Tratamiento integral de la dislipidemia diabe´tica: beneficios y

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Med Clin (Barc). 2010;134(9):406–411
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Revisión
Tratamiento integral de la dislipidemia diabética: beneficios y nuevas
alternativas terapéuticas
Rafael Carmena y Juan F. Ascaso
Servicio de Endocrinologı́a y Nutrición, Departamento de Medicina, Hospital Clı́nico Universitario, Universidad de Valencia, Valencia, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı́culo:
Recibido el 18 de septiembre de 2009
Aceptado el 8 de octubre de 2009
On-line el 4 de enero de 2010
La dislipidemia diabética, caracterizada por la trı́ada lipı́dica (hipertrigliceridemia, descenso del colesterol
unido a lipoproteı́nas de alta densidad [cHDL] y aumento de las lipoproteı́nas de baja densidad [LDL]
pequeñas y densas) contribuye de forma importante al elevado riesgo cardiovascular de los diabéticos tipo
2. Las estatinas han mostrado, en diversos ensayos prospectivos, un indudable beneficio con significativas
reducciones de la morbimortalidad cardiovascular. Sin embargo, persiste un elevado riesgo residual
relacionado, en parte, con la insuficiente corrección de la dislipidemia diabética. En este trabajo se revisa la
situación actual del tratamiento global, y se apoya la necesidad de combinar estatinas con fármacos que
actúen fundamentalmente sobre el descenso del cHDL y la elevación de los triglicéridos plasmáticos,
incluso en sujetos que han alcanzado los objetivos del cLDL. Los datos actualmente disponibles con estas
combinaciones muestran un cambio beneficioso del perfil lipı́dico y apuntan a un posible beneficio en el
riesgo cardiovascular. Faltan, sin embargo, los resultados de estudios prospectivos actualmente en marcha,
cuya variable principal son los accidentes cardiovasculares, y que son mencionados en el texto. Sin duda, el
tratamiento futuro de la dislipidemia diabética incluirá la combinación de estatinas y fármacos más
eficaces sobre otras alteraciones del metabolismo lipı́dico.
& 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Dislipidemia diabética
Riesgo residual
Colesterol unido a lipoproteı́nas de alta
densidad
Tratamiento de la dislipidemia
Global therapy of diabetic dyslipidemia: Benefits and new therapeutic
approaches
A B S T R A C T
Keywords:
Diabetic dyslipidemia
Residual risk
HDL cholesterol
Treatment of dyslipidemia
Diabetic dyslipidemia, characterized by the lipid triad (elevated plasma triglycerides, low HDL cholesterol
and predominance of small, dense LDL particles), is a significant contributor to the elevated cardiovascular
risk of type 2 diabetic patients. Statin monotherapy has shown, in different prospective trials, significant
reductions in cardiovascular events and mortality. However, the residual risk in these subjects remains
elevated, probably due to the incomplete control of diabetic dyslipidemia. In this review we discuss the
global therapeutic approach, underlying the need of combining statins with agents that more effective in
reducing triglycerides and elevating HDL cholesterol, even in subjects whose LDL cholesterol values are at
target. Available data supports that such combinations contribute to normalize the lipid profile with
possible beneficial effects on the cardiovascular risk. Ongoing clinical trials, using different combinations
and focusing on cardiovascular morbidity and mortality are also discussed. In our opinion, the future
treatment of diabetic dyslipidemia will include the combination of statins and other hypolipidemic agents.
& 2009 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
El tratamiento integral de la dislipidemia diabética persigue,
como objetivo primordial, reducir el riesgo cardiovascular, que es
alto en los sujetos con diabetes. De hecho, y tras ajustar por el
resto de los factores de riesgo, el varón diabético tiene doble
riesgo cardiovascular que el que no es diabético y llega a ser hasta
3 veces más en el caso de la mujer diabética1.
Es lógico iniciar el tratamiento mejorando y optimizando el
control glucémico; introducir las modificaciones dietéticas nece-
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (R. Carmena).
sarias para reducir el peso si existe obesidad, e identificar y
controlar otros factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión, tabaquismo, etc. En relación con la contribución de la
dislipidemia al riesgo cardiovascular del diabético, la tabla 1
incluye las 3 categorı́as de riesgo cardiovascular establecidas por
la American Diabetes Association basadas en los valores de lı́pidos
plasmáticos.
El tratamiento dietético y la mejorı́a del control glucémico (con
insulina o agentes orales) permiten la corrección de la dislipidemia en algunos casos. En la diabetes mellitus de tipo 1 (DM1), la
correcta insulinización y el control óptimo de la glucemia se
acompañan prácticamente siempre de la normalización de las
0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2009.10.010
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Tabla 1
Categorı́as de riesgo cardiovascular basadas en los valores de lipoproteı́nas
plasmáticas (mg/dl). Modificada por la American Diabetes Association37
Riesgo
cLDL
cHDL
varones
cHDL
mujeres
Triglicéridos
Alto, mg/dl
Intermedio, mg/dl
Bajo, mg/dl
Z130
100–129
o100
o35
35–45
445
o45
45–55
455
Z400
150–399
o150
cLDL: colesterol unido a lipoproteı́nas de baja densidad; cHDL: colesterol unido a
lipoproteı́nas de alta densidad.
alteraciones lipı́dicas. Si existe o aparece oligoalbuminuria y
nefropatı́a diabética, reaparecerán o empeorarán las alteraciones
lipı́dicas, especialmente la elevación de lipoproteı́nas de muy baja
densidad (VLDL), de baja densidad (LDL) y la lipoproteı́na a
(Lp[a]).
En la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), además de los cambios
de estilo de vida y la optimización del control glucémico con
fármacos orales, insulina o combinación de ambos, el tratamiento
de la dislipidemia necesitará casi siempre del empleo de fármacos.
Considerando los componentes de la trı́ada aterogénica
caracterı́stica de la dislipidemia diabética (hipertrigliceridemia,
descenso del colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad
[cHDL] y aumento de partı́culas de LDL pequeñas y densas)
parecerı́a lógico prestar una atención primordial a reducir la
trigliceridemia y elevar el cHDL. Sin embargo, esto no es ası́ y el
objetivo fundamental del tratamiento se centra en reducir los
valores del colesterol unido a lipoproteı́nas de baja densidad
(cLDL). Esta actitud queda justificada por 2 razones: a) el cLDL es
el predictor más potente del riesgo cardiovascular en el diabético,
superior al que se atribuye a la trigliceridemia o al cHDL, como
puso de manifiesto el estudio UKPDS2, y b) las pruebas del
beneficio obtenido cuando se reducen los valores del cLDL,
significativamente superior al observado cuando se interviene
sobre otros lı́pidos plasmáticos.
Un aumento de 1 mmol/l (38,7 mg/dl) del cLDL eleva en un 57%
el riesgo de episodios cardiovasculares. Por otra parte, un
incremento de 0,1 mmol/l (4 mg/dl) de cHDL disminuye un 15%
los episodios cardiovasculares. Respecto al papel de los triglicéridos plasmáticos, sigue abierta la controversia, por las complejas
interacciones entre los triglicéridos y las LDL y HDL3. En un
metaanálisis que utilizó datos en diabéticos de tipo 2, se encontró
que un incremento de 1 mmol/l (89 mg/dl) de los triglicéridos
plasmáticos se relacionaba con un aumento del riesgo cardiovascular del 32% en varones y del 76% en mujeres. Sin embargo, al
ajustar por los valores de cHDL, el exceso de riesgo cardiovascular
fue de un 14 y un 37%, respectivamente; estos valores, aunque
inferiores, continúan siendo estadı́sticamente significativos4.
Por lo tanto, para corregir la dislipidemia y reducir el riesgo
cardiovascular en la diabetes, los hipolipidemiantes de primera
elección son las estatinas, por las razones que expondremos a
continuación. Independientemente de esto, como también mencionaremos, será necesario en muchos casos complementar su
potente efecto reductor sobre el cLDL y la apolipoproteı́na B (apo
B), con fármacos que sean más eficaces para la reducción de los
triglicéridos y la elevación del cHDL.
407
El estudio CARDS9, en diabéticos sin manifestaciones clı́nicas
previas de enfermedades cardiovasculares (ECV), prevención
primaria, demostró un significativo beneficio de la atorvastatina
(10 mg/dı́a) frente a placebo, con un 37% de reducción de
accidentes cardiovasculares mayores y un 48% de reducción de
ictus o accidentes cerebrovasculares. Estos resultados se acompañaron de una disminución del 40% del cLDL y el 19% de los
triglicéridos. También en el grupo de tratamiento hipolipidemiante del estudio ASCOT-LLA10 (prevención primaria), la administración de 10 mg/dı́a de atorvastatina redujo en un 16% los
infartos no mortales y la mortalidad por EC, y redujo en un 23% el
número total de accidentes cardiovasculares. En conjunto, por lo
tanto, los resultados de CARDS, HPS y ASCOT-LLA apoyan el uso de
estatinas en diabéticos todavı́a libres de manifestaciones clı́nicas
de ECV.
En la tabla 2 se resumen los resultados de algunos ensayos
prospectivos de prevención primaria y secundaria con estatinas,
en los que se incluyó a pacientes diabéticos. Para una revisión
exhaustiva de estos ensayos, véanse los artı́culos de Turner et al2 y
Carmena et al11.
Como ha podido observarse, la mayor parte de los ensayos de
intervención sobre dislipidemia diabética se ha llevado a cabo en
DM2, y existe escasa información sobre la DM1. La más notable
proviene del estudio HPS, donde se incluyeron 615 pacientes con
DM1 tratados con 40 mg/dı́a de simvastatina frente a otro grupo
tratado con placebo; en los primeros se observó una disminución
del 27% de accidentes coronarios.
Algunos estudios recientes han venido a sustentar todavı́a más
el empleo de estatinas como hipolipidemiantes de primera
elección en el tratamiento de la dislipidemia diabética. En el
metaanálisis del Colesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators12, que incluyó a 18.686 diabéticos, se ha demostrado que por
cada mmol/l (39 mg/dl) de descenso de cLDL con estatinas se
conseguı́a un 22% de reducción de accidentes cardiovasculares.
En el subgrupo de 1.501 diabéticos del ensayo Treating to New
Targets (TNT)13, el tratamiento hipolipidemiante intensivo con
atorvastatina (80 mg/dı́a) aportó un beneficio clı́nico significativamente superior al proporcionado por atorvastatina (10 mg/dı́a)
en pacientes con ECV estable. Una reducción de la concentración
media de cLDL de 2,0 mmol/l con atorvastatina (80 mg/dı́a) se
asoció a una reducción del 25% en el riesgo relativo de episodios
cardiovasculares, en comparación con lo observado con una
reducción del cLDL medio de 100 mg/dl (2,6 mmol/l) con atorvastatina (10 mg/dı́a) (po0,05). Ası́, pues, la disminución del cLDL
hasta valores significativamente más bajos que los hasta ahora
recomendados produjo una reducción sustancial de los episodios
cardiovasculares primarios en diabéticos con EC estable. Se
observaron también diferencias significativas entre los grupos,
favorables a atorvastatina (80 mg), en cuanto al tiempo transcurrido hasta los accidentes cerebrovasculares, con una reducción
del riesgo relativo de un 31% (po0,05).
Finalmente, otro subanálisis del estudio TNT14 ha mostrado
que los diabéticos con EC estable y con insuficiencia renal
moderada (estadio 3 de la National Kidney Foundation, equivalente a un filtrado glomerular renal entre 30 y 59 ml/min
estimado mediante la ecuación MDRD) son los que obtienen el
mayor beneficio al recibir las dosis mayores (80 mg/dı́a) de
atorvastatina, con una reducción de su riesgo absoluto del 7,0%,
comparado con lo observado en los que recibieron 10 mg/dı́a.
Monoterapia con estatinas
Varios ensayos clı́nicos prospectivos que utilizan monoterapia
con estatinas, en los que se incluyeron diabéticos con enfermedad
coronaria (EC) estable demostraron que estos fármacos redujeron
los accidentes cardiovasculares de forma significativa5–8.
Problema del riesgo residual: necesidad de tratamiento
combinado
Con independencia de los sustanciales beneficios aportados
por las estatinas, el riesgo cardiovascular residual en los pacientes
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Tabla 2
Reducción del riesgo por enfermedad coronaria isquémica, en el grupo total y en el subgrupo de diabéticos, en algunos ensayos recientes de intervención con estatinas en
monoterapia
Estudio
CARE
LIPID
4S
HPS
ASCOT-LLA
CARDS
TNT
Estatina y dosis, mg/dı́a
Pravastatina, 40
Pravastatina, 40
Simvastatina, 20–40
Simvastatina, 40
Atorvastatina, 10
Atorvastatina, 10
Atorvastatina, 80
Número de diabéticos
586
782
483
5.963
2.532
2.838
1.501
Reducción (%) del riesgo de EC
Diabéticos
Grupo total
25
19
42
22
16
37
25
24
24
34
25
36
22
TNT: Treating to New Targets.
po0,05
p40,01
po0,001
po0,0001.
con DM2 continúa siendo elevado. Algunos autores opinan que
hemos alcanzado el lı́mite en el grado de beneficio que cabe
obtener con la sola reducción de las concentraciones de cLDL y
atribuyen el riesgo residual a la falta de elevación del cHDL y a la
hipertrigliceridemia. Se apoyan en los resultados de ensayos
clı́nicos en pacientes con DM2, donde las estatinas no han sido
capaces de eliminar el riesgo asociado al cHDL bajo15. Ası́, en el
estudio HPS, a pesar de las reducciones uniformes del cLDL y la
apo B, el riesgo de episodios de ECV continuó siendo significativamente más alto en los diabéticos con un cHDL inferior a
35 mg/dl (0,9 mmol/l) tratados con simvastatina, en comparación
con el de los individuos con un cHDL normal que recibieron
placebo.
Resultados similares se han encontrado en la mayorı́a de los
grandes estudios con estatinas, como 4S, LIPID, CARE, WOSCOPS,
AFCAPS/TexCAPS, IDEAL y TNT. En todos ellos, las estatinas
redujeron de forma significativa la morbimortalidad cardiovascular. No obstante, la magnitud de la reducción difiere según las
concentraciones de cHDL, siendo el beneficio proporcionalmente
menor en los pacientes con bajas concentraciones de cHDL. En
estos estudios, el subgrupo de sujetos tratados con estatinas y con
cHDL bajo mostraron un riesgo cardiovascular similar al de los
sujetos con cHDL alto tratados con placebo. La reducción del
riesgo de tener accidentes coronarios fue equivalente en sujetos
con cHDL bajo tratados con estatinas que en los sujetos con cHDL
alto tratados con placebo (el 22,5 frente al 24,4% en 4S; el 13
frente al 14% en LIPID; el 11 frente al 11% en CARE; el 6,7 frente al
6,2% en WOSCOPS y el 3,8 frente al 4,1% en AFCAPS/TexCAPS)16.
Hay suficientes argumentos epidemiológicos para considerar
que la elevación del cHDL es efectiva para reducir el riesgo
cardiovascular, independientemente de la reducción del cLDL17,18.
Estos argumentos son especialmente convincentes a la hora de
programar la prevención cardiovascular en sujetos con dislipidemia aterogénica y obesidad, sı́ndrome metabólico o DM2, que
debe basarse no sólo en el control de las LDL, sino también en el
de las HDL19. Otra interesante prueba a favor de estos argumentos
la proporcionó el estudio de Nissen et al en sujetos con sı́ndrome
coronario agudo. En ellos, la infusión intravenosa de apo A-I
Milano durante 5 semanas se siguió de una significativa reducción
del volumen de la placa de ateroma valorada por sonografı́a
intravascular de las arterias coronarias20.
Por todo ello, aumentar el cHDL ha pasado a ser un objetivo
importante para optimizar la reducción del riesgo residual en
diabéticos tratados con estatinas. Un ensayo prospectivo con
torcetrapib, un inhibidor de la proteı́na de transferencia de ésteres
de colesterol capaz de elevar significativamente el cHDL, se
interrumpió debido al aumento inesperado de la mortalidad total
por efectos adversos del fármaco sobre la pared arterial, sin
relación con la elevación del cHDL21. Se están desarrollando otras
estrategias para la elevación del cHDL, como la modulación del
receptor nuclear, nuevos inhibidores de la proteı́na de transferencia de ésteres de colesterol, como dalcetrapib y anacetrapib, y
la infusión de complejos de apo/fosfolı́pidos. El objetivo es
obtener no sólo un aumento de las HDL, sino que éstas sean
partı́culas metabólicamente funcionantes y antiaterogénicas22. La
mayorı́a de estos compuestos se encuentran actualmente en fase II
y III de su desarrollo y, en el mejor de los casos, no estarán
disponibles hasta dentro de varios años.
Revisaremos a continuación el tratamiento combinado de la
dislipidemia diabética con estatinas y otros fármacos ya disponibles y capaces de elevar el cHDL, como los fibratos y el ácido
nicotı́nico.
Fibratos
Es sabido que los fibratos pueden elevar el cHDL entre el
8–15%. Sin embargo, a pesar de los efectos beneficiosos de los
fibratos en individuos con DM2 observados en el Helsinki Heart
Study23 y en el Veterans Affairs High-Density Lipoprotein
Intervention Trial (VA-HIT)24, un análisis global de todos los
ensayos importantes realizados con fibratos muestra resultados
poco consistentes25,26.
En el estudio FIELD27, el mayor ensayo prospectivo realizado
hasta ahora sobre los lı́pidos en DM2, con o sin ECV previa, el
tratamiento con fenofibrato no produjo unos resultados tan
favorables como se esperaba. En el conjunto de la población, el
tratamiento con fenofibrato se asoció a una reducción no
significativa del 11% en la variable principal (muerte por EC e
infarto de miocardio no mortal). El total de episodios de ECV se
redujo en un 19% (p ¼ 0,004) en los pacientes sin ECV previa, pero,
sorprendentemente, no ocurrió ası́ en los pacientes con ECV
previa, en los que se duplicó la incidencia.
No hay una explicación clara de estos resultados, pero se ha
considerado la posibilidad de que la activación crónica del PPARa
producida por fenofibrato en el músculo cardı́aco podrı́a tener
efectos nocivos. Además, a diferencia de lo observado en los
ensayos con estatinas, no disminuyó la incidencia de accidentes
cerebrovasculares. La elevación inicial del cHDL producida por
fenofibrato se atenuó posteriormente de forma que la diferencia
entre los grupos de fenofibrato y placebo fue trivial al final del
estudio.
A pesar de esto, considerando que la selección de los pacientes
fue probablemente poco apropiada, ya que su perfil lipı́dico basal
diferı́a poco de la normalidad, algunos investigadores creen que
los fibratos podrı́an continuar teniendo un papel selectivo en el
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tratamiento de los pacientes con hipertrigliceridemia grave, en
especial en combinación con un tratamiento de estatinas28.
Los fibratos, debido a su excreción mayoritariamente renal,
deben evitarse en el tratamiento de la dislipidemia diabética si
existe nefropatı́a diabética u otra causa de insuficiencia renal
(creatinina plasmática superior a 2,5 mg/dl), por el elevado riesgo
de provocar miopatı́a. En cambio, las estatinas, de excreción
prioritariamente biliar, pueden administrarse aun en presencia de
insuficiencia renal29.
La cuestión de si la combinación de una estatina con un fibrato
aporta un efecto beneficioso adicional superior al obtenido con la
estatina sola podrı́a quedar resuelta por el estudio Action to
Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) actualmente en
marcha (http://accordtrial.org/public/index.cfm). Aunque el grupo
de este estudio destinado a valorar los efectos de una reducción
intensa de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) ha debido
interrumpirse por un exceso de morbimortalidad, continúa activo
el grupo dedicado a la intervención sobre la dislipidemia, cuyos
resultados serán publicados en el año 2010.
Ácido nicotı́nico
Es el hipolipidemiante más antiguo de los actualmente
disponibles en el mercado. Modula la sı́ntesis hepática de
triglicéridos, incrementa la degradación intracelular de apo B, y
ejerce también una acción en el tejido adiposo; inhibe la lipólisis
de los triglicéridos y disminuye la tasa de ácidos grasos libres en
plasma30.
El ácido nicotı́nico (niacina) es en la actualidad el agente más
potente para elevar el cHDL y es igualmente eficaz para reducir la
trigliceridemia y el cLDL. Además, el empleo de las nuevas
formulaciones de ácido nicotı́nico de liberación prolongada
(niacina LP) en sujetos con dislipidemia diabética ha mostrado
cambios favorables del perfil lipı́dico sin las desfavorables
modificaciones del control glucémico observadas con las antiguas
presentaciones31. En algunos estudios32, incluyendo pacientes
diabéticos, la asociación de niacina LP (2 g/dı́a) y simvastatina
(40 mg/dı́a) produjo elevaciones del cHDL del 30% y descensos de
cLDL (43%), triglicéridos (44%) y Lp(a) (15%).
Los análisis post-hoc del Coronary Drug Project33 también han
demostrado una reducción significativa de accidentes cardiovasculares con la administración de ácido nicotı́nico. En el estudio
Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of
Reducing Cholesterol (ARBITER 2)34, que incluyó un 27% de
diabéticos con EC y valores bajos de cHDL, la combinación de
estatinas y niacina LP durante 12 meses se tradujo en una
reducción de la progresión de la aterosclerosis valorada a través
del grosor de la ı́ntima y media de la carótida.
Por otra parte, los beneficios de esa misma combinación
quedaron patentes en el análisis de un subgrupo del estudio HDLAtherosclerosis Treatment Study35, donde se observó una reducción del 40% en los accidentes coronarios en sujetos con tolerancia
anormal a la glucosa. En conjunto, todos estos datos apoyan la
combinación de la niacina LP con estatinas para el tratamiento de
la dislipidemia diabética en pacientes de alto riesgo.
La aparición de rubefacción o crisis de sofocos (flush cutáneo)
es un efecto secundario bien conocido del ácido nicotı́nico que
limita su tolerancia y empleo en clı́nica. Se sabe que la rubefacción
inducida por niacina es debida a la liberación dérmica de
prostaglandina D2 que actúa a través de los receptores DP1. El
laropiprant, un antagonista selectivo del receptor DP1, bloquea la
unión de prostaglandina D2 e inhibe la vasodilatación inducida
por el ácido nicotı́nico. Esto justifica la reciente aparición de una
nueva formulación de 1 g de niacina LP asociada a 20 mg de
laropiprant, que mejora significativamente la tolerancia a la
409
rubefacción y facilita el uso clı́nico de la niacina LP en el
tratamiento de los trastornos lipı́dicos.
Los efectos de este nuevo fármaco sobre los lı́pidos plasmáticos
han mostrado elevaciones del cHDL del 20–30% y descenso de los
triglicéridos y cLDL del 26 y el 19%, respectivamente. Los efectos
sobre el metabolismo hidrocarbonado en los pacientes diabéticos
son similares a los observados con niacina LP, con elevaciones no
significativas de la glucemia basal y hasta un 0,2% de aumento de
la HbA1c en algunos pacientes. Menos del 15% de diabéticos
tratados con niacina LP/laropiprant necesitaron reajustar la
medicación hipoglucemiante.
Un estudio realizado en sujetos con tolerancia alterada a la
glucosa y cHDL bajo tratados con niacina ER mostró la corrección
de las alteraciones lipı́dicas y disminución del tamaño de los
adipocitos. Esto se asoció a un aumento de la sensibilidad a la
insulina y de la expresión génica de adiponectina y PPARaF y
disminución de carnitinpalmitoil transferasa2 y lipasa hormonosensible. En suma, mejoró el perfil lipı́dico con efectos pleiotrópicos beneficiosos sobre el tejido adiposo y disminución de la
resistencia a la insulina36.
En sujetos diabéticos de tipo 2, el empleo combinado de
estatinas y niacina LP/laropiprant ha mostrado efectos beneficiosos sobre el perfil lipı́dico. Un reciente estudio doble ciego,
aleatorizado, de 36 semanas de duración, ha valorado el efecto de
añadir niacina LP/laropiprant (2 g/40 mg por dı́a) o placebo a más
de 700 diabéticos de tipo 2 que venı́an siendo tratados con
estatinas y otros hipolipidemiantes37. El punto de corte de la
HbA1c para entrar en el estudio fueo8,5%. El grupo tratado con
niacina LP/laropiprant mostró una elevación del cHDL del 25%,
aumento de apo A-I del 9%, descenso de apo B y cLDL del 15%,
descenso de triglicéridos del 22% y descenso de Lp(a) del 25%. Con
respecto al metabolismo hidrocarbonado, estos sujetos elevaron
la HbA1c un 0,18% comparado con placebo y el 9% de ellos necesitó
aumentar la dosis de antidiabéticos orales o insulina. Debe
destacarse que los diabéticos mejor controlados al inicio del
estudio no mostraron cambios significativos de glucemia basal ni
elevación de la HbA1c.
Un estudio prospectivo en fase III (HPS2-THRIVE) está valorando si niacina LP/laropiprant combinada con simvastatina es
superior a simvastatina y placebo para reducir la morbimortalidad
cardiovascular en aproximadamente 25.000 pacientes (de ellos,
unos 7.000 diabéticos) con enfermedad vascular (infarto de
miocardio, ictus o enfermedad arterial periférica) y valores de
cLDL optimizados con estatinas38. Sus resultados estarán disponibles en 2012. Otro estudio, el denominado AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/
High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes)39
incluye sujetos con sı́ndrome metabólico, HDL bajo, triglicéridos
elevados y ECV establecida, y pretende estudiar la prevención de
nuevos episodios cardiovasculares usando simvastatina sola o
combinada con ácido nicotı́nico. Su finalización está prevista en
2011.
Otros fármacos
La ezetimiba inhibe la absorción intestinal de colesterol y
añadida a las estatinas contribuye a potenciar el descenso del
cLDL40. La combinación es bien tolerada pero no existen todavı́a
datos suficientes para poder afirmar que su empleo sea más
efectivo que la monoterapia con estatinas en la prevención de las
ECV. Persisten algunas dudas acerca de posibles efectos secundarios41.
Varios estudios con otros productos, como agonistas de PPARg,
bloqueantes de los receptores CB1 de endocannabinoides, ácidos
grasos omega-3, o nuevas sustancias como las incretinas han
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Tabla 3
Sinopsis del tratamiento farmacológico de la dislipidemia diabética
El objetivo fundamental del tratamiento es reducir el riesgo cardiovascular
El hipolipidemiante de primera elección para reducir el cLDL y riesgo
cardiovascular es una estatina
Todos los diabéticos con ECV establecida deben recibir tratamiento con
estatinas para disminuir el cLDL a un objetivo de 100 mg/dl (2,6 mmol/l), y el
objetivo de 70 mg/dl (1,8 mmol/l) es una opción recomendada en diabéticos
de muy alto riesgo (ECV con insuficiencia renal estadio 3)
En los diabéticos sin ECV mayores de 40 años se debe buscar como objetivo
un cLDL de 100 mg/dl (2,6 mmol/l)
En los diabéticos sin ECV menores de 40 años la decisión de iniciar
tratamiento con estatinas se basará en la estimación del riesgo
cardiovascular global
En las diabéticas jóvenes se asegurarán medidas de contracepción antes de
iniciar el tratamiento con estatinas, que están contraindicadas en el
embarazo
Respecto a la trigliceridemia en ayunas, el objetivo es de 150 mg/dl
(1,7 mmol/l). Para el cHDL se recomiendan 440 mg/dl (1,1 mmol/l) en
hombres y 4 45 mg/dl (1,2 mmol/l) en mujeres
Los hipolipidemiantes más potentes para reducir la trigliceridemia son los
fibratos, aunque su utilidad para prevenir ECV al tratar la dislipidemia
diabética no está bien establecida
El ácido nicotı́nico (niacina ER) es el fármaco más eficaz para elevar el cHDL.
Las nuevas formulaciones de liberación retardada de ácido nicotı́nico no
empeoran el control glucémico
La nueva presentación de niacina ER asociada a laropiprant reduce
significativamente los episodios de rubefacción y facilita la tolerancia
Para alcanzar los objetivos terapéuticos, en algunos diabéticos es necesario
el tratamiento combinado con estatinas y fibratos o ácido nicotı́nico. En
estos casos se vigilarán estrechamente las enzimas hepáticas y musculares.
Si usamos fibratos, el fenofibrato es el más aconsejado para asociar a una
estatina
cHDL: colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a
lipoproteı́nas de baja densidad; ECV: enfermedad cardiovascular.
descrito una influencia favorable en la dislipidemia diabética y la
lipidemia posprandial11,25. Aunque estos resultados son alentadores, serán necesarios más ensayos para alcanzar conclusiones
definitivas. En similar situación, pendiente de que se completen
estudios en marcha, se encuentran las nuevas resinas de
intercambio aniónico, de más fácil tolerancia digestiva, como el
colesevelam. Este fármaco presenta, además, interesantes efectos
beneficiosos sobre el control glucémico42.
Sin duda, el tratamiento futuro de la dislipidemia diabética
incluirá la combinación de varios fármacos, como viene sucediendo en el tratamiento de la hipertensión arterial43,44. Será
necesario explorar los resultados de combinaciones de estatinas,
que son la base del tratamiento, con ácido nicotı́nico, fibratos,
ezetimiba y otros agentes, como los mencionados en el párrafo
anterior. Cabe esperar que un tratamiento combinado, especı́ficamente dirigido al origen de la dislipidemia diabética, que
reduzca la resistencia insulı́nica y la producción hepática de
partı́culas VLDL1 redundará en una disminución todavı́a mayor
del riesgo cardiovascular de los diabéticos.
Como resumen de todo lo anterior, en la tabla 3 exponemos
una sinopsis del tratamiento farmacológico de la dislipidemia
diabética.
Conclusiones
Las complejas disfunciones de las lipoproteı́nas plasmáticas en
los pacientes diabéticos se explican por una agrupación de
alteraciones metabólicas estrechamente relacionadas entre sı́. La
resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia, por producción
excesiva de partı́culas VLDL1 grandes y flotantes, desempeñan un
importante papel y determinan el descenso del cHDL, el
predominio de partı́culas LDL pequeñas y densas y la lipidemia
posprandial prolongada. Se espera que el mejor conocimiento de
los factores patogénicos que intervienen en la disfunción de las
lipoproteı́nas observada en la dislipidemia diabética redunde en
una mayor disponibilidad de tratamientos y en un beneficio
clı́nico sustancial.
El alto riesgo de ECV en la diabetes y la posibilidad actual de
intervenir preventivamente dieron pie, en la Declaración de St
Vincent, para recomendar la detección de los factores de riesgo
cardiovascular como una parte obligatoria del cuidado del paciente
diabético y adoptar programas enérgicos de control de estos factores
para reducir la prevalencia y la mortalidad por ECV. Entre ellos, sin
duda, las anormalidades lipı́dicas, incluso los aumentos poco
importantes del cLDL, la hipertrigliceridemia y el descenso del cHDL
forman parte prioritaria de todo programa preventivo.
Estudios como el TNT45 han demostrado que el descenso de
cLDL a cifras cercanas a 70 mg/dl (1,8 mmol/l) va seguido de una
significativa reducción de la morbimortalidad por ECV y justifican
su adopción como nuevo objetivo terapéutico en diabéticos de
muy alto riesgo cardiovascular, como aquéllos con insuficiencia
renal crónica14. Este mismo estudio ha confirmado que los valores
de cHDL son un predictor inverso significativo de episodios
cardiovasculares y que la relación de los valores de cHDL con los
episodios cardiovasculares se mantiene incluso cuando las cifras
de cLDL son o70 mg/dl46. En sujetos con cLDL o60 mg/dl, los
valores de cHDL son un marcador de enfermedad coronaria tras
un año de seguimiento47.
Por todo lo expuesto, y como conclusión, el tratamiento
farmacológico de la dislipidemia aterogénica de los diabéticos
de tipo 2 con alto riesgo cardiovascular debe basarse en las
estatinas más potentes, combinadas con fármacos capaces de
elevar el cHDL y reducir los triglicéridos, como el ácido nicotı́nico
o los fibratos. Los beneficiosos efectos de esta estrategia sobre el
perfil lipı́dico se han confirmado ampliamente. Quedamos, no
obstante, a la espera de los resultados de estudios que, junto con
el perfil lipı́dico, incluyen variables de morbimortalidad cardiovascular.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
Este trabajo se llevó a cabo gracias a una ayuda del CIBER de
Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), una
iniciativa del ISCIII.
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