LA QUIMICA Y LA SALUD MEDICAMENTOS Juan J. Vaquero UNIVERSIDAD DE ALCALA LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Tres cosas hay en la vida salud, dinero y amor y el que tenga esas tres cosas que le de gracias a Dios…… LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS REAL ACADEMIA ESPAÑOLA DICCIONARIO DE LA LENGUA ESPAÑOLA Salud Estado en que el ser orgánico ejerce normalmente todas sus funciones Fuente: INE LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS GENETICA + PREVENCION QUIMIOTERAPIA MEDICAMENTOS CIRUGIA LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS REAL ACADEMIA ESPAÑOLA DICCIONARIO DE LA LENGUA ESPAÑOLA medicamento (Del lat. medicamentum). 1. m. Sustancia que, administrada interior o exteriormente a un organismo animal, sirve para prevenir, curar o aliviar la enfermedad y corregir o reparar las secuelas de esta. fármaco (Del lat. pharmăcum, y este del gr. φάρμακον). 1. m. medicamento LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS FARMACO Nombre sistemático D.C.I. Naftalenil ester del ácido (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-yi]-etil]-1-(2S)-2-metilbutanoico (CAS : 75330-75-5) Lovastatina MEDICAMENTO Nombre Comercial: Mevacor Otros nombres: Lipivas, Lovalip Mevinacor, Nergadan, Rovacor y Taucor 1987 (Sankyo/Merck) LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Aspirina Acido acetilsalicílico Analgésico 1900 (patente), Bayer Clordiazeposido Librium Antiansiedad 1963, Hoffmann-La Roche Fluoxetina Prozac Antidepresivo 1987, Eli Lilly & Co. Lovastatina Mevacor Hipocolesterolemiante 1987, Sankyo & Merck Bencilpenicilina Penicilina (G) Antibacteriano 1943, consorcio Fexofenadina Allegra Antihistamínico 1996, Hoechst Marion Roussel Alendronato Fosamax Control osteoporosis 1996, Merck & Co. Taxol Paclitaxel Anticancer 1993, Bristol-Myers Squibb Clorpromacina Toracina Antipsicotico 1954, Smith-Kline Zidovudina AZT) Antivirasico 1987, Burroughs Wellcome Sildenafilo Viagra DEM 1998, Pfizer LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Métodos Clásicos Productos Naturales Cribado (Screening) masivo ESTRATEGIAS PARA EL ESCUBRIMIENTO DE FARMACOS (Drug Discovery) Modificación de moléculas conocidas Serendipia (Serendipity) 1980s Descubrimientos a nivel Celular y Molecular Diseño racional Análisis estructural por Rayos-X Diseño Molecular Métodos computacionales 1990s Aplicación de la Química Combinatoria LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Heidelberg (1730) LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Camptotheca acuminata Extracto Estructura del Principio activo Camptotecina (antitumoral) LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Ensayo Actividad Biológica Compuestos activos LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Me Me N Me N N N Telmisartan HOOC S N N COOH N N N NH N EtO Me COOH Eprosartan Cl N Me Candesartan COOH N OH N N N N NH Losartan O Me Me N Me N H3 C COOH N N N NH N O N N N NH Valsartan Irbesartan LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS OH HO Apomorfina Uprima (Abbot-2001) H N CH3 O OO S HN N H3C N N N H O CH3 N CH3 N N N O CH3 Sildenafilo Viagra (Pfizer-1998) O CH3 OO S N H3 C N N N N O CH3 O O Tadalafilo Cialis (Lilly-2003) CH3 HN Valdenafilo Levitra (Bayer, 2003) CH3 LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Sildenafilo DESARROLLO INICIAL ANTIHIPERTENSIVO ANGINA DE PECHO LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Estructura tridimensional del RIBOSOMA Premio Nobel de Química 2009 Thomas A. Steiz, Universidad de Yale, USA Vekatraman Ramakrishnan, Laboratory of Molecular Biology, Cambridge Ada E. Yonath, Instituto Weizmann, Israel. www.sebbm.es/ES/divulgacion-ciencia-para-todo... LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Cristalografía de rayos X de la aspartilproteasa dimérica del VIH con un inhibidor de proteasa insertado en el sitio activo www. pathicro.med.sc.edu/.../spanish-chapter9.htm LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS www.bidd.nus.edu.sg/group/teach/compsci/compbio5.htm LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Cribado “in silico” www.mti.univ-paris-diderot.fr/fr/downloads.html LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS O Calor + NH4 CNO H2N NH2 OH O H2N O O OH OH OH OH OH O OH OH OH Me OH OH OH OH OH OH O O HO Friedrich Wöhler (1800-1882) N H N H HO Me OH Me OH OH OH O O OH OH O Me OH OH OH OH OH O OH Me HO O OH O HO Me OH OH OH OH OH OH OH OH PALITOXINA (Y. Kishi, 1989) LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Robert Bruce Merrifield, obtuvo el Premio Nobel de Química en 1984 “por el desarrollo de una metodología para la síntesis química sobre un soporte sólido” NO2 PS H3C CBz N H O PS CH3 O CO2NHEt3 H 3C Acoplamiento DCC H N N H O CH3 N CBz H Desprotección 1) HBr/AcOH H 3C NO2 O PS Neutralización 2) Et3N CH3 NH2 O Desprotección, Neutralización y Acoplamiento CBz CO2H H3C PS CH3 O O PS CBz N H H 3C NO2 Anclaje Cl O O CH3 O N H H 3C CH3 O H N O N H H N Desanclaje HO CBz CH3 CH3 R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149 1) HBr/AcOH 2) NaOH O CH3 O N H CH3 O H N O N H L-leu-L-ala-gly-L-val NH2 CH3 CH3 OH LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S Quimioteca LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Robert Bruce Merrifield, obtuvo el Premio Nobel de Química en 1984 “por el desarrollo de una metodología para la síntesis química sobre un soporte sólido” 24 LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS FUENTES DE PROCEDENCIA (%) (Vacunas no contabilizadas) ORIGEN DE LOS FÁRMACOS LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS DESARROLLO DE UN FARMACO (Drug development) Fase preclínica Identificación de un objetivo médico Cabeza de serie (HIT) Selección y síntesis de moléculas activas Ensayos in vivo/in vitro Selección del mejor candidato Hit to Lead Formulación, estabilidad, estudios crónicos en animales Escalado Candidato a desarrollo (LEAD) Tomado de: Joseph G. Lombardino and John A. Lowe III , Nature Reviews, 2004, 3, 854 Solicitud a los organismos estatales para un nuevo medicamento (NDA) LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Síntesis Química Selección de cabeza de serie Ensayo biológico (in vitro) Compuestos activos LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Selección de cabeza de serie Síntesis Química Ensayo biológico (in vitro) LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Síntesis Química Optimización de cabeza de serie Ensayo biológico (in vitro) LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS SELECCION CANDIDATO A DESARROLLO (HIT) Farmacocinética Ensayo biológico (in vivo) Absorción Distribución Metabolismo Excreción Farmacodinamia DESCARTADO O REDISEÑO Efectos sobre órganos GLP GLP GLP LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS DESARROLLO DE UN FARMACO Fase preclínica Identificación de un objetivo médico Selección y síntesis de moléculas activas Ensayos in vitro y con animales. Selección del mejor candidato Formulación, estabilidad, estudios crónicos en animales Escalado Solicitud a los organismos estatales para un nuevo medicamento (NDA) Fase clínica Lanzamiento y comercialización Revisión y aprobado de nuevo medicamento por organismo regulador Solicitud a los organismos estatales para salida al mercado Fase III: estudios masivos en humanos 1000-3000 Fase II: estudios en pacientes (eficacia) 100-500 pacientes Fase I: estudios en humanos sanos (tolerencia) 2-100 voluntarios Tomado de: Joseph G. Lombardino and John A. Lowe III , Nature Reviews, 2004, 3, 854 LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS DESCUBRIMIENTO 10000-20000 PRODUCTOS PRECLINICA 250 FASE CLINICA I 5 FASE CLINICA II FASE CLINICA III REGISTRO C. Littlehales, Modern Drug Discovery 21, Jan-Feb (1999) 1 LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Fase preclínica 12-14 años Identificación de un objetivo médico Fase clínica Lanzamiento y comercialización Selección y síntesis de moléculas activas Ensayos in vitro y con animales. Selección del mejor candidato Formulación, estabilidad, estudios crónicos en animales Escalado Solicitud a los organismos estatales para un nuevo medicamento (NDA) 800-1000 millones euros Revisión y aprobado de nuevo medicamento por organismo regulador Solicitud a los organismos estatales para salida al mercado Fase III: estudios masivos en humanos Fase II: estudios en pacientes (eficacia) Fase I: estudios en humanos sanos (tolerencia) LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS 1 FARMACO 800 M€ 1 FARMACO = 3 AIRBUS 380 Del Arco, S., “La industria farmacéutica estornuda”, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5 (cedida por Julio Alvarez-Builla) LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Fase IV Seguimiento a largo plazo Revisión Autoridades Sanitarias MERCADO La Agencia Europea del Medicamento pide la retirada del medicamento contra la diabetes Avandia Madrid / Washington - 23-09-2010 La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha pedido hoy la retirada del mercado del medicamento contra la diabetes Avandia, del laboratorio británico GlaxoSmithKline (GSK), por los riesgos cardiovasculares que conlleva.... LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Fase preclínica Identificación de un objetivo médico Selección y síntesis de moléculas activas Ensayos in vitro y con animales. Selección del mejor candidato Formulación, estabilidad, estudios crónicos en animales Escalado Solicitud a los organismos estatales para un nuevo medicamento (NDA) Fase clínica Lanzamiento y comercialización Revisión y aprobado de nuevo medicamento por organismo regulador Solicitud a los organismos estatales para salida al mercado Fase III: estudios masivos en humanos 1000-3000 Tomado de: Joseph G. Lombardino and John A. Lowe III , Nature Reviews, 2004, 3, 854 Fase II: estudios en pacientes (eficacia) 100-500 pacientes Fase I: estudios en humanos sanos (tolerencia) 2-100 voluntarios LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Química Médica: prepara y selecciona compuestos activos para evaluación biológica hasta encontrar un cabeza de serie (hit). Este es mejorado mediante estudios de relación estructura-actividad (SAR) hasta encontrar un candidato a desarrollo (lead) Planta Piloto Tm Instalación Industrial Laboratorio kg mg LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Taxol: descubrimiento y desarrollo 1962 Taxus brevifolia se recolecta en el estado de Washington 1965 Una muestra de extractos se envia para ensayos de bioactividad al NCI 1966 El taxol se aisla en forma pura 1966-70 Estudios dirigidos a determinar la estructura del taxol 1970 Se determina la estructura del taxol 1971 Se publica en JACS la estructura del taxol 1975-6 Se evalua el taxol como antitumoral 1974 Se suspenden los ensayos clínicos debido a la falta de eficacia 1979 Se determina el mecanismo de acción: promueve y estabiliza la formación de microtubulos 1983-84 Se llevan a cabo los ensayos clínicos en Fase I 1985-86 Se llevana cabo los ensayos clínicos en Fase II para cancer de ovarios 1988-90 Se obtiene por semisíntesis 1992 Se aprueba en un tiempo muy corto para uso clínico en cancer de ovario 1994 Se aprueba para uso clínico en cancer de mama 1997 Se aprueba para uso clínico en el sarcoma de Kaposi 1999 Se aprueba para uso clínico de taxol/cisplatino para cancer de pulmón LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Taxol: descubrimiento Taxus brevifolia LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Taxol: mecanismo de acción El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulina para formar los microtubulos inhibiendo la dinámica microtubular Cuando GTP se une a tubulina, promueve la tubulina, polimerizació polimerización Cuando GTP unida a la β.tubulina se hidroliza a GDP, el dimero se despolimeriza debido a su disminució disminución de afinidad α−tubulina GDPGDP-tubulina despolimeriza en el extremo (-) del microtubulo; microtubulo; GTPGTP-tubulina se une al extremo (+) β−tubulina Cuando el microtubulo se cierra en un extremo (p.e. huso mitotico) mitotico) este proceso solo tiene lugar en uno de los extremos provocando un rápido desmoronamiento de la estructura o elongacion ( inestabilidad diná dinámica) mica) Taxol inhibe la diná dinámica inhibe la microtubular, microtubular, divisió división celular y produce muerte celular por apoptosis LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Taxol: estructura El anillo A adopta en el taxol una conformación bote; el B está en conformación silla-bote y C en conformacion sobre distorsionado debido a la tensión que introduce el anillo D de oxetano Me * N Ph H Me O Ph O 10 O 13 O 9 OH * 12 * O O A * B * OH 1 2 HO O * H O O 7 * 8 * * C * * D O 4 Ph Me O El Taxol es el taxano diterpeniode tetraciclico más conocido de una familia de más de 200 miembros la mayoría de los cuales tiene un esqueleto de [9.3.1.0] pentadeceno El taxol es una molécula quiral y posee 10 centros estereogénicos lo que implica que el número de isómeros posibles es 210 M. C. Wani, H. L. Taylor, Monroe E. Wall, Philip Coggon, Andrew T. McPhail, Plant Antitumor Alkaloids. The isolation and Structure of Taxol a novel antileukemic and antitumor Agent from Taxus brevifolia J. Am. Chem. Soc., 1971, 93 (9), pp 2325–2327 LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Taxol: química No citotóxico No se reduce el carbonilo en C9 Ph OH H H * H Ac 10 9 O 12 HO * O 13 * HO O OH 1 2 Bz O H O 4 1 2 * O * 8 * * * * H O 4 Ph Me O 7 HO O 9 * 8 13 9 O 7 OH 1 2 O 4 H HO OAc Ph OH 7 O OH en 7 se puede oxidar selectivamente OH en 2´mucho más reactivo que OH en 7 frente a acetilación O Ac Reactivo de Meerwein Et3O+BF4- OAc Ph O Baccatina III Me O 10 9 O 12 Ph O N H 7 8 13 OH No citotóxico O HO O 1 2 O 4 H HO OH OAc Ph 23/11/2010 Juan José Vaquero O 8 HO O * OH O Me 10 12 N Ph + OAc 10 13 O O Me O Ph O O N Me BH4Na CH2Cl2 OH N Ph Me O 12 Ph O Ph O 42 LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Taxol: química •Más activo que taxol frente a tubulina •Menos citotoxico en B16 Se puede desoxigenar selectivamente en C7 * Ph N H Me O O Ph O 10 * O 7 OH 1 2 HO Me Ac Me 10 O 9 12 RO HO 1 2 O Bz * N Ph 8 13 O Ac * 1 2 HO O O 4 * O H O 4 O Ac OH 7 * 8 * * * * * 13 O 9 * OH H H O 10 12 * 7 Me O Ph O H O O O O Barton OH 8 13 Bz O O 9 12 O 4 El doble enlace C11-C12 es poco reactivo (no se hidrogena, no forma epoxido con MCPBA) Ph Me O Similar citotoxicidad al Taxol en HTC116 Me 10 O 9 OH 12 RO Se puede desacetilar selectivamente en C10 7 Reactivo de Barton o SmI2 8 13 HO 1 2 H O O Bz O 4 Ac Actividad similar a Taxol 23/11/2010 Juan José Vaquero 43 LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Taxol: química Ac •Carbonato en C4 más activo que taxol El benzoato en C2 o grupo similar es necesario 10 Me 10 9 O 12 RO 7 * 8 13 HO 1 2 H O 4 Ph O N H Me O Ph O OH 10 HO * O * OH 1 2 HO O Ac 1 2 * O H O 4 Bz O H O O O 4 OMe OH 7 O El 4-desacetoxitaxol es mucho menos activo que taxol Ph Me O Inactivo No citotoxico Ac O Me 10 9 O 12 RO OH 7 8 13 1 2 Bz O H O 4 Ac 23/11/2010 * 8 * * * * * 13 O 9 * 12 OH 7 O O O 8 13 Ac O 9 12 RO Me O Me Juan José Vaquero No se puede desoxigenar selectivamente en C1. El derivado desoxigenado se puede preparar a partir de Baccatina VI O Menos activo y citotóxico que Taxol 44 LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Taxol: química La cadena lateral del taxol se ha preparado por varias rutas. Se han obtenido varios análogos Modificando la cadena lateral con resultados diversos Ac •Carbonato en C4 más activo que taxol Me 10 9 OP 12 HO * 8 13 1 2 HO Bz O H O Ph * O HO Ph 1 2 HO O O N O H O 4 H O O O 4 OMe OH 7 El 4-desacetoxitaxol es mucho menos activo que taxol O 10 9 O 12 RO 1.DCC/DMAP 2.HCO2H OH 7 8 13 1 2 Bz O H O 4 Ac 23/11/2010 No se puede desoxigenar selectivamente en C1. El derivado desoxigenado se puede preparar a partir de Baccatina VI O Me O * O Bz Ac CO2H Ph * 8 * * * * 1 2 Ph Me O 1.n-BuLi 2.HF/Py O Boc * OSiR3 N O 9 * OH 8 O * 13 Ac Ph 10 12 OH H O 4 N Me O Ph O 7 O 7 Me O O 9 13 Ac Me 10 12 RO O O O Menos activo y citotóxico que Taxol Juan José Vaquero 45 LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Taxol: Síntesis total •Se han descrito 6 síntesis totales desde 1994 hasta la fecha •Como la Baccatina III se puede convertir en Taxol uniéndole la cadena lateral la Baccatina ha sido un objetivo sintético de interés •La primera síntesis total se publica en 1994 por Holton y al año siguiente se publica la de Nicolau. La última aparece en 2000 Me * Ph O Ph O N H 10 O 13 O 9 * 12 * O O Me * * OH HO O 1 2 * * 8 * * * * H O O 4 Ac OH 7 10 OH 7 1 2 Bz Juan José Vaquero O 8 13 HO O 9 12 HO Ph Me O 23/11/2010 O Me O H O 4 O Ac Baccatina III 46 LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS O O AcO Ph NH O Ph OH O OH HO H BzO AcO O Holton (1994) Nicolau (1995) Wender (1997) Danishesky (1996) Kuwayima (2000) Mukaiyama (1999) LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS Taxol: hemisíntesis Me * Ph N H Me O Ph O 10 O 13 O 9 * 12 * O O * * OH HO O 1 2 * O * 8 * * * * H O 4 Ph Me O OH 7 O LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS MERCADO FARMACEUTICO 10 “BLOCKBUSTERS” BLOCKBUSTERS” (2008) FARMACO COMPAÑIA 1 Atorvastatina Pfizer 2 Clopidogrel Bristol-Myers Squibb 3 Esomeprazol AstraZeneca 4 Fluticasona& GlaxoSmithKline Salmeterol 5 Etanercept Amgen 6 Quetiapina AstraZeneca 7 Olanzapina Ely Lilly & Co 8 Risperidona Johnson&Johnson 9 Infliximab 10 Montelukast TOP 10 Centocor Merck&Co. INDICACION VENTAS 2007-8 (1000M$) 13,8 8,3 % CREC. Ulcera gastrica Asma 7,7 7,5 7,5 7,4 Artritis reumatoide Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia 5,6 5,1 5,1 5,0 11,9 17,9 -1,2 0,8 Enfermedad de Crohn, artritis reumatoide Asma, alergia 4,7 15,7 4,6 67,4 8,7 8,3 Hipercolesterolemia Arterioesclerosis -2,1 33,4 S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 1 Dec. 2008, pag 15 (cedida Prof. Julio Alvarez-Builla) LA QUIMICA Y LA SALUD. MEDICAMENTOS FARMACOS INNOVADORES REQUIEREN DESARROLLOS MUY CAROS Y ARRIESGADOS (TENDENCIA DECRECIENTE EN EL MERCADO) FARMACOS INNOVADORES SOLO AL ALCANCE DE LAS GRANDES MULTINACIONALES EMPRESAS PEQUEÑAS CONCENTRADAS EN GENERICOS “LOS MEDICAMENTOS SON CAROS…….. PERO CADA DÓLAR GASTADO EN MEDICAMENTOS AHORRA SEIS DOLARES EN COSTES HOSPITALARIOS” MEDICINA CELULAR vs MEDICINA MOLECULAR ?