEL MURO, M. NAVARRO Y COLS.
OPCIONES TERAPÉUTICAS CLÁSICAS:
SEGUIMIENTO Y LINFADENECTOMÍA
Aproximadamente una tercera parte de los tumores germinales no seminomatosos (TGNS) se diagnostican en
estadio I, cuando se encuentran limitados a testículo (evaluado por TAC toraco-abdominal y marcadores tumorales,
alfa-fetoproteína, beta-HCG y LDH postorquiectomía).
Clásicamente el tratamiento de los TGNS en estadio I ha sido
la orquiectomía por vía inguinal y posterior seguimiento
para detección de recidivas, y administración de quimioterapia (QT) en caso de apreciarse éstas (1, 2).
La posibilidad de que la orquiectomía resulte curativa no
es la misma en todos los pacientes. Globalmente un 30%
recaen (3), y la mayoría de éstos presentan unas características, básicamente anatomopatológicas, que se asocian a
incremento en el riesgo de recaída. En este subgrupo de
pacientes la tasa de recidiva puede oscilar entre un 35 a un
65%, según los diferentes estudios (4, 5). Un tratamiento
que se ha practicado ampliamente, con intención de disminuir el riesgo de recidiva, es la linfadenectomía retroperitoneal
(RPLND). Su utilidad es tanto pronóstica como terapéutica.
Dado que el 50% de las recaídas de los TGNS son a nivel
retroperitoneal, parece lógico pensar que la RPLND pueda
reducir su incidencia. Además, la revisión anatomopatológica
de las RPLND realizadas de manera sistemática demostró
que en el 30% de los casos aparecían micrometástasis
ganglionares. En estos enfermos infraestadiados la RPLND
supone más que un tratamiento adyuvante. Se trata de
pacientes en estadio II, en los que esta técnica consigue
reducir la tasa de recaída a menos del 35% (1).
La RPLND, practicada sobre todo por las escuelas americanas, sobretrata a un 70% de los pacientes. Ello no tendría
mayor importancia si no fuera por la yatrogenia asociada.
Además de las complicaciones propias de toda técnica
quirúrquica, cabe destacar como específica la eyaculación
retrograda, y en consecuencia la infertilidad. Es una complicación especialmente grave en estos pacientes, teniendo en
cuenta la edad habitual de presentación de este tumor y las
elevadas expectativas de curación. La función de eyaculación requiere la preservación de los ganglios simpáticos
paravertebrales, y sus fibras que convergen en el plexo
simpático hipogástrico. Las realización de linfadenectomías
reducidas (disección de los nervios simpáticos) reduce este
riesgo de infertilidad hasta en un 90%, aunque deben añadirse otras complicaciones derivadas de técnicas quirúrgicas
más largas.
La alternativa a no sobretratar un 70% de los pacientes
mediante la RPLND, implica hacer un seguimiento estrecho, sabiendo que el 30% de éstos van a recaer y necesitarán
un rescate terapéutico. La QT es un tratamiento de rescate
muy efectivo, y prácticamente la totalidad de los pacientes
podrán curarse de su enfermedad, siempre que las recidivas
se hayan detectado precozmente. Habitualmente las recaídas aparecen en los dos primeros años tras la orquiectomía,
con una media de 4 a 5 meses, y menos del 10% aparecen
más allá del segundo año. La localización más frecuente de
las recidivas es a nivel retroperitoneal, seguida por mediastino
y pulmón .
FACTORES DE RIESGO
Como se comentó al principio de este capítulo, la mayoría
de las recidivas se concentran en un subgrupo de pacientes
que presentan determinadas características, y que muy adecuadamente se podrían llamar factores de riesgo.
El grupo inglés del Medical Research Council (MRC)
concluyó que el mayor riesgo de recidiva tumoral está
asociado a los siguientes factores anatomopatológicos del
tumor primario: invasión linfática, invasión vascular, presencia de carcinoma indiferenciado, y ausencia de tumor del
saco vitelino. En función del número de factores asociados,
se observan diferencias en este riesgo que pueden oscilar
desde un 16% en aquellos con un solo factor, hasta tasas
entre el 35% y el 65% en aquellos que se suman los cuatro
(6, 7, 8, 9,10 ).
Otros estudios han corroborado la presencia de invasión
vascular como factor de riesgo, independientemente de si
ésta es linfática o venosa (10, 11, 12). Klepp (7) sugiere que
TABLA I
EXPERIENCIA CON QUIMIOTERAPIA
ADYUVANTE EN TUMORES GERMINALES NO
SEMINOMATOSOS ESTADIO I
Serie
nº
tipo QT
SLE
Cullen (4)
114
BEP x 2
98% (2 a)
Pont (5)
42
BEP x 2
93% (2 a)
Dearnaley (14)
115
BOP x 2
98% (1 a)
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN LOS TUMROES GERMINALES NO SEMINOMA...
la ausencia de saco vitelino en la anatomía patológica favorece la recaída, no por la histología en sí, sino porque su
presencia, aún en escaso volumen, se puede detectar fácilmente por técnicas de imagen, y se asocia a niveles elevados
de alfa-fetoproteína.
Teniendo en cuenta que el riesgo de recaída se aproxima
al 50% en los pacientes con los cuatro factores de riesgo
asociados, el hacer seguimiento como opción terapéutica
puede resultar arriesgado. Estos pacientes representarían un
subgrupo dentro del estadio I, candidatos potenciales a
tratamiento complementario o adyuvante postorquiectomía,
dado que existe un mayor equilibrio entre el beneficio
aportado y el riesgo a que son sometidos.
EXPERIENCIA CON QT ADYUVANTE
Teniendo en cuenta que el riesgo de recaída se aproxima
al 50% en los pacientes con los cuatro factores de riesgo
asociados, el efectuar seguimiento como opción terapéutica
puede resultar arriesgado. Estos pacientes representarían un
subgrupo dentro del estadio I, candidatos potenciales a
tratamiento complementario o adyuvante postorquiectomía,
dado que existe un mayor equilibrio entre el beneficio
aportado y el riesgo a que son sometidos.
El grupo inglés del MRC, tras establecer las bases para
identificar a los pacientes en estadio I con elevado riesgo de
recidiva tumoral, comentadas anteriormente, propuso la
administración de QT adyuvante con esquema BEP, 2
ciclos. En un primer estudio (4), se valoró la efectvidad,
toxicidad aguda y toxicidad a largo plazo. Estos pacientes
fueron seguidos una media de 4años, alcanzando una supervivencia libre de enfermedad a los 2 años del 98%, en un
grupo con un riesgo próximo al 50%). En cuanto a la
toxicidad, cabe destacar un exitus por accidente vascular
cerebral durante el tratamiento con QT, aunque sea discutible que pueda establecerse una relación entre estos hechos.
La toxicidad aguda más frecuente fue la leucopenia grado II
en 23% de los enfermos, emesis grado III en un 27%,
neuropatía sensitiva 11%, tínnitus en un 8% y alopecia.
Prácticamente no se detectó plaquetopenia, insuficiencia
renal ni toxicidad pulmonar aguda.
Las toxicidades a largo plazo más temidas eran la infertilidad, la disminución de la función pulmonar y auditiva, y
la aparición de segundas neoplasias. Las tres primeros
toxicidades fueron valoradas pre y post administración de
QT. La fertilidad mediante espermiograma, la toxicidad
respiratoria por pruebas de función respiratória estáticas y
dinámicas, y se realizaron audiometrías para valorar la
función auditiva. No se apreció toxicidad significativa, a
excepción de un descenso del 15% de la capacidad de
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difusión del CO alveolar, sin traducción clínica.
Se concluyó en este estudio que en los pacientes con
TGNS estadio I, con elevado riesgo de recaída, la administración de dos ciclos de BEP aumentaba la supervivencia
libre de enfermedad hasta el 98% en los dos primeros años,
sin observar toxicidad a largo plazo en la fertilidad, funciones auditiva, renal y respiratoria.
También existe la posibilidad teórica de aparición de
segundas neoplasias(13), sobretodo de leucemia asociada a
etopósido. Este hecho se relaciona con dosis acumulativas
superiores a 2.000 mg/m2. En el esquema de QT utilizado la
dosis acumulada de etopósido no supera los 1000 mg/m2,
por lo que el riesgo de leucemia parece despreciable.
Un grupo Austríaco (5) expuso un planteamiento diferente a la hora de valorar la toxicidad asociada a la QT
adyuvante. Asumiendo los factores de riesgo de recidiva ya
conocidos, se hizo un seguimiento de 86 pacientes divididos
entre controles, que no presentaban factores de riesgo y eran
sometidos sólo a seguimiento, y 42 casos que poseían
invasión vascular, venosa o linfática, que fueron tratados
con dos ciclos de QT esquema BEP. En el grupo de pacientes
que recibieron QT adyuvante, se observó una tasa de recaídas del 7%. La supervivencia global fue del 93%, y la
supervievencia por patología específica del 98%, ya que se
produjo un caso éxitus por carcinoma escamoso de pulmón
en un paciente fumador, a los 23 meses de la orquiectomía
y la QT.
La toxicidad aguda más frecuente fue leucopenia grado
II en un 59%, y alopecia en un 85%. La tasa de infecciones
fue de un 12% y en ningún caso amenazó la vida de los
pacientes. En cuanto a la toxicidad a largo plazo, cabe
destacar dos casos de segundas neoplasias: un adenoma
hipofisario productor de prolactina que fue tratado
quirúrgicamente, y un carcinoma de pulmón en un paciente
fumador en el que la necropsia no demostró tumor germinal.
La función auditiva se vió comprometida en igual medida en
ambos grupos, y podía ser atribuída según las audiometrías
a trauma acústico. El estudio de la fertilidad con
espermiogramas pre y post QT, así como niveles de LH,
FSH y Testoterona, no encontró diferencias significativas
en estos parámetros entre los dos grupos de estudio. Además, los hijos de los pacientes que fueron concebidos
posteriormente a la QT no presentaban malformaciones y su
desarrollo fue normal. La función pulmonar, valorada por la
capacidad vital y difusión alveolar de CO (DLCO) tampoco
mostró diferencias significativas. Las repercusión, tanto de
la QT como del seguimiento, en la calidad de vida de los
pacientes fue valorado a traves de un cuestionario con
preguntas como: si había alteración en la líbido, si habían
perdido el trabajo a consecuencia de la enfermedad, o a la
pareja... sin apreciarse diferencias significativas entre casos
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A. FERNÁNDEZ-ORTEGA, X. GARCÍA DEL MURO, M. NAVARRO Y COLS.
y controles.
Existe una tercera serie también del grupo MRC, cuyos
resultados preliminares fueron presentados en ASCO 98(14).
En ella se intentaron minimizar los efectos tóxicos agudos
de la QT con la sustitución de BEP por BOP (bleomicina,
vincristina y cisplatino). Se consiguieron tasas libres de
enfermedad al año del 98%, similares a las de esquemas
anteriores. La única ventaja fue una disminución en el
porcentaje de alopecias. El uso de vincristina aumentó
levemente la incidencia de neuropatía periférica. El tratamiento ha sido cuestionado por algunos autores, puesto que
el etopósido, que es obviado en este esquema, resulta particularmente efectivo en este tipo de tumores.
CONCLUSIÓN
La QT adyuvante con 2 ciclos de BEP, en pacientes con
TGNS estadio I con factores de riesgo es una opción
terapéutica válida, que consigue supervivencias libres de
enfermedad superiores al 95%, con mínima morbilidad
tardía. Además, permite evitar un seguimiento estricto, con
frecuente realización de exploraciones complementarias, o
los riesgos derivados de la linfadenectomía.
BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS
RECOMENDADAS (*lectura de interés y
**lectura fundamental)
*1. GARCÍA DEL MURO, X.; GERMÀ LLUCH, J.R.: Tumores
de Testículo. En: M González Barón (ed). Oncología Clínica.
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Research Council Pilot Study." Proc. ASCO, 17: 309 a, 1998.