Quimio-radioterapia preoperatoria con raltitrexed ("Tomudex") para

sumario
European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 21-27
European
Journal of
Cancer
Quimio-radioterapia preoperatoria con raltitrexed ("Tomudex") para cáncer
rectal T2/N+ y T3/N+: estudio fase I*
V. Valentinia,, G.B. Dogliettob, A.G. Morgantia, A. Turriziania, D. Smaniottoa, M. De Santisa,
C. Rattob, L. Sofob, N. Cellinia
a
Departamento de Radioterapia, b Departamento de Cirugía Clínica,
Universidad Católica del Sacro Cuore, Roma, Italia
Aceptado: 11 julio 2001
Resumen
En este estudio se ha examinado el uso de raltitrexed ("Tomudex"), como quimioterapia concomitante durante radioterapia preoperatoria,
en pacientes con cáncer de recto estadio II/III que nunca habían recibido quimioterapia, y se ha investigado su dosis recomenble cuando se
asocia a radioterapia. Se administraron cuarenta y cinco Gray (Gy) de radioterapia (1,8 Gy al día, 5 días a la semana) en pelvis posterior,
seguido de un refuerzo de 5,4 Gy. Los días 1, 19 y 38, se aplicaron dosis únicas de raltitrexed (2,0, 2,5 y 3,0 mg/m2). Sólo 1 de 15 pacientes
incluidos, experimentó una toxicidad dosis limitante (TDL) (leucopenia grado 3), al nivel de dosis de 3,0 mg/m2. El porcentaje de respuesta
global fue de 80% (cinco respuestas completas, siete respuestas parciales). Estos datos preliminares sugieren que raltitrexed es un tratamiento bien tolerado y eficaz cuando se combina con radioterapia preoperatoria, en pacientes con cáncer de recto estadio II/III. La dosis recomendada de raltitrexed para futuros estudios fase II, será de 3,0 mg/m2. © 2001 Elsevier Science Ltd. Todos los derechos están reservados.
Palabras clave: Raltitrexed; Cáncer de recto; Radioterapia preoperatoria; Toxicidad; Dosis recomendada.
Introducción
Quimioterapia postoperatoria combinada con radioterapia, reduce el porcentaje de recidiva local y mejora la
supervivencia, en pacientes con cáncer rectal, comparado
con cirugía sola [1] seguida de irradiación postoperatoria
[2]. Además, quimio-radioterapia postoperatoria, después
de cirugía, prolongaba el intervalo libre de enfermedad, en
pacientes con cáncer de recto, comparado con cirugía sola,
aunque no se observó ninguna diferencia significativa en la
supervivencia global [3]. Por lo general, quimio-radioterapia concomitante para cáncer de recto se basa en 5-fluo-
*"Tomudex" es una marca comercial del grupo de compañías de Astra
Zeneca.
rouracilo (5-FU) sólo o modulado con un segundo agente.
La administración de 5-FU (500 mg/m2) durante 3 días,
concomitante con radioterapia, ha sido utilizada durante 30
años [4], y es el esquema utilizado en la mayoría de ensayos randomizados de quimio-radioterapia [2-7]. La toxicidad varía según el método de administración de 5-FU:
bolus de 5-FU, tiende a causar diarrea, leucopenia y mucositis, mientras que 5-FU en infusión, está asociado con
mucositis y dermatitis [8].
En los últimos años, se ha informado de resultados
alentadores de quimio-radioterapia preoperatoria, en cáncer de recto resecable. En varios ensayos Fase II [9-14],
quimio-radioterapia preoperatoria ha logrado altos porcentajes de disminución del estadio tumoral con una viabilidad incrementada de preservación quirúrgica del
esfínter y un porcentaje prometedor de respuesta patoló-
Valentini V, Doglietto GB, Morganti AG, Turriziani A, Smaniotto D, De Santis M, Ratto C, Sofo L, Cellini N. Preoperative chemoradiation with raltitrexed
(‘Tomudex’) for T2/N+ and T3/N+ rectal cancers: a phase I study. European Journal of Cancer 2001; 37: 2050-2055 (usen esta cita al referirse al artículo).
22
V. Valentini, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 21-27
Día 1
Raltitrexed
Día 19
Raltitrexed
Día 38
Raltitrexed + 5.4 Gy
Cirugía*
0
5
7
12
14
19
21
26
28
33
6-8
semanas descanso
Días
* Más radioterapia intraoperatoria 10 Gy
Radioterapia
Fig. 1. Plan de tratamiento.
gica completa (9-29%). Por lo general, en estos estudios,
la toxicidad aguda preoperatoria fue baja, pero la combinación óptima entre fármacos y radioterapia todavía tiene
que ser definida.
Raltitrexed ("Tomudex"), un análogo de folato quinazolina que actúa como inhibidor específico de la timidilato sintasa (TS) [15], actualmente está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado [16, 17].
Raltitrexed es poliglutamado al entrar en las células,
resultando en una eficacia y duración notablemente
aumentadas de la inhibición de TS y permitiendo un
esquema de administración de cada 3 semanas [18]. En
pacientes con cáncer colorrectal avanzado, raltitrexed ha
mostrado producir porcentajes de respuesta similares a 5FU más leucovorin y tiene un perfil de toxicidad previsible y manejable [19]. De manera interesante, raltitrexed,
al igual que 5-FU, ha demostrado ser un sensibilizador a
radiación tanto in vitro como in vivo [20]. Por lo tanto, se
puede esperar que el uso de raltitrexed como quimioradioterapia concomitante durante radioterapia para cáncer rectal, lleve a una eficacia aumentada, comparado con
radioterapia sola.
El principal objetivo de este estudio era determinar la
dosis recomendada de raltitrexed cuando se administraba al
mismo tiempo que radioterapia preoperatoria, en pacientes
con cáncer de recto estadio clínico II/III, potencialmente
resecable.
Pacientes y métodos
Selección de pacientes
Los criterios de elegibilidad incluían: adenocarcinoma
primario, histológicamente confirmado, de la parte media
y baja del recto; estadio clínico [21] T3N0-2M0 o T2N12M0; edad > 18 años; performance status de Karnofsky >
60; no embarazo, no lactancia; no quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia pélvica previas. Se requerían los
siguientes criterios de laboratorio de entrada: recuento de
leucocitos ≥4000x106 células/l, recuento de granulocitos
≥1500x10 6 células/l; nivel de hemoglobina ≥100 g/l;
recuento de plaquetas ≥ 100x109 células/l; creatinina sérica ≤132,6 µmol/l; nivel de bilirrubina ≤25,65 µmol/l.
Todos los pacientes debían proporcionar firmado el consentimiento informado, antes de entrar en el ensayo. Este
estudio se realizó después de la aprobación por el Comité
Ético local.
Tabla 1
Niveles de dosis
Nivel
dosis
Raltitrexed
(mg/m2)
Radioterapia
(Gy)
No. pacientes
incluidos
No. pacientes
con TDL
1
2
3
2,0
2,5
3,0
50,4
50,4
50,4
6
3
6
0
0
1
Gy, Gray; TDL, toxicidad dosis limitante.
Tabla 2
Características de los pacientes
No. total pacientes
Sexo
Mujeres
Hombres
Mediana edad, años (intervalo)
Performance status (puntuación ECOG)
0
1
2
Estadio tumor
T2N1
T3N1
T3N2
Distancia entre el polo inferior del
tumor y el anillo anal-rectal
Promedio (mm) (intervalo)
No. >50 mm
No. < 50 mm
Promedio longitud del tumor (mm) (intervalo)
ECOG, Eastern Co-operative Oncology Group.
15
8
7
66 (37-73)
3
11
1
1
10
4
60 (0-90)
9
6
42,5 (30-75)
V. Valentini, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 21-27
Tratamiento
Raltitrexed se administró en una infusión intravenosa
(i.v.) corta durante 15 min, cada 19 días. Mediante este
intervalo ligeramente reducido entre administraciones de
raltitrexed (éste se suele administrar cada 21 días), fue
posible aplicar tres dosis del fármaco durante un tratamiento de radioterapia estándar (Fig. 1). El tratamiento
antiemético profiláctico, sólo se administró el día de la
administración del fármaco.
Se aplicó radioterapia en toda la pelvis, a una dosis
de 45 Gy (volumen de la zona objetivo clínico (CTV)
2) y se añadió un refuerzo de 5,4 Gy en la masa tumoral, para llegar a la dosis tumoral total de 50,4 Gy (CTV
1). CTV 2 incluía tumor, mesorrecto y ganglios ilíacos
internos. Se utilizó la técnica de tres campos: el margen
lateral de los campos de irradiación anteroposteriorposteroanterior, era de 1,5-2 cm fuera de la verdadera
pelvis ósea; el margen inferior era de 1 cm por arriba
del margen anal, en tumores de la parte media del recto, y justo por debajo del margen anal, en tumores de la
Tabla 3
Toxicidad hematológica
Toxicidad
Anemia
Leucopenia
Neutropenia
Grado
(RTOG)
1
2
1
2
3
1
2
Dosis de Raltitrexed (mg/m2)
2,0 (n=6)
2,5 (n=3)
3,0 (n=6)
1
1
1
3
–
2
1
–
–
–
2
–
1
1
–
–
2
–
1
2
1
RTOG, Radiation Therapy Oncology Group.
Tabla 4
Toxicidad no hematológica
Toxicidad
Cistitis
Diarrea
Náuseas/
vómitos
Proctitis
Transaminasa
alanina
sérica
Transaminasa
aspartato
sérica
Piel
Grado
(RTOG)
Dosis de Raltitrexed (mg/m2)
2,0 (n=6)
2,5 (n=3)
3,0 (n=6)
1
2
1
2
2
1
1
–
1
1
–
–
3
1
–
1
1
2
1
2
1
1
–
2
2
3
2
1
2
1
2
2
3
–
–
1
–
2
1
1
1
2
–
1
2
–
1
–
RTOG, Radiation Therapy Oncology Group.
23
parte inferior del recto; el borde superior estaba, como
mínimo, 2 cm por arriba del tumor, y no inferior al promontorio del sacro; se utilizaron bloques en las esquinas para excluir tejidos extra pélvicos normales. El borde posterior de los campos laterales, era de un mínimo
de 1,5 cm detrás del margen sacro óseo anterior, y el
borde anterior, en el extemo más posterior de sínfisis
púbica. CTV 1, incluía la masa de tumor primario con
2 cm de márgenes radiales.
La dosis prescrita era de 45 Gy en pelvis (volumen de la
zona objetivo planeada) (PTV) 2 ) más una dosis de refuerzo de 5,4 Gy en la masa de tumor primario (PTV 1), para
lograr una dosis total de 50,4 Gy en el tumor [22]. El fraccionamiento se realizó de forma convencional: 1,8 Gy/día,
cinco sesiones a la semana. Todos los pacientes iniciaron
radioterapia un lunes, y la irradiación se administró con un
acelerador lineal (LINAC). Todos los pacientes fueron tratados en posición de decúbito prono, sobre un dispositivo
con la posición de la mesa para la irradiación modificada
para desplazar el intestino delgado de los campos (UPDown Table) [23].
La cirugía se practicó 6-8 semanas después de terminar
quimio-radioterapia. La elección del proceso quirúrgico
[resección abdominoperineal (RAP), resección anterior
baja (RAB) o resección anastomosis coloanal (RAC)], y la
realización de una colostomía provisional quedaban a criterio del cirujano. Se recomendaba claramente, la extirpación de todo el mesorrecto y un margen rectal distal de, al
menos, 2 cm (para la preservación del esfínter). Las muestras eran marcadas con tinta para la determinación del
margen radial. Las biopsias se realizaban en cualquier área
residual evidente en donde se sospechaba que existía tumor
residual o en cualquier lecho tumoral considerado de riesgo.
El lecho tumoral recibió además un refuerzo de radioterapia intra-operatoria (10 Gy) mediante rayo de electrones (6 meV). La zona del refuerzo se elegía de acuerdo
con el tamaño del tumor resecado y el área de pared pélvica que se creía que tenía más riesgo de lesiones residuales. La radioterapia intraoperatoria se aplicó bajo
anestesia; los parámetros vitales se monitorizaron durante este proceso.
Tabla 5
Disminución del estadio tumoral
Estadio clínico basal
Estadio en el examen patológico
T2N1M0 (1 paciente)
T3N1M0 (10 pacientes)
T2N0M0 (1 paciente)
T0N0M0 (2 pacientes)
TmicN0M0 (3 pacientes)
T2N0M0 (1 paciente)
T3N0M0 (3 pacientes)
T3N1M0 (1 paciente)
TmicN1M0 (1 paciente)
T3N0M0 (1 paciente)
T3N1M0 (2 pacientes)
T3N2M0 (4 pacientes)
24
V. Valentini, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 21-27
Toxicidad
Toxicidad
La toxicidad hematológica y hepática se clasificaron
basándose en criterios de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) [24]. Toxicidad dosis limitante (TDL) se
definió como grado 3 ó 4 de la escala de toxicidad aguda
del Radiation Therapy Oncology Group [25].
Todos los pacientes completaron la tanda planificada de
quimio-radioterapia sin interrupciones. Ningún paciente
requirió hospitalización por reacciones tóxicas y no ocurrieron fallecimientos relacionados con el tratamiento.
Toxicidades hematológicas y no hematológicas se encuentran respectivamente en las Tablas 3 y 4. En los dos primeros niveles de dosis no tuvo lugar ninguna TDL. Seis
pacientes fueron tratados en el primer nivel de dosis debido a que el tercer paciente incluído en el ensayo fue mal
manejado, recibiendo factor de crecimiento para una toxicidad hematológica grado 2; ningún otro paciente recibió
factor de crecimiento. Al tercer nivel de dosis, 1 paciente
experimentó una TDL de leucopenia grado 3 no complicada, recuperada en 3 días, sin interrumpir el tratamiento de
radioterapia. Las toxicidades más frecuentes fueron proctitis y cistitis aguda, requiriendo medicación en 5 y 3 pacientes, respectivamente. Ocho pacientes desarrollaron cambios en los test de bioquímica hepática, pero esto fue, por
lo general, transitorio y reversible. Un paciente presentó
una dehiscencia de la sutura de anastomosis, durante el
período postoperatorio.
Esquema de escalación de dosis
Los pacientes se incluían en uno de tres niveles de dosis;
2,0, 2,5 y 3,0 mg/m2 de raltitrexed. La dosis máxima tolerada (DMT) se definió como aquella dosis de raltitrexed
que causaba una toxicidad limitante en ≥ 50% de pacientes
tratados (es decir, al menos 3 de una cohorte de 6 pacientes). La dosis máxima que se examinó era 3,0 mg/m2, ya
que esta es la dosis recomendada de raltitrexed en modalidad de monoterapia. En ausencia de TDLs, sólo 3 pacientes fueron tratados en los dos primeros niveles de dosis. Al
tercer nivel de dosis, se planificó tratar, al menos a 6
pacientes, debido a que se preveía que este nivel estaría
asociado con toxicidad.
Evaluación de pacientes
Evaluación de la respuesta
Los pacientes fueron evaluados en el momento basal
mediante tacto rectal, tomografía computadorizada pélvica
(TC), ecografía transrrectal, ecografía hepática, radiografía
de tórax, enema de bario y proctoscopia con biopsia. La reestadificación se realizó a las 5-6 semanas después del tratamiento preoperatorio. En una sesión semanal de los especialistas implicados en la evaluación diagnóstica, se
comparaban datos de cada examen en particular y se registraba el estadio combinado definitivo y la respuesta tumoral [26].
Criterios de respuesta
La respuesta tumoral se valoró de acuerdo con criterios
de la OMS [24]. La respuesta clínica se evaluó con respecto al índice de referencia (porcentaje de circunferencia
afectado multiplicado por la longitud cráneo -caudal del
tumor) [12].
A todos los pacientes se les practicó cirugía (resección
anterior, 10 pacientes; resección abdominoperineal, 5
pacientes). Además, los 15 pacientes fueron evaluados en
cuanto a respuesta, de los cuales 5 presentaron respuesta
completa y 7, respuesta parcial; porcentaje de respuesta
global, 80%. Además, 3 pacientes presentaron respuestas
menores que se clasificaron como enfermedad estable. De
los 5 pacientes que tuvieron una respuesta completa, 2 presentaban una desaparición microscópica completa de células tumorales y 3, sólo presentaban un foco tumoral
microscópico, en el examen patológico. En 1 de 6 pacientes en los que la distancia del tumor desde el margen anal
era <50 mm, se realizó un procedimiento de preservación
del esfínter. En el examen patológico, se observaron los
siguientes estadios: pT3N1M0, 3 pacientes; pT3N0M0, 4
pacientes; pT2N0M0, 2 pacientes; pTmicN1M0, 1 paciente; pTmicN0M0, 3 pacientes; pT0N0M0, 2 pacientes
(Tabla 5).
Resultados
Características de los pacientes
Discusión
En total se incluyeron en el estudio, 15 pacientes a los
niveles de dosis que se muestran en la Tabla 1. La mayoría
de pacientes tenía tumores estadio T3N1 (10 pacientes); 4
pacientes, estadio T3N2 y 1, T2N1 (Tabla 2). El volumen
medio de intestino delgado irradiado, definido como volumen de intestino delgado que había recibido una dosis
>50% de la dosis prescrita, era de 15 cm3 (intervalo: 0-70
cm3).
Este estudio fase I informa de la primera experiencia clínica con raltitrexed concomitante durante radioterapia preoperatoria, en cáncer rectal potencialmente resecable. Sólo
1 paciente experimentó una TDL de mielosupresión (leucopenia grado 3), a una dosis de raltitrexed de 3,0 mg/m2.
Por lo tanto, 3,0 mg/m2 de raltitrexed, la cual es la dosis
recomendada para el uso en monoterapia en cáncer colorrectal avanzado, se definió como la dosis recomendada
V. Valentini, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 21-27
para estudios fase II. Esta es más alta que la dosis de 2,6
mg/m2, recomendada para utilizar en combinación con
radioterapia postoperatoria [27]. Esta aparente incidencia
reducida de toxicidad con raltitrexed preoperatorio, comparado con el enfoque postoperatorio, está de acuerdo con
los resultados observados con 5-FU [28].
En general, las toxicidades observadas a la dosis recomendada de 3,0 mg/m2 de raltitrexed y niveles de dosis
más bajos, combinado con radioterapia preoperatoria, eran
leves o moderadas; ningún paciente experimentó alguna
toxicidad no hematológica grado 3/4, y sólo 1 paciente presentó una toxicidad hematológica de leucopenia grado 3.
En ningún caso se tuvo que interrumpir el tratamiento por
efectos adversos, en cualquier nivel de dosis, y el tratamiento fue concluido por todos los pacientes, sin interrupciones. Una revisión de seguridad de toxicidades grado
III/IV de los tres estudios fase III de raltitrexed (n = 861
pacientes), mostró que, en comparación con pautas basadas
en 5-FU, raltitrexed está asociado con una incidencia significativamente más baja de mucositis y leucopenia, incidencias similares de diarrea y trombocitopenia, y una incidencia significativamente superior de elevación de
transaminasas, en dos de los tres estudios. Tales cambios
eran, por lo general, autolimitados y asintomáticos. La
incidencia global de toxicidades hematológica y no hematológica, grados III y IV, de los tres estudios fase III con
raltitrexed, fue del 10% [29]. A la dosis recomendada de 3
mg/m2, la incidencia de leucopenia era de 1,8 y 2,0% para
el primer y segundo ciclos de raltitrexed sólo, respectivamente. Los resultados de este estudio confirman los hallazgos de la revisión expuesta aquí más arriba. Es interesante
destacar que los pacientes tratados en este estudio mostraron una incidencia muy baja de diarrea (1/15, grado 1), lo
cual se compara con una incidencia de diarrea grado 3/4
del 8-19%, en algunos estudios de quimio-radioterapia preoperatoria concomitante, basada en 5-FU [9, 10, 30]. De
acuerdo con estudios previos, las incidencias esperadas de
diarrea de grados III y IV siguiendo al primer y segundo
ciclos de raltitrexed, eran 2,6 y 2,4%, respectivamente
[29]. Hubo cambios de poca importancia en los niveles de
transaminasas séricas, pero reversibles y clínicamente no
significativos. Los bajos niveles de toxicidad observados
en este estudio son debidos, probablemente, a la baja cantidad de intestino delgado irradiado.
El fundamento para combinar agentes citotóxicos (tal
como 5-FU) y radioterapia, se basa en su capacidad de
actuar como agentes radiosensibilizadores, aunque algunos
autores reclaman una cooperación espacial resultando en
un mejor control local proporcionado por radioterapia y el
control de micrometástasis por quimioterapia [31-33]. El
potencial de 5-FU de aumentar la acción tumoricida de
radioterapia se ha demostrado en varios estudios de laboratorio [34-37]. Estos trabajos demostraron que el aumento de actividad de células-asesinas se desarrolla gradualmente durante 24 h o más de exposición continua a 5-FU
después de cada irradiación, y cuanto más alta es la dosis
25
de 5-FU, más fuerte es el aumento. La respuesta tumoral a
5-FU depende de si el fármaco se administra con inyección
de bolus o en infusión continua [37].
Los estudios in vitro e in vivo con raltitrexed, apoyan la
idea de que este también actúa como sensibilizador a radiación y que lo hace retrasando o inhibiendo la reparación de
rupturas de hebras de DNA [20]. Este mecanismo de
acción también ha sido propuesto para 5-FU, aunque también se ha sugerido que este último bloquea las células en
fase S, fase más sensible del ciclo celular a la exposición a
radiación. Sin embargo, radiosensibilización requiere la
presencia del fármaco cuando tiene lugar la reparación del
daño de la radiación. Esto limita el uso de bolus de 5-FU,
el cual tiene una vida media sérica de menos de 20 min
[38]. 5-FU en infusión, evita este problema hasta cierto
punto, sin embargo, causa complicaciones asociadas con el
uso de catéteres de infusión central [39]. Recientemente,
Martenson y colaboradores [40], informaron de los resultados de un estudio fase I de 5-FU administrado mediante
infusión venosa prolongada, en combinación con leucovorin oral y radioterapia pélvica. Cinco de los 40 pacientes
incluidos tuvieron trombosis venosa; 4/5 trombosis ocurrieron en el lugar del catéter central utilizado para infusión
i.v. prolongada. Como un resultado, 2 pacientes recibieron
menos de la mitad de su tratamiento especificado por protocolo [40]. Además, el coste elevado de administración de
una infusión continua limita el uso de esta pauta [39].
Estudios sobre las propiedades radiosensibilizadoras,
muestran que raltitrexed in vitro disminuía el punto de
inflexión de las curvas de supervivencia por radiación y,
cuando raltitrexed se administró de forma intermitente, con
radiación fraccionada, se observó un retraso en el crecimiento del tumor in vivo [20]. Basándose en estas propiedades radiosensibilizadoras y la vida media de eliminación
terminal larga de raltitrexed, oscilando de 101 hasta 279 h
[41, 42], quimioterapia concomitante basada en raltitrexed,
es una alternativa interesante a 5-FU infusional y puede dar
como resultado una eficacia aumentada.
En este estudio, se observaron 12 respuestas entre los 15
pacientes tratados con raltitrexed concomitante y radioterapia preoperatoria. Los que respondieron, incluían 2 (13%)
pacientes con respuestas patológicas completas y 3 (20%)
con focos de tumor microscópico, sólo en el examen patológico. Además, 7 pacientes mostraron respuestas parciales
y se observaron tres respuestas de poca importancia, clasificadas como enfermedad estable. De 6 pacientes para los
que la distancia desde margen anal era <50 mm, a 1 se le
realizó un proceso de preservación del esfínter. Comparado con el estadio clínico basal, se observó disminución del
estadio tumoral en 7 (47%) pacientes y disminución del
estadio ganglionar en 14 (93%). No se observó ninguna
evidencia de afectación ganglionar en 11 (73%) pacientes.
Este resultado es comparable con el observado con 5-FU
en infusión y mitomicina C concomitantes y radioterapia,
en donde disminuciones de tumor y ganglios se observaron
en 57 y 73 de los pacientes, respectivamente [12].
26
V. Valentini, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 21-27
En conclusión, raltitrexed concomitante con radioterapia
pélvica ha permitido la administración ambulatoria de la
pauta, con una toxicidad manejable. Las principales toxicidades relacionadas con el fármaco fueron, leucopenia y
elevación del nivel de transaminasas séricas, todo ello
reversible y manejable. Basándose en este estudio, raltitrexed más radioterapia, muestra una evidencia preliminar de
una elevada actividad antitumoral en cáncer rectal. La
dosis recomendada de raltitrexed combinado con radioterapia preoperatoria, para más estudios fase II, es 3,0 mg/m2
administrado cada 19 días.
Referencias
1. Tveit KM, Guldvog 1, Hagen S, et al. Randomized controlled trial of
postoperative radiotherapy and short-term time-scheduled 5-fluorouracil against surgery alone in the treatment of Dukes' B and C rectal
cancer. Norwegian Adjuvant Rectal Cancer Project Group. Br J Surg
1997, 84, 1130-1135.
2. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991, 324,
709-715.
3. Gastrointestinal Tumor Study Group GITSG 7175. Prolongation of
the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. N Engl
J Med 1985, 312, 1465-1472.
4. Mocrtel CG, Childs Jr DS, Reitemeier RJ, et al. Combined 5fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer. Lancet 1969, 2, 865-867.
5. Gastrointestinal Tumor Study Group GITSG 7180. Radiation therapy
and fluorouracil with or without semustine for the treatment of
patients with surgical adjuvant adenocarcinoma of the rectum. J Clin
Oncol 1992, 10, 549-557.
6. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil
with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994,
331, 502-507.
7. Tepper JE, O'Connell MJ, Petroni GR, et al. Adjuvant postoperative
fluorouracil-modulated chemotherapy combinad with pelvic radiation
therapy for rectal cancer: initial results of intergroup 0114. J Clin
Oncol 1997, 15, 2030-2039.
8. Vincent M, Labianca R, Harper P. Which 5-fluorouracil regimen- the
great debate. Anticancer Drugs 1999, 10, 337-354.
9. Chiari RS, Tyler DS, Anscher MS, et al. Preoperative radiation and
chemotherapy in the treatment of adenocarcinoma of the rectum. Ann
Surg 1995, 221, 778-786.
10. Grann A, Minsky BD, Conen AM, et al. Preliminary results of preoperative 5-fluorouracil, low-dose leucovorin and concurrent radiation
therapy for clinically resectable T3 rectal cancer. Dis Colon Rectum
1997, 40, 515-522.
11. Rich TA, Skibber JM, Ajani JA, et al. Preoperative infusional chemoradiation therapy for stage T3 rectal cancer. Int J Radial Oncol
Biol Phys 1995, 32, 1025-1029.
12. Valentini V, Coco C, Cellini N, et al. Preoperative chemoradiation for
extraperitoneal T3 rectal cancer: acute toxicity, tumor response and
sphincter preservation. Int J Radial Oncol Biol Phys 1998, 40, 10671075.
13. Valentini V, Coco C, Cellini N, et al. Preoperative chemoradiation
with CDDP and 5-FU for extraperitoneal T3 rectal cancer: acute toxicity, tumor response, sphincter preservation. Int J Radial Oncol Biol
Phys 1999, 45, 1175-1184.
14. Di Bartolomeo M, Bajetta E, Buzzeni R, Bozzetti F, Artale S, Valvo
F. Integrated treatment with doxifluridine and radiotherapy in recurrent or primary unresectable rectal cancer. A feasibility study. Tumori 1999, 85, l l-213.
15. Jackman AL, Taylor GA, Gibson W, et al. ICI D1694, a quinazoline
antifolate thymidylate synthase inhibitor that is a potent inhibitor of
L1210 tumor cell growth in vitro and in vivo: a new agent for clinical study. Cancer Res 1991, 51, 5579-5586.
16. Cunningham D. Mature results from three large controlled studies
with raltitrexed ('Raltitroxed'). Br J Cancer 1998, 77(Suppl. 2), S15S21.
17. Zalcberg JR, Cunningham D, Van Cutsem E, et al. ZD1694: a novel
thymidylate synthase inhibitor with substantial activity in the treatment of patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal Study Group. J Clin Oncol 1996, 14, 716-721.
18. Jackman AL, Calvert AH. Folate-based thymidylate synthase inhibitors as anticancer drugs. Ann Oncol 1995, 6, 871-881.
19. Cunningham D, Zalcberg JR, Rath U, et al. 'Tomudex' (ZD1694)
results of a randomised trial in advanced colorectal cancer demonstrate efficacy and reduced mucositis and leucopenia. The 'Tomudex'
Colorectal Cancer Study Group. Eur J Cancer 1995, 31A, 19451954.
20. Teicher BA, Ara G, Chen YN, et al. Interaction of Tomudex with
radiation in vitro and in vivo. Int J Oncol 1998, 13, 437-442.
21. UICC International Union Against Cancer TNM Classification of
Malignant Tumours, 4th edn, 2nd revision. Springer Verlag, 1992.
22. International Commission on Radiation Units and Measurements.
ICRU Report 50: Prescribing, Recording and Reporting Photon
Beam Therapy, 1993.
23. Capirci C, Polico C, Mandoliti C, et al. Control of small bowel
motion and set up errors during box pelvic treatment, using the new
'Up Down' Table device. Radiother Oncol 1994, 32 (Suppl.), S41
(abstr).
24. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting result of
cancer treatment. Cancer 1981, 47, 207-214.
25. Pérez CA, Brady LW. Overview. In Perez CA, Brady LW, eds. Principles and Practice of Radiation Oncology, 2nd ed Philadelphia, PA,
Lippincott Co, 1992, 162.
26. Marano P, Barbaro B, De Franco A, et al. The experience of diagnostic and therapeutic integration in rectal cancer. Preliminary notes.
Radiol Med (Torino) 1992, 84, 261-273.
27. Price P, James R, Smith M. 'Tomudex' (raltitroxed) plus radiotherapy
as post-operative treatment or palliative treatment for patients with
rectal cancer: phase I studies. Eur J Cancer 1999, 35 (Suppl. 4), S72
(abstr 223).
28. Minsky BD, Cohen AM, Kemeny N, et al. Combined modality therapy of rectal cancer: decreased acute toxicity with the preoperative
approach. J Clin Oncol 1992, 10, 1218-1224.
29. JE García-Vargas, Tarek Sahmoud, et al. Qualitative and chronological assessment of toxicities during treatment with raltitrexed ('Tomudex') in 861 patients: implications for patient management. Eur J
Cancer 1999, 35 (Suppl. 4), S72.
30. Shumate CR, Rich TA, Skibber JM, et al. Preoperative chemotherapy
and radiation therapy for locally advanced primary and recurrent rectal
carcinoma. A report of surgical morbidity. Cancer 1993, 71, 3690-3696.
31. De Vita VT, Lippman M, Hubbard SM, et al. The effect of combined
modality therapy on local control and survival. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1986, 12, 487-501.
32. Rosenthal CJ, Rotman M. The development of chemotherapy drugs
as radiosensitizers: an overview. In Rotman M, Rosenthal CJ, eds.
Concomitant Continous Infusion Chemotherapy and Radiation. Berlin, Spinger Verlag, 1991, 1-9.
33. Vokes EE, Weichselbaum RR. Concomitant chemoradiotherapy:
rationale and clinical experience in patients with solid tumors. J Clin
Oncol 1990, 8, 911-934.
34. Vietti J, Eggerding F, Valeriote F. Combined effect of x radiation and
5-fluorouracil on survival of transplantad leukemic cells. J Natl Cancer Inst 1971, 47, 865-870.
35. Byfield JE, Calabro-Jones P, Klisak I, et al. Pharmacologic requirements for obtaining sensitization of human tumor cells in vitro to
combinad 5-Fluorouracil or Ftorafur and X Rays. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1982, 8, 1923-1933.
sumario
V. Valentini, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 21-27
36. Byfield JE, Frankel SS, Sharp TR, et al. Phase I and pharmacologic study of 72-hour infused 5-Fluorouracil and hyperfractionated cyclical radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985, 11,
791-800.
37. Byfield JE. Theoretical basis and clinical applications of 5-fluorouracil as a radiosensitizer- an overview. In Rotman M, Rosenthal CJ,
eds. Concomitant Continuous Infusion Chemotherapy and Radiation.
Berlin, Springer Verlag, 1991, 115-127.
38. Schalhorn A, Kuhl M. Clinical pharmacokinetics of fluorouracil and
folinic acid. Semin Oncol 1992, 19 (Suppl. 3), S82-S92.
39. Anderson N, Lokich J. Controversial issues in 5-fluorouracil infusion
27
use. Dose intensity, treatment duration and cost comparisons. Cancer
1992, 270, 998-1000.
40. Martenson JA, Shanahan TG, O'Connell MJ, et al. Phase I study of
5-Fluorouracil administered by protracted venous infusion, leucovorin, and pelvic radiation therapy. Cancer 1999, 86, 710-714.
41. Clarke SJ, Hanwell J, de Boer M, et al. Phase I trial of ZD1694, a
new folate-based thymidylate synthase inhibitor, in patients with salid
tumors. J Clin Oncol 1996, 14, 1495-1503.
42. Beale P, Judson I, Hanwell J, et al. Metabolism, excretion and pharmacokinetics of a single dose of [14C]-raltitrexed in cancer patients.
Cancer Chemother Pharmacol 1998, 42, 71-76.