SALES METALICAS DIVALENTES DE INDOMETACINA.(ES2098264)

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
ES 2 098 264
kInt. Cl. : C07D 209/28
11 N.◦ de publicación:
6
51
ESPAÑA
k
A61K 31/405
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 90908178.8
kFecha de presentación : 21.05.90
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 473 655
kFecha de publicación de la solicitud: 11.03.92
T3
86
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k
54 Tı́tulo: Sales metálicas divalentes de indometacina.
k
73 Titular/es:
k
72 Inventor/es: Regtop, Hubertus Leonardus y
k
74 Agente: Ibáñez González, José Francisco
30 Prioridad: 22.05.89 AU 4328/89
Biochemical Veterinary Research PTY. Ltd.
229-233 Hume Highway
Mittagong, NSW 2575, AU
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.05.97
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 098 264 T3
01.05.97
Aviso:
k
k
Biffin, John Raymond
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 098 264 T3
DESCRIPCION
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La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sales metálicas de indometacina, y más particularmente, pero no exclusivamente, a un procedimiento eficiente para la preparación
de indometacina cúprica.
Se ha observado que el acetato cúprico es más activo que la hidrocortisona en el modelo de inflamación
del edema podal tipo carageen. Se ha sugerido que la administración de acetato cúprico resulta en la
formación de quelatos cúpricos in vivo y es el quelato el responsable de la actividad antiinflamatoria.
10
Se ha demostrado por Sorenson (1976) que los complejos de cobre son antiartrı́ticos.
El número de aplicaciones farmacológicas de los complejos de cobre en el modelo de enfermedades
crónicas continúa incrementándose a un alto ritmo [Sorenson (1983)].
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También se ha informado que los complejos de cobre tienen actividad antiinflamatoria, antiúlcera,
anticonvulsiva, anticáncer y antidiabética [Sorenson (1983)].
El (cobre II)2 (acetil salicilato)4, (cobre II)2 [1-(p-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acetato]4 (en
lo que sigue denominado indometacina cúprica), y el cobre II (salicilato)2 se han demostrado más efectivos como analgésicos que sus ácidos originales en el ratón dolorido y coadyuvantes en los modelos de
dolor artrı́tico en ratas. La indometacina cúprica también se ha mostrado tan efectiva como la morfina
en ambos modelos de laboratorio.
El actual tratamiento médico de las lesiones de caña y otras inflamaciones músculo-esqueletales en
caballos implica principalmente la administración de drogas antiinflamatorias no-esteroideas (NSAIDs).
Por ejemplo, la fenilbutazona ha sido la droga más utilizada en el mundo de las carreras de caballos
durante muchos años. Sin embargo, la fenilbutazona tiene una excreción larga e impredecible y mientras
que la acción farmacológica de esta droga puede ser completa en 24 horas, su detección indeseable puede
continuar en plasma y orina durante largos perı́odos después de la cesación del tratamiento. Esto es de
importancia en animales que deben competir limpios de droga. Además, se ha establecido y comunicado
ampliamente que la fenilbutazona presenta toxicidad intestinal en el caballo.
La indometacina por su parte tiene una vida media de 2 a 11 horas lo que significa que debe ser
administrada 2 a 3 veces diariamente para ser efectiva [Flower, R.J., Moncado, S., and Vane, J.R. (1985)
Analgesic-Antipyretics and Anti-Inflammatory Agents: Drugs employed in the treatment of gout. En:
“The Pharniacological Basis of Therapeutics”, 7a¯ Ed., Eds. Gilman, A.G., Goodman, L.S., Rall, T.W.,
and Murad, F. MacMillan, New York, 1985].
Mientras que es conocido que la indometacina tiene una acción antiinflamatoria, es también conocido
que causa reacción gastrointestinal en algunos mamı́feros, p. ej. perros y humanos. Estas reacciones
incluyen ulceraciones simples o múltiples de esófago, estómago y duodeno. Se han realizado intentos
para reducir estos efectos gastrointestinales tomando la droga oralmente inmediatamente después de las
comidas, con alimento, leche o antiácidos, o compuestos antiúlcera.
45
Además, las NSAIDs tienen un efecto analgésico que es parcialmente un resultado de e independiente
de su acción antiinflamatoria, ası́ como parcialmente disociado de ella. Esta disociación varı́a según la
droga. Ası́, la analgesia obtenida de la fenilbutazona y, en menor medida, la indometacina es primeramente un resultado de su acción antiinflamatoria.
50
Chemical Abstracts, 1979, vol. 89, n◦ 186070 describe un método para la producción de indometacina
cúprica.
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60
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una
sal de indometacina de un metal divalente seleccionado entre cobre y zinc, que comprende formar una
solución mediante disolución de indometacina y una sal de dicho metal divalente en un disolvente, hacer
precipitar la sal metálica de indometacina y separar el precipitado de sal metálica de indometacina de la
solución, caracterizado porque la indometacina y la sal de dicho metal divalente son disueltas en dimetilformamida, N-metil-pirrolidona o dimetil acetamida y la sal de indometacina es precipitada mediante
adición de un alcanol C1−4 o una cetona C3−6 a la solución.
La sal es preferiblemente el acetato y más preferiblemente el acetato monohidrato.
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La sal de indometacina más preferida es el acetato cúprico monohidrato.
5
10
En una forma de realización, el procedimiento para la preparación de una sal metálica de indometacina
comprende la adición de una solución de indometacina a una solución de un acetato metálico monohidrato y calentar; añadir un alcanol C1−4 o una cetona C3−6 con agitación a la solución, dejar reposar
la solución reposar, recoger el precipitado resultante, lavar con el mismo alcanol o cetona utilizado en la
última etapa de adición y secar.
Generalmente, la solución de indometacina es calentada antes de adición a la solución de sal de metal
divalente entre 30◦C y 90◦ C, y más preferiblemente calentada a aproximadamente 50◦ C.
La mezcla de indometacina y acetato monohidrato es preferiblemente calentada entre 50◦ C y 90◦ C,
y más preferiblemente es calentada a aproximadamente 80◦C.
15
El alcanol o cetona es preferiblemente añadido con agitación a la solución de indometacina y sal
metálica.
El alcanol que se añade a la mezcla de indometacina y acetato monohidrato y que es subsiguientemente
utilizado para lavar el precipitado es preferiblemente etanol o metanol, y más preferiblemente etanol.
20
El alcanol C3 también incluye propanol e isopropanol y el alcanol C4 incluye butanol, sec-butanol y
ter-butanol.
Un ejemplo de una cetona C3−6 es la acetona.
25
El perı́odo de reposo para la solución resultante está preferiblemente entre ocho horas y cuatro dı́as,
y más preferiblemente un dı́a aproximadamente.
30
35
Se ha descubierto que la sal de indometacina de un metal divalente producida según un procedimiento
de acuerdo con la presente invención puede ser utilizada en la manufactura de un medicamento antiinflamatorio.
Antes de esta invención las preparaciones de indometacina cúprica eran solamente experiencias de
laboratorio sin aparente beneficio para el hombre o los animales domésticos. Los inventores han proporcionado una droga clı́nicamente útil y segura.
La indometacina cúprica se ha mostrado más eficiente que la propia indometacina y es también más
eficiente que la fenilbutazona.
40
45
50
El medicamento puede ser administrado oralmente, parenteralmente, rectalmente, tópicamente o como
un rociador tópico conteniendo según se desee portadores, diluyentes y/o excipientes convencionales, no
tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Las formas lı́quidas de dosificación para administración oral pueden incluir emulsiones, jarabes, soluciones, suspensiones, y elixires conteniendo diluyentes inertes farmacéuticamente aceptables generalmente
utilizados en la técnica, tal como el agua. Tales composiciones pueden también comprender agentes humidificadores, emulsores y suspensores, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, incluyendo
azúcares como la sucrosa, sorbitol, fructosa etc, glicoles como el glicol de polietileno, glicol de propileno
etc, aceites tales como el de sésamo, oliva, soja etc, antisépticos como el alquilparahidroxibenzoato etc,
y aromas como fresa, menta etc.
La composición oral puede presentarse como una pasta, que es la presentación preferible cuando se
administra a caballos.
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60
Si la preparación se presenta como una pasta, la indometacina cúprica está preferiblemente mezclada
con un agente espesante y conservante. Un agente espesante preferible es el carbopol y conservantes
preferibles son el propil hidroxibenzoato sódico o el metil parabén y propil parabén.
Preferiblemente la cantidad de indometacina cúprica administrada en la pasta está en el rango de
0,03 a 0,2, y preferiblemente entre 0,1 a 0,5 mg por kg de un mamı́fero. El método de tratamiento puede
también aplicarse a los siguientes mamı́feros: hombre, caballos, perros, y cualquier otro animal doméstico.
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5
10
Las formas sólidas de dosificación para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pı́ldoras,
polvos y gránulos. En esas formas sólidas, la indometacina cúprica puede estar mezclada con al menos
un diluyente inerte como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden también comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, p. ej. agentes
lubricantes como el estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pı́ldoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y pı́ldoras pueden prepararse,
además, con recubrimientos entéricos.
Cuando la preparación se presenta como tableta, cualquier compuesto conocido que incrementa las
propiedades de flujo de la preparación es adecuado, y puede ser fosfato disódico o estearato de magnesio,
y preferiblemente es fosfato disódico.
El modo parenteral, en esta descripción, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas o intramusculares, o técnicas de infusión.
15
20
Cuando se presenta como una preparación inyectable, se pueden formular, por ejemplo, suspensiones
inyectables acuosas u oleaginosas estériles según técnicas conocidas utilizando agentes dispersantes, humidificantes y suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehı́culos y disolventes aceptables que pueden emplearse
están el agua, la solución de Ringer y la isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites estables estériles como medio disolvente o de suspensión. Para este fin cualquier aceite
estable blando puede utilizarse incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos
como el oléico encuentran aplicación en la preparación de inyectables.
25
Las composiciones pueden ser preparadas como supositorios para administración rectal mezclando la
composición con un excipiente no irritante adecuado, como manteca de cacao y glicoles de polietileno que
son sólidos a temperatura ambiente pero lı́quidos a la temperatura rectal y, por tanto, se fundirán en el
recto y liberarán la droga.
30
Las lesiones podales, bursitis, inflamación de articulaciones, esguinces menores y lesiones musculares;
exostosis, enfermedad navicular, huesos en anillo (no articulares), osı́culos (no articulares), problemas
dorsales y prevención de lesiones graves en caballos en entrenamiento y competición pueden ser tratados
con el medicamento.
35
Se ha descubierto que la indometacina cúprica producida por un método de acuerdo con la presente
invención tiene una vida media de 23 a 25 horas, haciendo ası́ efectiva una sola dosis diaria. Adicionalmente, la indometacina cúprica tiene un potente efecto analgésico separado e independiente del efecto
analgésico resultante de la acción antiinflamatoria como en la fenilbutazona y la indometacina.
40
Con sorpresa se ha descubierto por los inventores que la indometacina cúprica producida por un
método de acuerdo con la presente invención es metabolizada eficazmente y niveles indeseables en la
orina son indetectables 72 horas después de la última dosis, por ejemplo, en caballos. Pruebas preliminares indican que esto también ocurre en humanos y galgos.
45
Se ha descubierto por los inventores que la indometacina cúprica producida por un método de acuerdo
con la presente invención es relativamente no tóxica para el intestino de perros en niveles considerablemente más altos que los terapéuticos, mientras que la misma dosis de indometacina es severamente tóxica.
50
Se ha descubierto también por los inventores que una dosis efectiva 5X de esta indometacina cúprica
no es tóxica para el intestino y sistema nervioso central (CNS) de caballos, mientras dosis efectivas 1X y
5X de fenilbutazona son tóxicas para el intestino, y una dosis efectiva 5X de indometacina es tóxica para
el CNS.
55
Se ha descubierto también por los inventores que la indometacina cúprica tiene una actividad no ulcerogénica significativa cuando se comprueba su actividad antiúlcera en el modelo de úlcera Shay (Shay,
1945).
60
Una cantidad eficaz de indometacina cúprica para alcanzar un nivel deseable de analgesia y reducción
de la inflamación se administra oralmente a un caballo. La composición a tal fin se presenta al caballo
como una pasta preparada como sigue: se disuelve carbopol en agua destilada. Se añade entonces propil
hidroxibenzoato sódico o metil parabén y propil parabén a la mezcla de carbopol. La mezcla es calentada
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hasta alcanzar la disolución de los tres compuestos. Se ajusta el pH con álcali a un valor entre 5,5 y 6,5
que provoca el incremento del espesor y viscosidad del carbopol hasta formar una pasta.
5
La indometacina cúprica se mezcla mecánicamente con la pasta para formar una composición homogénea suavemente verdeazulada.
El nivel de dosificación especı́fico para un caballo particular dependerá de una variedad de factores
incluyendo edad, estado general, sexo, dieta, peso y tiempo de administración.
10
La presente invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos, que no deben ser
tomados como limitativos.
Ejemplo 1
15
Preparación de indometacina cúprica
20
A una solución calentada (aproximadamente 50◦C) de 142 g de indometacina en dimetilformamida
(200 ml) se añadió una solución de acetato cúprico monohidrato (40 g) en dimetilformamida (250 ml) y
se calentó a 80◦C. Se añadió etanol (2,51) a la mezcla con agitación vigorosa y la solución verde intenso
se mantuvo aproximadamente 1 dı́a durante el cual la indometacina cúprica se separa como un polvo
verde microcristalino. La mezcla se filtró en vacı́o y el producto verde se lavó exhaustivamente con etanol
(11), se secó a temperatura ambiente durante la noche y adicionalmente a 100◦C durante 3 horas. El
rendimiento fue 145 g (79,6 %) lo que representaba un complejo de 7,1 g de indometacina por 100 ml de
soluto.
25
Ejemplo 2
Presentación de la indometacina cúprica como pasta
30
Se disolvió carbopol en agua destilada a una concentración de 1 %. Se añadieron metil parabén y
propil parabén a una concentración final de 0,3 y 0,1 % respectivamente; o se añadió propil hidroxibenzoato sódico a una concentración final de 0,45 %. La mezcla fue calentada para disolver los anteriores
compuestos. Se añadió entonces hidróxido sódico para ajustar el pH entre 5,5 y 6,5 aproximadamente.
A este pH el espesor y viscosidad del carbopol se incrementó dramáticamente hasta formar una pasta.
35
Se añadió entonces la indometacina cúprica y se mezcló mecánicamente la composición para formar
una pasta suavemente verdeazulada. Es necesario añadir la indometacina cúprica después que la pasta se
ha formado, ya que la adición antes del ajuste del pH impedirı́a la ligazón del carbopol y harı́a imposible
la formación de una pasta.
40
Ejemplo 3
Presentación de la indometacina cúprica como tabletas
45
Se añadió indometacina cúprica (200 mg) a fosfato disódico (300 mg) o dipac (300 mg) y estearato
de magnesio (5 mg). Todo fue mezclado hasta formar un polvo uniforme y se vertió en un formador de
tabletas rotatorio.
Ejemplo 4
50
Presentación de la indometacina cúprica como una preparación tópica
55
Se espesaron indometacina cúprica (1 g) y dimetil sulfóxido (DMSO) (20 ml) mediante adición de
glicerol (20 ml) y carbopol sólido (60 g), preparado como en el Ejemplo 2. Todo fue mezclado en una
pasta susceptible de utilizarse como una preparación tópica.
Ejemplo 5
Absorción de la pasta de indometacina cúprica
60
Se administró a 4 yeguas A, B, C y D, de peso 420-455 Kg, 200 mg de pasta oral de indometacina
cúprica y una hora más tarde se tomó sangre para análisis mediante HPLC.
5
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5
10
Caballo
Indometacina cúprica (ng/ml)
A
B
C
D
140
210
81
88
Ejemplo 6
Toxicidad y eficacia de la pasta de indometacina cúprica
15
Se administró a cuatro yeguas 200 mg de indometacina cúprica en pasta diariamente durante 7 dı́as y
se observaron los cambios en signos clı́nicos. No se observaron efectos en las yeguas A, B y D. La yegua
C habı́a mantenido un casco, calcañal y corona lacerado entre el Ejemplo 5 y el Ejemplo 6 y era incapaz
de soportar peso sobre el miembro. Al 3◦ dı́a estaba sana, y al 90 severamente coja nuevamente.
Ejemplo 7
20
25
Estudios de biodisponibilidad en caballos
Se administraron oralmente a caballos dosis de 200 mg de indometacina cúprica en una pasta de 1 %
de carbopol en 0,3 % metil parabén y 0,1 % propil parabén. Se detectó indometacina en la orina y plasma
equinos como sigue:
Tiempo (horas)
Indometacina cúprica (µg/ml orina)
Plasma (ng/ml)
1,5
3
6
9
24
36
48
72
1,5
2,5
3,4
8,2
1,5
0,3
0,02
ND
105
111
130
107
68
24
6
ND
30
35
40
45
La mayor concentración en orina de indometacina cúprica fue 9 horas después de administración.
Después de 48 horas la concentración era solamente 0,024 µg/ml y no podı́a detectarse en la orina
después de 72 horas.
Se desarrolló un método analı́tico utilizando GLC para permitir la cuantificación de indometacina
cúprica en plasma y orina equinos.
Ejemplo 8
Pruebas clı́nicas
50
Se realizaron pruebas clı́nicas en caballos de carreras utilizando indometacina cúprica en pasta. Las
pruebas se extendieron en un perı́odo de 5 meses. Durante este perı́odo se administraron oralmente 1000
dosis tanto de fenilbutazona e indometacina como de indometacina cúprica.
55
Las conclusiones de las pruebas son:
1.- Una dosis de 200 mg de indometacina cúprica tiene un efecto clı́nico antiinflamatorio comparable
a una dosis de 1 gm de fenilbutazona.
60
2.- 200 mg de indometacina cúprica tienen un efecto superior y más efectivo que 200 mg de indometacina.
3.- No se observaron efectos colaterales en los caballos que recibieron indometacina cúprica.
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Ejemplo 9
Pruebas de indicación
5
10
18 Caballos de carreras en entrenamiento que presentaban indicaciones clı́nicas que se esperaba respondiesen a la fenilbutazona, recibieron en su lugar indometacina cúprica. Las respuestas fueron clasificadas
como “pobre” si no habı́a respuesta, “suficiente” si la respuesta clı́nica era comparable o inferior a la
esperada con fenilbutazona, y “buena” si la respuesta era superior a la esperada con el uso de fenilbutazona. 14 respuestas fueron clasificadas “buenas” y 4 “suficientes”. Las indicaciones clı́nicas en las
que la droga fue clasificada “buena” incluı́an tendón traumatizado, artritis, osteitis podal, enfermedad
navicular, miositis, lesiones de caña y osteocondritis.
Seguidamente se expone un resumen de los resultados:
15
20
Caballo
número
Perı́odo de
administración
Dosis
Indicación
1
2
4 dı́as
semanas
A
B
Tendón traumatizado (SDF)
Osteitis podal
Respuesta
Buena
Buena
La cojera reapareció al interrumpirse el tratamiento.
25
30
35
40
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
semanas
4 dı́as
semanas
semanas
semanas
4 dı́as
4 dı́as
semanas
semanas
4 dı́as
4 dı́as
semanas
4 dı́as
semanas
B
A
B
B
B
B
B
B
B
A
A
B
B
B
17
18
semanas
4 dı́as
B
B
45
Enfermedad navicular
Menudillos abiertos
Artritis carpal
Osteitis podal
Subluxación sacroilı́aca
Lesión muscular
Artritis carpal
Artritis de menudillo
Lesión de caña
Hombro OCD
Sesamoiditis aguda
Lesión de caña
Herida muscular
Lesión podal y herida de
menudillo post-laminitis
Enfermedad navicular
Herida carpal
cartı́lago solamente
Buena
Buena
Buena
Buena
Suficiente
Buena
Buena
Buena
Buena
Buena
Suficiente
Suf.-Buena
Buena
Buena
Buena
Suficiente
Dosis
A = 200 mg de indometacina cúprica / 6 g de pasta dos veces al dı́a;
B = 200 mg/6 g de pasta diarios.
50
Ejemplo 10
Pruebas comparativas de toxicidad en caballos
55
60
Se utilizó el ı́ndice de melena (medida de la sangre oculta en las heces) para comparar la toxicidad
gastrointestinal de la formulación de indometacina cúprica de los inventores con la fenilbutazona en un
idéntica base pastosa. El rango de dosis para ambas drogas fue desde una dosis terapéutica normal hasta
una dosis terapéutica 5X. Un grupo de control no recibió medicación. Un ı́ndice positivo indica toxicidad
gastrointestinal. Un ı́ndice cero indica ausencia de toxicidad gastrointestinal. Un ı́ndice negativo indica
un ı́ndice de melena mejorado durante la prueba.
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Resultados
Grupo
5
10
Indice de Melena
Control
Indometacina cúprica
Fenilbutazona
0
-100
+65
Ejemplo 11
Pruebas comparativas de toxicidad en perros
15
Se utilizó el ı́ndice ulcerogénico (medida del área en cm2 de ulceración gastrointestinal en autopsia)
para comparar la toxicidad gastrointestinal de idénticas dosis de la formulación de indometacina cúprica
de los inventores y la indometacina en una idéntica pasta como vehı́culo. El rango de dosis para ambas
drogas fue desde 3X hasta 5X la dosis terapéutica de indometacina recomendada para humanos sobre la
base de un mg/Kg, y desde 7X hasta 11X la dosis terapéutica de indometacina cúprica de los inventores.
20
Resultados
N◦ medio de úlceras
Indice Ulcerogénico
4
4,75
1,12
2,16
Indometacina cúprica
Indometacina
25
Ejemplo 12
Pruebas clı́nicas en humanos
30
35
La formulación de indometacia cúprica de los inventores fue administrada oralmente a un grupo de
hombres adultos que padecı́an varios tipos de artritis y bursitis. Hubo remisión clı́nica de los sı́ntomas y
mejorada movilidad, y ninguno informó de sı́ntomas de trastorno intestinal. Uno de ellos, un albañil de
53 años, que venı́a padeciendo artritis y bursitis en el codo derecho sin respuesta a otra medicación, fue
capaz de volver a su trabajo.
Referencias
Flower, R.J., Moncado, S., y Vane, J.R. (1985)
40
Analgesic-Antipyretics y Anti-Inflammatory Agents: Drugs employed in the treatment of gout. En:
“The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 7a¯ Ed., Eds. Gilman, A.G., Goodman, L.S., Rall, T.W.,
y Murad, F., MacMillan, New York, 1985.
45
Shay, H. Gastroenterology 5 43 (1945).
Sorenson, J.R. (1). Journal de Medicinal Chemistry 19 135 (1976).
Sorenson, J.R. (2), Biol. Trace Elements Res. 5 257 (1983).
50
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REIVINDICACIONES
5
1. Un procedimiento para la preparación de una sal de indometacina de un metal divalente seleccionado entre cobre y zinc, que comprende formar una solución mediante disolución de indometacina y una
sal de dicho metal divalente en un disolvente, hacer precipitar la sal metálica de indometacina y separar la
sal metálica de indometacina precipitada de la solución, caracterizado porque la indometacina y la sal
de dicho metal divalente son disueltas en dimetilformamida, N-metil-pirrolidona y/o dimetil acetamida y
la sal de indometacina es precipitada por adición de un alcanol C1−4 o una cetona C3−6 a la solución.
10
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el cual dicha sal de metal divalente es un acetato
metálico monohidrato.
3. Procedimiento, según la reivindicación 2, en el cual dicho acetato metálico monohidrato es acetato
cúprico monohidrato.
15
20
4. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicha solución
está formada por mezcla de una solución de indometacina con una solución de la sal metálica.
5. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el cual la solución de indometacina es calentada antes
de adición a la solución de sal metálica entre 30◦C y 90◦ C, preferiblemente a 50◦C aproximadamente.
6. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la solución de
indometacina y sal metálica es calentada.
25
7. Procedimiento, según la reivindicación 6, en el cual la solución es calentada entre 50◦ C y 90◦ C,
preferiblemente a 80◦ C aproximadamente.
8. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicho alcanol o
dicha cetona es añadido(a) con agitación a la solución de indometacina y sal metálica.
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9. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicho alcanol es
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol o ter-butanol.
10. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicha cetona es
acetona.
11. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la mezcla de
la solución de indometacina y sal metálica se deja reposar durante un perı́odo de tiempo después de la
adición del alcanol o de la cetona.
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12. Procedimiento, según la reivindicación 11, en el cual el perı́odo de tiempo está comprendido entre
8 horas y 4 dı́as, preferiblemente 1 dı́a aproximadamente.
13. Procedimiento, según la reivindicación 11 ó 12, que comprende además recoger y lavar el precipitado con el mismo alcanol o cetona utilizado(a) en la última etapa de adición.
14. Procedimiento, según la reivindicación 13, que comprende, además, el secado del precipitado.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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