Neurogénesis del hipocampo inducido por

Neurogénesis del hipocampo inducido
por ejercicio físico y su relación con el
desarrollo de la memoria
Hippocampal Newogenesis inaluced by exercise and its relationship
with development of memory
Alejandro Ducassou Varela
Resumen
La memoria constituye uno de los procesos cognitivos claves sobre
los que se construyen los aprendizajes. La eficiencia de este proceso se
sustenta en la funcionalidad con que operen los circuitos nerviosos del
hipocampo, un área especialmente sensible a la hipoxia conducente a
neurodegeneración de sus células. En la actualidad, las investigaciones
científicas apuntan al ejercicio físico como factor protector de muerte
neuronal en el hipocampo, inductor de proliferación celular y mejora
de la capacidad de supervivencia de sus neuronas, adaptaciones
neurobiológicas que se manifiesta en aumento de la capacidad de
memoria y aprendizaje. Esta revisión focaliza el análisis, por una parte,
en el proceso cognitivo de memoria y, por otra parte, en el ejercicio físico
como factor protector de neurogénesis en el hipocampo De acuerdo con
los tópicos mencionados, se revisan los principales estudios científicos
de los últimos tres años, desde 2008 hasta 2010, realizados en 47 centros
de investigación científica distribuidos en 19 países y publicados en
34 revistas de corriente principal. El acceso a la información se realizó
a través de búsqueda en la bases de datos PubMed. Se buscaron los
términos “ejercicio físico”, “hipocampo” “memoria” y “neurogénesis”.
Palabras clave: Ejercicio físico, Hipocampo, Memoria, Neurogénesis.
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Abstract
Memory is one of the key cognitive processes that are built on learning.
The efficiency of this process is based on the operating functionality
of neural circuits in the hippocampus, an area particularly sensitive
to hypoxia leading to neurodegeneration of cells. Today, scientific
research points to exercise as a protective factor for neuronal death in
the hippocampus, an inducer of cell proliferation and improving the
survivability of neurons, neurobiological adaptations that manifests
itself in increased memory and learning ability.
This review will focus on analyzing, first, in the cognitive process of
memory and, on the other hand, physical exercise as a protective factor
for neurogenesis in the hippocampus according to the topics mentioned,
we review the recent scientific studies three years, from 2008 to 2010,
conducted in 47 research centers in 19 countries and published in 34
magazines mainstream. Access to information held by searching
the PubMed database. We searched the terms “physical exercise”,
“hippocampus” “memory” and “neurogenesis”.
Keywords: Exercise, Hippocampus, Memory, Neurogenesis.
Introducción
Los aprendizajes, independientemente de su naturaleza, son
fenómenos biológicos que tienen lugar en un sustrato anatómico
plenamente identificado: el sistema nervioso central. De esta forma, los
procesos cognitivos sobre los que se construyen los aprendizajes tienen
su asiento en diferentes áreas morfofuncionales de este sistema. Esto
no significa necesariamente que la resolución de problemas, la toma de
decisiones, la flexibilidad cognitiva, la memoria o el procesamiento de
información, entre otros procesos cognitivos, dependan del desarrollo y
maduración de un área cerebral específica, lo que constituiría un nivel de
análisis localizacionista, sino de la integración sinérgica de diversas áreas
morfofuncionales. Así, los aprendizajes se encuentran condicionados
por la activación modular de diferentes áreas constituyendo complejas
redes neurales que, si bien se encuentran determinadas al momento
de nacer, más que modificarse durante la maduración normal, se
especializan producto de las experiencias (Llinàs, 2003). Sin embargo,
esta especialización funcional del sistema puede verse alterada, positiva
o negativamente, en dependencia de factores internos y externos que
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modifiquen la organización y reorganización estructural y funcional
del sistema. Entre los factores externos destaca el ejercicio físico, el cual
induce adaptaciones a nivel molecular, celular y sistémico en el cerebro
(Muller AP, Gnoatto J, Moreira JD, Zimmer ER, Haas CB, Lulhier F, Perry
ML, Souza DO, Torres-­Aleman I, Portela LV, 2010), principalmente en
el hipocampo, una estructura del sistema límbico localizada al interior
del lóbulo temporal, vinculada a la memoria y los aprendizajes y que
establece masivas conexiones neuronales con diversas regiones de la
corteza cerebral. En él es posible identificar cuatro áreas denominadas
cuernos de Amón (CA1, CA2, CA3 y CA4) donde CA1 reviste especial
importancia por ser un área altamente sensible a la hipoxia y donde una
disminución en el aporte de oxígeno puede provocar neurodegeneración
y muerte celular, modificando su estructura y consecuentemente su
funcionalidad, lo que se manifiesta en una pérdida progresiva de la
memoria y de la capacidad de aprendizaje.
Gran parte de las investigaciones presentadas en este estudio han
sido realizadas en ratones de laboratorio. Pueden existir controversias
sobre la legitimidad de utilizar ratones como modelos de la organización
cortical transferible a la especie humana considerando que el repertorio
de comportamientos y el volumen de la corteza es mucho más sencillo y
menor en estas especies. Sin embargo, muchos rasgos de comportamiento
y capacidades son compartidos por las diferentes especies. Todos los
mamíferos deben detectar e interpretar estímulos sensoriales, relacionar
esta información con experiencias anteriores y actuar en consecuencia.
Así mismo, todas las especies son capaces de resolver tareas de
diferente complejidad. Aún cuando estas complejidades varían entre las
especies, las capacidades para resolverlas son comunes. Los estudios en
neuroanatomía y neurofisiología demuestran una topografía similar en
la organización de la corteza motora, somatosensorial, visual y auditiva
entre los mamíferos. En los procesos de memoria, ambas especies tiene
la capacidad de almacenar información de corto plazo o información
cortical de más larga duración. En uno y otro caso esta información es
utilizada para seleccionar y generar respuestas apropiadas y adaptativas
al contexto (Otani, 2004). En consecuencia, las evidencias señalan a
las ratas como modelo legítimo para los estudios transferibles en
humanos.
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Modificaciones estructurales y funcionales del hipocampo
inducidas por ejercicio físico
En la actualidad existe abundante información científica que avala la
práctica sistemática de ejercicio físico como factor protector para la salud
de la población, especialmente aquellas actividades de carácter aeróbico
orientadas al aumento del consumo máximo de oxígeno (VO2máx). Sin
embargo, en los últimos años las investigaciones en el campo de las
neurociencias, fortalecidas por los avances tecnológicos, han reportado
mejoras no solo para la salud física sino también asociada a beneficios
neurocognitivos y los alcances educativos que de ella se desprenden
vinculados al desarrollo de capacidades de aprendizaje sustentados en
la maduración de los procesos cognitivos. Desde este nivel de análisis,
la formación de nuevas células nerviosas (neurogénesis), así como la
disminución de muerte neuronal (apoptosis), son variables claves para
mantener la interconectividad de los módulos funcionales del sistema
nervioso así como su capacidad de almacenamiento y procesamiento de
información, especialmente a nivel de hipocampo, donde la adquisición
de nueva información depende de éste para el proceso de formación
de memoria cortical permanente. Así, una neurogénesis disminuida
se manifiesta por un periodo prolongado de memoria dependiente
del hipocampo. Inversamente, la práctica de ejercicio físico estimula la
neurogénesis en el hipocampo acelerando la tasa de descomposición
de las relaciones hipocampo dependiente para la consolidación de la
memoria cortical y el rendimiento en el aprendizaje (Liu YF, Chen HI,
Yu L, Kuo YM, Wu FS, Chuang JI, Liao PC, Jen CJ, 2008; Kitamura T,
Saitoh Y, Takashima N, Murayama A, Niibori Y, Ageta H, Sekiguchi
M, Sugiyama H, Inokuchi K, 2008; Helfer JL, Goodlett CR, Greenough
WT, Klintsova AY, 2009). Este aumento de población neuronal en el
hipocampo, inducida por ejercicio físico, es respaldada por Chaddock
L, Erickson KI, Prakash RS, Kim JS, Voss MW, Vanpatter M, Pontifex
MB, Raine LB, Konkel A, Hillman CH, Cohen NJ, Kramer AF, (2010) y
Erickson KI, Prakash RS, Voss MW, Chaddock L, Hu L, Morris KS, White
SM, Wójcicki TR, McAuley E, Kramer AF, (2009), quienes reportan en
sus investigaciones un aumento del 12% en el volumen del hipocampo
bilateral en niños preadolescentes de 9 y 10 años de edad sometidos a un
programa de entrenamiento aeróbico y medición de hipocampo a través
de resonancia magnética funcional (RMf). Este incremento mostró una
fuerte correlación con el desarrollo de la memoria relacional y espacial
pero no en la memorización de textos. Resultados similares se han
obtenido en estudios de sujetos con esquizofrenia crónica comparados
con sujetos sanos, ambos sometidos a un programa de ejercicio físico
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aeróbico de bicicleta y futbol sala durante tres meses, y un grupo
sin intervención en actividad física. Las evaluaciones consideraron
medición del VO2máx, imágenes por RMf del hipocampo y los test
neuropsicológicos Rey Auditory Verbal Learning Test y Corsi blocktapping test. Los resultados evidencian un aumento en el volumen del
hipocampo de 12% en los sujetos con esquizofrenia crónica, 16% en los
sujetos sanos y sin cambios para el grupo físicamente inactivo. Los
cambios en el volumen del hipocampo se correlacionaron positivamente
con aumento de la capacidad aeróbica y mejoras estadísticamente
significativas en la memoria a corto plazo, lo que indica que el volumen
del hipocampo es plástico en respuesta al ejercicio aeróbico, tanto en
sujetos sanos como en sujetos con esquizofrenia (Pajonk FG, Wobrock
T, Gruber O, Scherk H, Berner D, Kaizl I, Kierer A, Müller S, Oest
M, Meyer T, Backens M, Schneider-Axmann T, Thornton AE, Honer
WG, Falkai P, 2010;; Wolf SA, Melnik A, Kempermann G, 2010). Este
fenómeno de plasticidad neuronal en el hipocampo es coherente con
los hallazgos reportados por Kim SE, Ko IG, Kim BK, Shin MS, Cho S,
Kim CJ, Kim SH, Baek SS, Lee EK, Jee YS, (2010) y Collins A, Hill LE,
Chandramohan Y, Whitcomb D, Droste SK, Reul JM, (2009), quienes
encontraron disminución en la neurogénesis y aumento en la apoptosis
en el giro dentado del hipocampo asociadas a pérdida de la memoria a
corto plazo y espacial en roedores sedentarios, estado que fue revertido
con un programa de intervención en ejercicio físico en cinta rodante.
Intervenciones de similares características aplicadas durante tiempos
más prolongados reportan aumentos de neurogénesis cuatro veces
superiores a los niveles iniciales (Jee YS, Ko IG, Sung YH, Lee JW,
Kim YS, Kim SE, Kim BK, Seo JH, Shin MS, Lee HH, Cho HJ, Kim CJ,
2008; Clark PJ, Brzezinska WJ, Thomas MW, Ryzhenko NA, Toshkov
SA, Rhodes JS, 2008). En la misma línea de investigación, Blackmore
DG, Golmohammadi MG, Large B, Waters MJ, Rietze RL, (2009)
determinan, en una evaluación pre-intervención, una disminución
endógena de proliferación celular de un 40% en roedores a los 6 meses
de edad y de 90% a los 24 meses de edad, así como una capacidad de
regeneración de la población neuronal del hipocampo disminuida. En
esta investigación, la intervención consistió en someter a ejercicio físico
de marcha durante 21 días a roedores de diferentes edades, evaluando
cultivo de células madres neuronales formadoras de colonias en las
zonas periventriculares del encéfalo. El ejercicio físico aumentó la
regeneración de las poblaciones neuronales en todas las edades, lo que
permite pensar a los investigadores que el ejercicio contribuye a frenar
el deterioro cognitivo relacionado con la edad en los seres humanos y a
mejorar las capacidades de aprendizaje y memoria. De igual forma, el
78
fenómeno de neurogénesis en el hipocampo inducido por ejercicio físico
en diferentes edades ha demostrado ser efectivo incluso en condiciones
de disminución de estrógenos en mujeres climatéricas (Jin J, Jing H, Choi
G, Oh MS, Ryu JH, Jeong JW, Huh Y, Park C, 2008). La incorporación de
nuevas neuronas a los circuitos neuronales ya existentes, incrementando
su funcionalidad, está igualmente condicionado a la edad del sujeto, la
alimentación y su estado hormonal, además de la práctica de ejercicio
físico (Weisz VI, Argibay PF, 2009).
De esta forma, la alimentación constituye otro factor externo
que puede modificar, positiva o negativamente, la neurogénesis del
hipocampo. Investigaciones en esta línea confirman que la ingesta
excesiva y prolongada de calorías contribuye al desarrollo de la
obesidad y otros factores de riesgo para la salud, alterando la función
neuronal. Por el contrario, el aumento del metabolismo por ejercicio
físico mejora la neuroplasticidad central, lo que revela una relación
entre la eficiencia global del metabolismo y la neuroplasticidad en el
hipocampo (Stranahan AM, Mattson MP, 2008). Así mismo, el ejercicio
físico asociado a dieta rica en Omega-­3 aumenta los niveles de sintaxina
3, una proteína que permite que la membrana de la vesícula sináptica se
fije a la membrana celular antes de la liberación de neurotransmisores,
y las concentraciones de proteína GAP-­43 asociada al crecimiento
neuronal en la región del hipocampo en ratas adultas. Esta combinación
de suplemento Omega-­3 y ejercicio ha demostrado elevar los niveles
de la subunidad del receptor NMDA NR2B, importante para las
funciones sinápticas relacionadas con el aprendizaje y la memoria, para
el crecimiento axonal en el cerebro adulto, la plasticidad sináptica y la
función cognitiva (Chytrova G, Ying Z, Gómez-­Pinilla F, 2010). Estudios
realizados en ratones sometidos solo a restricción de dieta demuestran
un efecto neutro tanto en la formación de memoria espacial como en los
niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Khabour
OF, Alzoubi KH, Alomari MA, Alzubi MA, 2010). En consecuencia, la
asociación ejercicio-dieta resulta relevante para potenciar la neurogénesis
del hipocampo.
Aún cuando no hay estudios que señalen indicadores de volumen
e intensidad apropiados de las cargas de trabajo físico, la fatiga posterior
a ejercicio así como alteraciones del sueño son responsables de deterioro
de los mecanismos atencionales, la concentración y la memoria, lo que
se correlaciona con reducción significativa de neuronas córtico espinales
y neuronas de las áreas CA1 y CA2 del hipocampo, modificando
estructural y funcionalmente la función cerebral. Sin embargo, se
79
observa restauración de los efectos posterior al esfuerzo después de tres
días de descanso (Chen JR, Wang TJ, Huang HY, Chen LJ, Huang YS,
Wang YJ, Tseng GF, 2009).
Neurogénesis del hipocampo inducidas por ejercicio físico
en condiciones de salud disfuncionales
Las actuales investigaciones no solo señalan evidencias de los
efectos positivos del ejercicio físico en la neurogénesis del hipocampo y
su contribución al desarrollo de la memoria y los aprendizajes en sujetos
sanos, sino también en individuos que presentan condiciones de salud
disfuncionales, entre ellas, estrés, alcoholismo, diabetes y embarazo.
Estrés
Estudios realizados en roedores sometidos a situaciones de estrés
han permitido identificar modificaciones conductuales similares a estados
de ansiedad con elevados niveles plasmáticos de adrenocorticotropina
(ACTH) y glucocorticoides los cuales generan cambios estructurales
en las dendritas neuronales y espinas dendríticas del hipocampo y las
regiones prefrontales que participan en el control de las emociones y el
comportamiento (Hescham S, Grace L, Kellaway LA, Bugarith K, Russell
VA, 2009). En estas condiciones, el ejercicio físico ha demostrado ser un
factor protector induciendo el aumento en la proliferación celular de la
corteza prefrontal y el hipocampo muy superior a la administración de
antidepresivos (Hendriksen H, Prins J, Olivier B, Oosting RS, 2010). Las
mejoras podrían estar asociadas a incremento importante de la expresión
de los genes BDNF exón VI, sinapsina, MAPK, y CRFR1 (Adlard PA,
Engesser-­Cesar C, Cotman CW, 2010).
Alcohol y embarazo
Similares son los hallazgos encontrados en estudios con ratones
con síndrome alcohólico fetal y exposición al alcohol durante el periodo
de crecimiento cerebral. La intoxicación por alcohol materno durante
el embarazo tiene efectos nocivos sobre el desarrollo fetal generando
cambios estructurales en la formación del hipocampo y en la actividad
neuronal de éste, los que se manifiestan en deterioro cognitivo y
alteración de las capacidades de aprendizaje y memoria en la edad
adulta. A nivel molecular, la ingesta de alcohol por la madre durante
80
el embarazo anula en las crías la expresión de c-Fos (que representa la
actividad neuronal y desempeña un papel crucial en el desarrollo del
hipocampo), lo que puede ser revertido con ejercicio físico después del
parto en las crías incrementando una mayor expresión de c-Fos en el
hipocampo (Sim YJ, Kim H, Shin MS, Chang HK, Shin MC, Ko IG, Kim
KJ, Kim TS, Kim BK, Rhim YT, Kim S, Park HY, Yi JW, Lee SJ, Kim
CJ, 2010). Este evento neurobiológico es respaldado por Thomas JD,
Sather TM, Whinery LA, (2008), quienes señalan que el ejercicio puede
aumentar la plasticidad neuronal no sólo en los roedores controles
normales, sino también en los roedores expuestos al alcohol durante
su desarrollo. El estudio fue realizado con un diseño pretest – postest
en el laberinto de agua de Morris y donde el desempeño inicial fue
significativamente inferior en el grupo con síndrome alcohólico fetal en
relación al grupo control. Sin embargo, después de la intervención de
ejercicio, ambos grupos mejoraron de manera importante su desempeño
cognitivo, pero la supervivencia a largo plazo de las células recién
generadas se vio afectada en relación a roedores de control normales
(Helfer JL, et als, 2009). Inversamente, en ratas madres normales en
periodo de gestación sometidas a ejercicio aeróbico voluntario en rueda
de ardilla se evidenció un incremento en las fases de adquisición y
retención de aprendizaje de las crías. Así mismo, en ejercicio forzado
de nado, se encontró un aumento significativamente mayor del cerebro,
corazón, hígado y riñones y los pesos corporales en comparación con
sus homólogos sedentarios. En ambos modelos de ejercicio durante el
embarazo, se halló un aumento en el número de células en la subregión
CA1 y el giro dentado del hipocampo de las crías de rata (Akhavan
MM, Emami-Abarghoie M, Safari M, Sadighi-Moghaddam B, Vafaei
AA, Bandegi AR, Rashidy-­Pour A, 2008).
Diabetes
Interesantes son los resultados de las investigaciones realizadas en
roedores inducidos a diabetes, donde se evidencia una alteración en la
transmisión sináptica en el giro dentado por afectación del componente
pre-­sináptico, lo que se manifiesta en problemas de aprendizaje
y memoria inducida por la diabetes. En esta disfunción orgánica, el
ejercicio físico aumenta la expresión de genes neuronales relacionados
con la neuroplasticidad, mejorando la capacidad de aprendizaje y el
desarrollo de la memoria espacial (You JS, Kim CJ, Kim MY, Byun
YG, Ha SY, Han BS, Yoon BC, 2009;; Reisi P, Babri S, Alaei H, Sharifi
MR, Mohaddes G, Lashgari R, 2008). A nivel molecular esto puede ser
explicado por el aumento significativo que provoca el ejercicio físico
81
en la sensibilidad periférica a la insulina, la cual representa un factor
clave para aumentar la plasticidad sináptica del hipocampo activando
la modulación directa de GABA y los receptores glutaminérgicos
fundamentales en la señalización de la insulina (Muller AP et als,
2010).
Adaptaciones moleculares
Las modificaciones inducidas por ejercicio aeróbico en la
neuroplasticidad del hipocampo, manifestadas a través del aumento de
población neuronal, arborización dendrítica y el incremento de espinas
dendríticas, se encuentran ampliamente documentadas. Sin embargo,
el conocimiento de las adaptaciones moleculares que sustentan los
cambios estructurales y comportamentales aún son incipientes. Las
primeras investigaciones apuntan al factor BDNF como clave en este
proceso, idea sustentada por estudios que evidencian una disminución
importante en su expresión en ratas expuestas a situaciones de estrés
(Warner-­Schmidt JL, Duman RS, 2006). El BDNF, es una proteína
codificada por el gen BDNF localizado en el cromosoma 11, presente
en altas concentraciones en el hipocampo y la corteza cerebral y cuya
función es ayudar a la supervivencia de las neuronas y potenciar su
crecimiento, diferenciación y formación de nuevas sinapsis, modulando
la actividad excitatoria e inhibitoria mediada por los receptores GABA
remodelando, de esta forma, la conexiones sinápticas. Estudios
realizados por Lafenêtre P, Leske O, Ma-Högemeie Z, Haghikia A,
Bichler Z, Wahle P, Heumann R. (2010) y Griffin EW, Bechara RG,
Birch AM, Kelly AM, (2009), demostraron generación de nuevas
neuronas en el hipocampo en ratas sometidas a ejercicio físico aeróbico
significativamente mayor en comparación con el grupo control de ratas
sedentarias, especialmente en la arborización dendrítica de éstas, pero
no se evidenciaron modificaciones en los niveles basales de BDNF pero
si en sus niveles de expresión. Estos hallazgos permiten corroboran
lo señalado por Gómez-­Pinilla F, Vaynman S, Ying Z, (2008) quienes,
inhibiendo en ratas la acción de BDNF durante el ejercicio, neutralizaron
las mejoras en el aprendizaje espacial y el aumento de la expresión en
todos los sistemas moleculares estudiados. Siguiendo esta línea de
investigación, Berchtold NC, Castello N, Cotman CW, (2010) reportan
un aumento de 186% en los niveles de expresión de proteína BDNF
inmediatamente postejercicio, los que se mantienen durante la segunda
y tercera semana con tendencia a reestablecer los niveles iniciales
82
después de la cuarta semana. A juicio de los autores, la disponibilidad
de BDNF contribuye a los beneficios cognitivos y dependen del tiempo
de ejercicio, lo que demuestra la resistencia temporal de los efectos
cognitivos y bioquímicos del ejercicio.
Similares son los resultados de investigaciones orientadas a medir
los efectos del ejercicio físico en los niveles de la proteína morfogénica
ósea (BMP) la cual participa, por medio de la inducción, en la formación
de tejido óseo, cartilaginoso y conjuntivo además de la morfogénesis
del músculo cardiaco y del tubo neural. Su expresión es determinante
para la diferenciación del ectodermo en epidermis o en placa neural
en dependencia de si los niveles de concentración son altos o bajos
respectivamente (Chen D, Zhao M, Mundy GR, 2004). Los estudios en
la actualidad señalan un importante efecto reductor del ejercicio en los
niveles de señalización de BMP en el hipocampo, lo que se correlaciona
con significativas mejoras en el rendimiento cognitivo y neurogénesis
en ratones. Por el contrario, los ratones con aumento de la señalización
de BMP disminuyen la neurogénesis del hipocampo y aumentan el
deterioro cognitivo (Gobeske KT, Das S, Bonaguidi MA, Weiss C,
Radulovic J, Disterhoft JF, Kessler JA, 2009).
Conclusiones
Las investigaciones de los últimos años aportan evidencias
irrefutables, la práctica sistemática de ejercicio físico es un factor
protector gravitante en la neurogénesis del hipocampo, estimulando la
proliferación celular, la supervivencia de las neuronas y la eficiencia de
los procesos de transmisión sináptica, lo que se manifiesta en beneficios
neurocognitivos, especialmente en la mejora de la memoria espacial. Sin
embargo, se observan algunas dimensiones sin resolver vinculadas a
determinar, con mayor precisión, indicadores de volumen e intensidad
de las cargas de trabajo físico, factor determinante para la planificación de
actividades que aseguren el logro de los objetivos trazados. Así, por una
parte, los indicadores de volumen de las cargas de trabajo explicitados
en las investigaciones son disímiles, oscilando entre una semana
hasta dos meses y, por otra parte, los indicadores de intensidad no se
desarrollan en ninguna investigación, a excepción de una clasificación
genérica entre ejercicio voluntario y ejercicio forzado. De igual forma, las
investigaciones solo se han realizado en ejercicio aeróbico con ausencia
de otras manifestaciones de las capacidades físicas. Finalmente, no
se han hallado investigaciones en aula que permitan corroboran las
83
adaptaciones neurobiológicas encontradas y su correspondencia con el
rendimiento académico. La ausencia de estas dimensiones no ponen
en duda los hallazgos sino más bien abren interrogantes para nuevas
líneas de investigación.
84
Lista de Referencias
Adlard PA, Engesser-­Cesar C, Cotman CW. (2010). Mild stress facilitates
learning and exercise improves retention in aged mice. Institute for Brain
Aging and Dementia. University of California Irvine, United States.
Experimental Gerontology [Epub ahead of print]. (Extraído desde
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2095179, abstract nº 2,
octubre 18, 2010).
Akhavan MM, Emami-Abarghoie M, Safari M, Sadighi-Moghaddam B,
Vafaei AA, Bandegi AR, Rashidy-­Pour A. (2008) Serotonergic and
noradrenergic lesions suppress the enhancing effect of maternal exercise
during pregnancy on learning and memory in rat pups. Department of
Pharmacology, School of Medicine, Semnan University of Medical
Sciences, Semnan, Iran. Neuroscience 151(4):1173-­83. (Extraído
desde http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18207332 abstract
nº 59, octubre 26, 2010)
Berchtold NC, Castello N, Cotman CW. (2010). Exercise and time-dependent
benefits to learning and memory. Institute for Memory Impairment and
Neurobiological Disorders, University of California, Irvine, USA.
Neuroscience 19;; 167(3):588-­97. (Extraído desde http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/20219647, abstract nº 11, octubre 18, 2010).
Blackmore DG, Golmohammadi MG, Large B, Waters MJ, Rietze RL.
(2009). Exercise increases neural stem cell number in a growth hormonedependent manner, augmenting the regenerative response in aged
mice. Queensland Brain Institute, The University of Queensland,
Brisbane, QLD, Australia. Stem Cells 27(8):2044-­52. (Extraido desde
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19544415, abstract nº 24,
octubre 21, 2010).
Chaddock L, Erickson KI, Prakash RS, Kim JS, Voss MW, Vanpatter
M, Pontifex MB, Raine LB, Konkel A, Hillman CH, Cohen NJ,
Kramer AF. (2010). A neuroimaging investigation of the association
between aerobic fitness, hippocampal volume, and memory performance
in preadolescent children. Department of Psychology & Beckman
Institute, University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana,
IL 61801, USA. Brain Research. 28;; 1358:172-­83. Extraído desde
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20735996, abstract nº 5,
octubre 18, 2010).
85
Chen D, Zhao M, Mundy GR. (2004). Bone morphogenetic proteins. School of
Medicine and Dentistry, Department of Orthopaedics, University
of Rochester USA. Growth Factors 22(4):233-­41. Extraído desde
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15621726, abstract nº61,
octubre 26, 2010).
Chen JR, Wang TJ, Huang HY, Chen LJ, Huang YS, Wang YJ, Tseng
GF. (2009). Fatigue reversibly reduced cortical and hippocampal
dendritic spines concurrent with compromise of motor endurance
and spatial memory. Department of Veterinary Medicine, College
of Veterinary Medicine, National Chung Hsing University,
Taichung, Taiwan. Neuroscience 161(4):1104-­13. (Extraido desde
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19376203, abstract nº 33,
octubre 23, 2010).
Chytrova G, Ying Z, Gomez-­Pinilla F. (2010). Exercise contributes to the
effects of DHA dietary supplementation by acting on membranerelated synaptic systems. Department of Physiological Science,
UCLA, 621 Charles E. Young Drive, Los Angeles, USA. Brain
Research 23;; 1341:32-­40. (Extraido desde http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/19446534, abstract nº 31, octubre 23, 2010).
Clark PJ, Brzezinska WJ, Thomas MW, Ryzhenko NA, Toshkov SA,
Rhodes JS. (2008). Intact neurogénesis is required for benefits of
exercise on spatial memory but not motor performance or contextual
fear conditioning in C57BL/6J mice. Department of Psychology, The
Beckman Institute, University of Illinois at Urbana-Champaign,
Urbana, USA. Neuroscience 9;; 155(4):1048-­58. (Extraido desde
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18664375 abstract nº 47,
octubre 26, 2010).
Collins A, Hill LE, Chandramohan Y, Whitcomb D, Droste SK, Reul JM.
(2010). Exercise improves cognitive responses to psychological stress
through enhancement of epigenetic mechanisms and gene expression in the
dentate gyrus. Henry Wellcome Laboratories for Integrative Neuroscience
and Endocrinology, University of Bristol, Bristol, United Kingdom.
PLoS One 4(1):e4330. (Extraido desde http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/19180197, abstract nº 35, octubre 23, 2010).
86
Erickson KI, Prakash RS, Voss MW, Chaddock L, Hu L, Morris KS,
White SM, Wójcicki TR, McAuley E, Kramer AF. (2010). Aerobic
fitness is associated with hippocampal volume in elderly humans.
Department of Psychology, University of Pittsburgh, Pittsburgh,
USA. Hippocampus.19 (10):1030-­9. (Extraido desde http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19123237, abstract nº 37, octubre 23,
2010).
Gobeske KT, Das S, Bonaguidi MA, Weiss C, Radulovic J, Disterhoft
JF, Kessler JA. (2009). BMP signaling mediates effects of exercise
on hippocampal neurogenesis and cognition in mice. Department
of Neurology, Northwestern University’s Feinberg School of
Medicine, Chicago, Illinois, United States of America. PLoS One
20;;4(10):e7506. (Extraido desde http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/19841742, abstract nº 16, octubre 17, 2010).
Gomez-­Pinilla F, Vaynman S, Ying Z. (2008). Brain-derived neurotrophic
factor functions as a metabotrophin to mediate the effects of exercise on
cognition. Department of Physiological Science, UCLA Brain Injury
Research Center, Los Angeles, CA, USA. The European Journal of
Neuroscience 28(11):2278-­87. (Extraido desde http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/19046371 abstract nº 41, octubre 26, 2010).
Griffin EW, Bechara RG, Birch AM, Kelly AM. (2009). Exercise enhances
hippocampal-dependent learning in the rat: evidence for a BDNFrelated mechanism. Department of Physiology, School of Medicine,
and Trinity College Institute of Neuroscience, University
of Dublin, Trinity College, Dublin, Ireland. Hippocampus
19(10):973-­80. (Extraido desde http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/19437410, abstract nº 32, octubre 23, 2010).
Helfer JL, Goodlett CR, Greenough WT, Klintsova AY. (2009). The
effects of exercise on adolescent hippocampal neurogenesis in a rat model
of binge alcohol exposure during the brain growth spurt. Psychology
Department, University of Delaware, 108 Wolf Hall, Newark, DE
19716, USA. Brain Research. 19;1294:1-11. (Extraido desde http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19647724, abstract nº 21, octubre
21, 2010).
87
Hendriksen H, Prins J, Olivier B, Oosting RS. (2010). Environmental
enrichment induces behavioral recovery and enhanced hippocampal cell
proliferation in an antidepressant-resistant animal model for PTSD.
Department of Pharmacology, Utrecht Institute for Pharmaceutical
Sciences, Utrecht University, Utrecht, The Netherlands. PLoS
One 5;;5(8). pii: e11943. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/20700523, abstract nº 7, octubre 18, 2010).
Hescham S, Grace L, Kellaway LA, Bugarith K, Russell VA. (2009). Effect
of exercise on synaptophysin and calcium/calmodulin-dependent protein
kinase levels in prefrontal cortex and hippocampus of a rat model of
developmental stress. Department of Human Biology, University of
Cape Town, Observatory, South Africa. Metabolic Brain Disease
24(4):701-­9. (Extraido desde http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/19821017, abstract nº 16, octubre 18, 2010).
Jee YS, Ko IG, Sung YH, Lee JW, Kim YS, Kim SE, Kim BK, Seo JH,
Shin MS, Lee HH, Jin J, Jing H, Choi G, Oh MS, Ryu JH, Jeong
JW, Huh Y, Park C. (2008). Voluntary exercise increases the
new cell formation in the hippocampus of ovariectomized mice.
Department of Anatomy and Neurobiology, Biomedical Science
Institute, School of Medicine, Kyunghee University, Republic
of Korea. Neuroscience Letters. 8;;439(3):260-­3. (Extraido desde
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18534749 abstract nº 51,
octubre 27, 2010).
Khabour OF, Alzoubi KH, Alomari MA, Alzubi MA. (2010). Changes in
spatial memory and BDNF expression to concurrent dietary restriction
and voluntary exercise. Department of Medical Laboratory Sciences,
Faculty of Applied Medical Sciences, Jordan University of Science
and Technology, Irbid, Jordan. Hippocampus 20(5):637-­45. (Extraido
desde http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19530223, abstract
nº 25, octubre 21, 2010).
Kim SE, Ko IG, Kim BK, Shin MS, Cho S, Kim CJ, Kim SH, Baek SS, Lee
EK, Jee YS. (2010). Treadmill exercise prevents aging-induced failure of
memory through an increase in neurogenesis and suppression of apoptosis
in rat hippocampus. Department of Physiology, College of Medicine,
Kyung Hee University, Seoul, Republic of Korea. Experimental
Gerontology 45(5):357-­65. (Extraido desde http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/20156544, abstract nº 14, octubre 18, 2010).
88
Kitamura T, Saitoh Y, Takashima N, Murayama A, Niibori Y, Ageta H,
Sekiguchi M, Sugiyama H, Inokuchi K. (2009). Adult neurogenesis
modulates the hippocampus-dependent period of associative fear memory.
Mitsubishi Kagaku Institute of Life Sciences, Minamiooya,
Machida, Tokyo, Japan. Cell. 139(4):814-­27. (Extraido desde
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19914173, abstract nº 16,
octubre 18, 2010).
Lafenêtre P, Leske O, Ma-Högemeie Z, Haghikia A, Bichler Z, Wahle
P, Heumann R. (2010). Exercise can rescue recognition memory
impairment in a model with reduced adult hippocampal neurogenesis.
Department of Molecular Neurobiochemistry, Faculty for
Chemistry and Biochemistry, Ruhr University Bochum Bochum,
Germany. Frontiers in behavioral neuroscience 22;; 3:34. (Extraido
desde http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20204139, abstract
nº 13, octubre 18, 2010).
Liu YF, Chen HI, Yu L, Kuo YM, Wu FS, Chuang JI, Liao PC, Jen CJ.
(2008). Upregulation of hippocampal TrkB and synaptotagmin is involved
in treadmill exercise-enhanced aversive memory in mice. Institute of
Basic Medical Sciences, College of Medicine, National Cheng Kung
University, Tainan 70101, Taiwan. Neurobiology of Learning and
Memory. 90(1):81-­9. (Extraido desde http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/18374609 abstract nº 54, octubre 26, 2010).
Llinàs, R. (2003) El cerebro y el mito del yo. Colombia: Norma.
Muller AP, Gnoatto J, Moreira JD, Zimmer ER, Haas CB, Lulhier F,
Perry ML, Souza DO, Torres-­Aleman I, Portela LV. (2010). Exercise
increases insulin signaling in the hippocampus: Physiological effects and
pharmacological impact of intracerebroventricular insulin administration
in mice. Departamento de Bioquímica, ICBS, UFRGS, Programa de
Pós Graduación em Ciências Biológicas Bioquímica, Porto Alegre,
RS. Hippocampus. [Epub ahead of print]. (Extraído desde http://
www. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2095179, abstract
nº 4, octubre 18, 2010).
Otani, S. (Ed.). (2004). Prefrontal cortex. From synaptic plasticity to cognition.
United States of America: Kluwer Academic Publishers.
89
Pajonk FG, Wobrock T, Gruber O, Scherk H, Berner D, Kaizl I, Kierer
A, Müller S, Oest M, Meyer T, Backens M, Schneider-Axmann T,
Thornton AE, Honer WG, Falkai P. (2010). Hippocampal plasticity
in response to exercise in schizophrenia. Department of Psychiatry,
The Saarland University Hospital, Homburg, Germany. Archives
of General Psychiatry 67(2):133-­43. (Extraido desde http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20124113 abstract nº 15, octubre 18,
2010).
Reisi P, Babri S, Alaei H, Sharifi MR, Mohaddes G, Lashgari R. (2008).
Effects of treadmill running on short-term pre-synaptic plasticity at dentate
gyrus of streptozotocin-induced diabetic rats. Laboratory of Physiology,
Drug Applied Research Center, Tabriz University of Medical
Sciences, Tabriz, Iran. Brain Research 23;; 1211:30-­6. (Extraido desde
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18433735, abstract nº 53,
octubre 26, 2010).
Sim YJ, Kim H, Shin MS, Chang HK, Shin MC, Ko IG, Kim KJ, Kim TS, Kim
BK, Rhim YT, Kim S, Park HY, Yi JW, Lee SJ, Kim CJ. (2010). Effect
of postnatal treadmill exercise on c-Fos expression in the hippocampus
of rat pups born from the alcohol-intoxicated mother. Department of
Physiology, College of Medicine, Kyung Hee University, Republic
of Korea; School of Sport Science, Sungkyunkwan University,
Republic of Korea. Brain & Development 30(2):118-­25. (Extraido
desde http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17723286, abstract
nº 67, octubre 26, 2010).
Stranahan AM, Mattson MP. (2008). Impact of energy intake and expenditure
on neuronal plasticity. Cellular and Molecular Neuroscience
Section, Laboratory of Neurosciences, National Institute on
Aging Intramural Research Program, Balitmore, MD, USA.
Neuromolecular Medicine 10(4):209-­18. (Extraido desde http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18543119, abstract nº 50, octubre
26, 2010).
Thomas JD, Sather TM, Whinery LA. (2008). Voluntary exercise influences
behavioral development in rats exposed to alcohol during the neonatal
brain growth spurt. Department of Psychology, Center for Behavioral
Teratology, San Diego State University, CA, USA. Behavioral
Neuroscience 122(6):1264-­73. (Extraido desde http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/19045946 abstract nº 42, octubre 26, 2010).
90
Warner-­Schmidt JL, Duman RS. (2006). Hippocampal neurogenesis: opposing
effects of stress and antidepressant treatment. Department of Psychiatry
and Pharmacology, Yale University School of Medicine, New
Haven, Connecticut USA. Hippocampus 16(3):239-­49. (Extraido
desde http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16425236 abstract
nº 65, octubre 26, 2010).
Weisz VI, Argibay PF. (2009). A putative role for neurogenesis in neurocomputational terms: inferences from a hippocampal model. Department
of Theoretical Biology, Instituto de Ciencias Básicas y Medicina
Experimental, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina.
Cognición 112(2):229-­40. (Extraido desde http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/19481201, abstract nº 28, octubre 21, 2010).
You JS, Kim CJ, Kim MY, Byun YG, Ha SY, Han BS, Yoon BC. (2009).
Long-term treadmill exercise-induced neuroplasticity and associated
memory recovery of streptozotocin-induced diabetic rats: an experimenter
blind, randomized controlled study.
Department of Physical
Therapy, Graduate School of Rehabilitation Science, Yonsei
University, Kangwon-do, Republic of Korea. NeuroRehabilitation
24(3):291-­7. (Extraido desde http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/19458438, abstract nº 29, octubre 21, 2010).
91