Distancia anogenital en recie´n nacidos: un marcador sensible de

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Med Clin (Barc). 2011;137(10):459–463
www.elsevier.es/medicinaclinica
Artı́culo especial
Distancia anogenital en recién nacidos: un marcador sensible de disrupción
hormonal intrauterina
Anogenital distance in newborns: A sensitive marker of prenatal hormonal disruption
Silvia Agramunt a,* , Manolis Kogevinas b y Ramón Carreras a
a
b
Servicio de Ginecologı´a y Obstetricia, Hospital del Mar, Barcelona, España
Centre de Recerca en Epidemiologia Ambiental, Institut Municipal d’Investigació Mèdica, Barcelona,España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Historia del artı´culo:
Recibido el 30 de diciembre de 2009
Aceptado el 23 de marzo de 2010
On-line el 15 de mayo de 2010
Introducción
En las últimas décadas existe una creciente preocupación por el
aumento secular de anomalı́as congénitas genitales (hipospadias1
o criptorquidia2), el empeoramiento de la calidad del semen3 y el
cáncer testicular4. Según la hipótesis de la disrupción endocrinológica5, todas estas enfermedades estarı́an relacionadas con la
exposición intrauterina a sustancias que actuarı́an como antiandrógenos. El hecho de que la distribución geográfica de estas
enfermedades no sea homogénea6 apoya el papel etiológico de los
factores ambientales. La distancia anogenital (DAG) es un
parámetro antropométrico que se ha validado en algunos estudios
como un marcador sensible de exposición intrauterina a andrógenos y antiandrógenos7,8.
El objetivo de este estudio es presentar la evidencia cientı́fica
existente que relaciona la DAG como marcador de disrupción
hormonal intrauterina. Seguidamente, se presentan los datos
descriptivos de un estudio observacional realizado en el Hospital
del Mar entre octubre de 2008 y diciembre de 2009.
Desarrollo intrauterino de los genitales externos
El dimorfismo sexual en humanos depende del correcto
desarrollo de los órganos genitales en los perı́odos embrionario
y fetal. Aunque el sexo del embrión es determinado genéticamente
en el momento de la fecundación, los genitales externos son
ambiguos en la etapa embrionaria. A partir de las 9 semanas de
vida intrauterina empiezan a percibirse las caracterı́sticas sexuales
diferenciales y es clara la diferencia a las 12 semanas9.
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (S. Agramunt).
El desarrollo de los genitales externos depende de la influencia
hormonal en la circulación fetal. Por una parte, en el embrión
masculino los testı́culos producen sustancia inhibidora de Müller y
andrógenos, que provocan la regresión del conducto paramesonéfrico y estimulan el crecimiento del pene y la fusión de las
eminencias escrotales. Ası́, el desarrollo de los genitales externos
masculinos se realiza mediante un ambiente hormonal androgénico, que ocurre gracias a los testı́culos fetales. Se produce un
alargamiento del tubérculo genital (falo) y un cierre de los pliegues
uretrales y se forma la uretra peneana. Si esta fusión es incompleta,
nos hallamos ante una hipospadias, con el meato urinario en la cara
ventral del pene. Asimismo, también pueden producirse otras
malformaciones, como la criptorquidia, la epispadias y la extrofia
vesical, en relación con la incorrecta diferenciación de los órganos
genitourinarios10.
Por otra parte, en el embrión femenino, el conducto paramesonéfrico —en ausencia de sustancias inhibidoras— se convierte en
el conducto genital principal de la mujer. Ası́, se produce el
descenso de los ovarios, la formación de las trompas de Falopio, y
las partes caudales fusionadas forman el cuerpo uterino. Los
genitales externos se ven modulados por los estrógenos producidos por la placenta y por la madre. Los pliegues uretrales no se
fusionan, forman los labios menores y el tubérculo genital forma el
clı́toris, y queda el vestı́bulo a cargo del surco urogenital11. Queda
clara la importancia, en el desarrollo de ambos sexos, del ambiente
hormonal intrauterino.
Estrógenos ambientales y efectos reproductivos
La hipótesis de la disrupción endocrinológica surgió a partir de los
hallazgos de múltiples estudios que apuntaban a un empeoramiento en la calidad del semen12,13. En un metaanálisis de 101
estudios publicados destacaba una disminución estadı́sticamente
0025-7753/$ – see front matter ß 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2010.03.024
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460
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significativa en la concentración media de espermatozoides de 113
millones/ml en 1940 a 66 millones/ml en 19963,14. Asimismo, se
observó que la prevalencia de criptorquidia dobló desde la década de
1970–1990 en Gran Bretaña2 y en EE. UU15. Este hecho es de especial
relevancia, pues esta anomalı́a está relacionada con esterilidad16 y
cáncer testicular17. De hecho, el grupo de Skakkebaek propuso en
2001 que los testı́culos no descendidos, la hipospadias, la calidad
seminal disminuida y el cáncer testicular forman parte de una única
entidad, el sı́ndrome disgenésico testicular18.
Según el consenso de Princeton en 199219, se define como
disruptor endocrinológico (también conococidos como xenoestrógenos, estrógenos xenobióticos, moduladores endocrinológicos
ambientales o endocrine-disrupting chemicals) a toda sustancia
exógena con capacidad de alterar el ambiente hormonal normal y
la reproducción de organismos intactos o su descendencia.
Estas moléculas se hallan principalmente en productos
pesticidas, como el metoxicloro o los ya retirados DDT y
policlorobifenilos (PCB). Los derivados fenólicos (fenilfenol,
nonoxinol o bisfenol A) son utilizados como desinfectantes,
espermicidas o herbicidas. Otras moléculas, como las hormonas
femeninas naturales o sintéticas (fármacos, fitoestrógenos,
micoestrógenos u otros), pueden contaminar el agua, la tierra y
los alimentos. Paralelamente, también se han encontrado sustancias farmacológicas con efecto disruptor en muestras de agua, tales
como antibióticos, antiepilépticos, betabloqueantes o hipolipidemiantes20.
Los ésteres del ácido ftálico o ftalatos (dibutil ftalato, bencilbutil
ftalato, di-2-etilhexil ftalato o di-isononil ftalato), hallados
ampliamente en productos cosméticos, plásticos, pinturas y
herbicidas, también se han relacionado con efectos reproductivos
antiandrogénicos en animales21,22, como criptorquidia, hipospadias o disminución de la DAG.
Todas estas moléculas actúan mediante la activación y la
modulación de la producción del receptor estrogénico, que se halla
principalmente en las gónadas, tanto femeninas como masculinas.
Para el correcto desarrollo y funcionamiento de los órganos
genitales es preciso un equilibrio entre andrógenos y estrógenos.
Un exceso de estos últimos produce una disminución en la
actividad esteroidogénica de las enzimas conversores de progesterona en la testosterona23. Asimismo, también se ha demostrado
que los estrógenos disminuyen la producción de hormona
foliculoestimulante en los fetos varones y provocan una disminución en la producción de células de Sertoli con la consiguiente
disminución en la concentración espermática24.
La exposición prenatal a dioxinas (2,3,7,8-tetraclorodibenzopara-dioxina, dibenzo-p-dioxinas policloradas, policloro-dibenzofuranos y PCB semejantes a dioxinas [DL-PCB]) se ha relacionado
con un menor peso al nacimiento (probablemente debido a un
acúmulo placentario de tóxicos)25, una disminución en la función
tiroidea26, una modificación de la relación de sexos al nacer con un
exceso de mujeres (especialmente relacionados con exposición
paterna a dioxinas)27 y un retraso psicomotor en hijos de madres
expuestas alimentados con leche materna28.
Las dioxinas se hallan principalmente en plantas incineradoras
e industrias metalúrgicas, y son lipofı́licas y bioacumulables, por lo
que la vida media de estos compuestos es muy larga (7–8 años para
2,3,7,8-tetraclorodibenzo-para-dioxina)29. Su mecanismo de
acción se basa en la activación del receptor intracelular Ah, con
la producción consiguiente de varios protooncogenes, factores de
crecimiento y mediadores de inflamación30.
Recientemente el grupo de Nieuwenhuijsen31 ha realizado un
metaanálisis y han evaluado los trabajos que relacionan malformaciones congénitas con exposición a productos clorados para la
desinfección (dibutil ftalato). No se ha podido demostrar un exceso
de riesgo para las malformaciones genitales, solo un aumento en
algunas malformaciones cardı́acas.
Material y método
Se ha realizado una búsqueda bibliográfica de los artı́culos
publicados en inglés, francés y español desde el año 1995 hasta la
actualidad. Se han utilizado las palabras clave «anogenital distance»,
«endocrine disruptor», «environmental estrogens» y «prenatal exposure» en las bases de datos MEDLINE e IsiWeb of Knowledge. Se han
seleccionado los estudios que utilizaran la medida de la DAG como
marcador de exposición a disruptores hormonales en humanos.
En cuanto al estudio observacional llevado a cabo en el Hospital
del Mar, se han seleccionado recién nacidos de mujeres participantes en el estudio multicéntrico New Generis32, que recibieron la
información pertinente y firmaron el consentimiento informado
aprobado por el Comité de Ética. Las mediciones se realizaron
según el protocolo utilizado por los anteriores autores33,34 y se
utilizaron una superficie plana y un medidor electrónico de
150 mm con precisión centesimal.
Como se puede observar en las figuras 1 y 2, se realizaron
distintas mediciones perineales. Para los varones, se realizaron 3
medidas: DAG (de la zona intermedia del ano hasta la cara anterior
de la base del pene), distancia anoescrotal (de la zona intermedia del
ano hasta la lı́nea cutánea inferior del escroto) y anchura peneana.
Para las mujeres, se realizaron solo 2 medidas: DAG (de la zona
intermedia del ano hasta el clı́toris) y distancia ano-horquilla (de la
zona intermedia del ano hasta la zona inferior de la horquilla
vulvar).
Los bebés se colocaron con las extremidades inferiores en
abducción, las rodillas flexionadas y los pies unidos sobre la zona
umbilical para medir las distancias anoescrotal y ano-horquilla.
Asimismo, se colocaron con las extremidades inferiores en
abducción y las rodillas flexionadas para medir la DAG y la
anchura peneana.
[()TD$FIG]
Figura 1. Distancia anogenital en varones.
[()TD$FIG]
Figura 2. Distancia anogenital en mujeres.
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Resultados
Revisión bibliográfica
Existe una amplia literatura médica que apoya la relación entre
los tóxicos ambientales y la disminución de la DGA en animales.
Ası́, se ha relacionado la disminución en la DAG en roedores con la
exposición a sustancias como ftalatos35–37, dioxinas38–40, algunos
antifúngicos41,42 o herbicidas, como la atracina43. Asimismo, se ha
observado un efecto aditivo de ciertos compuestos con efecto
antiandrogénico, como vinclozolina, procimidona (pesticidas) y
flutamida (fármaco antiandrogénico), que provocarı́an una disminución de la DAG dependiente de la dosis44.
Se han revisado 309 resúmenes de artı́culos relacionados con la
DAG, de los que solo 3 son artı́culos originales observacionales
realizados en humanos. En la tabla 1 se resumen las caracterı́sticas
de cada uno de estos.
El grupo de Swan45 llevó a cabo el primer estudio que
relacionaba la exposición de ftalatos en humanos con la DAG. Se
seleccionaron mujeres incluidas en la primera fase del trabajo
«Study for Future Families» (California), un estudio de cohortes
multicéntrico en gestantes. Todas las participantes rellenaron un
cuestionario y facilitaron una muestra de orina para el análisis de
ftalatos (monoethyl phtalate [MEP], mono-n-butyl phtalate [MBP],
monobenzyl phtalate y monoisobutyl phtalate). Finalmente, se
realizaron medidas estandarizadas de la DAG en 134 recién
nacidos de entre 2–36 meses de edad. Durante el análisis
estadı́stico se creó la variable ı́ndice anogenital (AGI [mm/k]),
que normaliza la DAG según el peso del recién nacido, y se
categorizaron los grados de exposición en cuartiles. Los resultados
arrojaron odds ratio estadı́sticamente significativas en relación con
la disminución de AGI y el menor cuartil de exposición: 10,2 para
MBP; 4,7 para MEP; 3,8 para monobenzyl phtalate, y 9,1 para
monoisobutyl phtalate. Asimismo, se observó que la medida
anoescrotal (ASD) estaba correlacionada con la DAG (r=0,47;
p<0,0001). Se observó una asociación significativa entre ASD/peso
y concentración de MEP (r= 0,429; intervalo de confianza del 95%:
0,722 to 0,137). Paralelamente, la odds ratio de tener un AGI
disminuido en caso de alta exposición a ftalatos (score de ftalatos)
comparado con baja exposición era de 90,0 (intervalo de confianza
del 95%: 4,88–1,659). Un análisis posterior realizado por el grupo
de Marsee46 calculó la exposición diaria a ftalatos estimada en las
mujeres con recién nacidos con menor AGI y se obtuvieron valores
muy inferiores a los marcados como lı́mite legal en EE. UU.
461
El grupo de Longnecker47 seleccionó las participantes en los
hospitales de Tapachula (Chiapas, México) y evaluó 781 recién
nacidos varones. Se recogieron datos sociodemográficos en un
cuestionario y una muestra sanguı́nea para el análisis de DDT, un
insecticida utilizado especialmente en zonas rurales como
prevención de la malaria (retirado en muchos paı́ses, aún utilizado
en México hasta 2003), y su metabolito 1,1-dicloro-2.2-bis(pclorofenil)etileno (DDE). Se observó un amplio intervalo de valores
de DDE, ası́ como una mediana 10 veces mayor que la observada en
estudios paralelos realizados en EE. UU. El mayor determinante
para concentraciones de DDE fue la residencia rural (mediana de
4,0 mg/g) en comparación con la urbana (mediana de 2,1 mg/g). Se
realizaron análisis entre la DAG media y los valores de DDE, tanto
crudos como ajustados a posibles factores de confusión, sin poder
hallar diferencias estadı́sticamente significativas.
El trabajo más reciente es el de Huang et al48, que seleccionaron
mujeres que tenı́an planeada la realización de una amniocentesis
durante 2005–2006 en el hospital universitario de Cheng Kung
(Taiwan). Se recogieron muestras de orina y de lı́quido amniótico
para el análisis de ftalatos y se realizaron medidas antropométricas
de 65 recién nacidos (32 niñas y 33 niños). Se halló una correlación
positiva entre MBP amniótico y MBP urinario (r2=0,156; p<0,05).
En el caso de las niñas se observó una correlación negativa entre
MBP en el lı́quido amniótico y DAG (r= 0,31; p<0,05), ası́ como
con el AGI ajustado por peso (r= 0,32; p<0,05). No se encontraron
correlaciones estadı́sticamente significativas para los recién
nacidos varones.
Resultados del estudio observacional
Se evaluaron 153 recién nacidos entre octubre de 2008 y
noviembre de 2009, nacidos en el Hospital del Mar. De ellos, solo
un varón presentó criptorquidia, el resto se diagnosticó de
normalidad genital. En la tabla 2 se presentan los resultados
descriptivos. Cabe destacar que aunque los grupos son comparables en medidas antropométricas generales, se observa un claro
dimorfismo de la DAG entre los distintos sexos. Ası́, la DAG media
en los varones es de 46,32 mm, mientras que en las niñas es de
34,84 mm; y la distancia anoescrotal media es de 24,24 mm,
mientras que la distancia ano-horquilla es de 13,89 mm.
Paralelamente, destaca el reciente trabajo presentado por el
grupo de Thankamony49, en el que se evaluó a 463 niños y a 426
niñas desde el nacimiento hasta los 2 años de vida, con el objetivo
de crear curvas de normalidad de DAG y relacionarlo con otros
Tabla 1
Resumen de los estudios realizados en humanos que compara la distancia anogenital y la exposición a tóxicos ambientales
Referencia
Tipo de
estudio
Número de sujetos
Objetivo
Resultados
Swan et al (2005)
Observacional
134 varones de 2–36
meses de edad
Comparar valores prenatales de
ftalatos con DAG
Comparación de la disminución del
AGI en mayor cuartil frente a menor
cuartil de exposición (p<0,05):
MBP: OR=10,2
MEP: OR=4,7
MBzP: OR=3,8
MiBP: OR=9,1
Longnecker et al (2007)
Observacional
Huang et al (2008)
Observacional
781 recién nacidos
varones
65 recién nacidos
(33 niños y 32 niñas)
Comparar DDE materno con DAG en
recién nacido
Comparar excreción urinaria
materna de ftalatos con concentración
de ftalatos en lı́quido amniótico y DAG
No se encontró asociación
significativa
Correlación positiva entre MBP urinaria y
amniótica en todos los niños (r=0,156; p<0,05)
Correlación negativa entre MBP amniótico
y DAG en niñas (r= 0,31; p<0,06)
Correlación negativa entre MBP amniótico
y AGI-W en niñas (r= 0,32; p<0,05)
AGI: ı́ndice anogenital; AGI-W: ı́ndice anogenital ajustado por peso (mm/k); DAG: distancia anogenital; DDE: 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene; MBP: mono-n-butyl
phtalate; MBzP: monobenzyl phtalate; MEP: monoethyl phtalate; MiBP: monoisobutyl phtalate; OR: odds ratio.
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S. Agramunt et al / Med Clin (Barc). 2011;137(10):459–463
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Tabla 2
Resultados descriptivos de la distancia anogenital en recién nacidos (muestra del
Hospital del Mar)
Niños (n=81)
Niñas (n=72)
Media (DE)
Media (DE)
Peso, g
3.343,02 (763,92)
Talla, cm
46,32 (14,33)
Perı́metro craneal, cm
31,85 (9,91)
DAG, mm
46,32 (5,10)
Distancia anoescrotal/ano-horquilla, mm
24,24 (5,04)
Anchura peneana, mm
9,80 (2,06)
3.011
45,01
30,83
34,84
13,89
–
(1.091,14)
(15,08)
(10,34)
(3,39)
(2,28)
DE: desviación estándar; DAG: distancia anogenital.
parámetros antropomórficos. En este estudio se realizaron
medidas anoescrotal y ano-horquilla, y se definieron como
anogenitales. Se observó un claro dimorfismo sexual (DAG en
los varones de 19,86,1 mm, DAG en las niñas de 9,12,8 mm;
p<0,0001) y se correlacionó la longitud peneana con la DAG (r=0,18;
p=0,003), ası́ como una correlación del incremento de la DAG a los 3
meses con el crecimiento peneano (r=0,20; p=0,001). La importancia
de este trabajo radica en que por primera vez se ha realizado un
estudio longitudinal con un número de niños suficiente como para
establecer unas curvas de normalidad. Esto es relevante para las
investigaciones futuras, especialmente para los estudios observacionales que midan el grado de exposición a tóxicos ambientales y la
DAG, con el objetivo de comparar los resultados con estas tablas de
normalidad.
Por último, se debe subrayar que los resultados hallados en el
estudio observacional realizado en el Hospital del Mar serı́an
congruentes con los del grupo de Thankamony.
Por todo esto, podemos concluir que la DAG en los recién
nacidos podrı́a comportarse como una variable continua que
expresarı́a el grado de alteración hormonal recibida intrauterina a
través de sustancias ambientales que actuarı́an como disruptores
hormonales. Aunque la evidencia en humanos es escasa, se debe
tener en cuenta que por motivos éticos solo se pueden realizar
estudios observacionales, que suelen tener dosis muy menores que
los estudios experimentales realizados en roedores y algunos
mamı́feros. Por esta misma razón, el objetivo debe ser identificar
un marcador cuantitativo, fiable y sensible a pequeños cambios en
las concentraciones de las sustancias ambientales.
Los estudios realizados hasta ahora en humanos fueron
transversales y con un número limitado de pacientes. Dado que
el papel potencial de factores de confusión que provienen de
exposición a otros tóxicos no está claro, se deberı́an realizar más
estudios longitudinales (con registro y análisis exhaustivo de
posibles exposiciones a sustancias ambientales) que permitan
obtener evidencia que apoyase la causalidad de los tóxicos en la
disminución de la DAG y, por consiguiente, en la salud de los recién
nacidos. Todos estos hallazgos serı́an valiosos desde el punto de
vista informativo para asesorar las eventuales revisiones en los
marcos legales de asesoramiento de riesgo quı́mico o laboral.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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