TB and HIV in the era of HAART

Antirretrovirales en Pacientes
con Tuberculosis
Néstor Sosa MD FACP
Director General
Instituto Conmemorativo Gorgas
Panamá
Indice
• ¿Cuál es el impacto de la TAR en la incidencia
de Tuberculosis?
• ¿Qué antirretrovirales pueden y no pueden
emplearse en combinación con Rifampicina?
• ¿Cuándo debe darse la TAR con respecto al
inicio del tratamiento antifímico
• ¿ Cuál es la Definición, Frecuencia, y
Tratamiento del Síndrome de Reconstitución
Inmunológica?
TB is the commonest illness among PLHIV on ART
TB y VIH en la era de TAR (HAART)
• TAR reduce la incidencia de TB en aproximadamente
80%
• Incidencia de TB en PVVIH recibiendo TAR aunque
disminuye persiste ~ 10 veces mayor que la población
general
• TAR puede “desenmascarar” Tuberculosis en pacientes
con CD4 bajos
• Sin embargo, TARGA puede la clave para controlar
epidemias de MDR-TB entre los pacientes VIH
Changes in tuberculosis (TB) incidence during 3 years of HAART in Europe and
North America with regression curve fitted. TB incidence rate is expressed as
number of cases per 1000 person-years of follow-up
Although the incidence tended to
decrease with time, it was still 150 per
100,000 PYFU during the third year
after starting HAART.
Which is 10-fold higher than in HIV
negative population
Girardi E, Clin Infect Dis 2005, 41: 1772
Incidence of tuberculosis among HIV seropositive
patients by timing after initiation of HAART
During the initial months of HAART
incident TB cases may arise as a
consequence of “unmasking” of
previously subclinical disease or the
deterioration of a pre-existing disease
due to the reconstitution of the immune
system (Lawn, 2005)
Dembele M, Int J Tub Lung Dis 2010, 14: 318
Selección del Esquema
Antirretroviral
Tratamiento Antirretroviral
Recomendado
• Primera Línea:
2 Inhibidores nucleósidos (nucleótido) TR+ 1
Inhibidor No-Nucleósido de la TR
Ejemplo:
Tenofovir/Emtricitabina + Efavirenz
• Segunda Línea:
2 Inhibidores nucleósidos(nucleótido) de la TR +
Inhibidor de Proteasa potenciado
Ejemplo:
Zidovudina/Lamivudina+ Lopinavir/ritonavir
Drug Metabolism: Overview
CYP450 and Drug Metabolism
CYP1A2
CYP2C
CYP2D6
CYP2E1
Key points
•Majority of drugs metabolized
by CYP3A4 and CYP2D6
•CYP3A4 and CYP2D6
extensively involved with
PI/NNRTI metabolism
•Enzymes can be induced or
inhibited
CYP3A4
Adapted from Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed.
TAR para pacientes coinfectados con
TB/VIH
Recomendación OMS:
• Usar Efavirenz como el inhibidor nonucleósido de la transcriptasa reversa
(Recomendación fuerte-Evidencia de alta
calidad)
WHO, 2010: Rapid Advice on ART
Ventajas del Efavirenz
Es de primera línea
Bajo Costo
Permite Terapia Anti-tuberculosa “estándar”
Número reducido de tabletas:
Ej: Atripla®
Existen numerosos estudios clínicos hasta en
países con “recursos limitados”
Controversia de la dosis del Efavirenz 600mg vs
800mg en Co-infección TB/VIH con Rifampicina
• Reducción de los niveles del 20-25% (Rif induce el
metabolismo o eliminación hepática del EFV)
• Eliminación del EFV es menor en Afro-Americanos e Hispanos
en comparación con individuos caucásicos
• En Caucásicos > 60 Kg EFV 800 mg + RIF produce un AUC
similar a EFV 600mg
• Sin embargo los estudios realizados en Tailandia y Sudáfrica
demostraron efectividad, clínica, inmunológica y virológica con
la dosis convencional de 600mg
¿Qué hacemos si no podemos usar
Efavirenz?
Efectos de la Rifampicina (PI) y en los NNRTI
PI
NNRTI
Saquinavir
↓ 80%
Nevirapine
↓ 37-58%
Ritonavir
↓ 35%
Efavirenz
↓ 13-26%
Indinavir
↓ 90%
Nelfinavir
↓ 82%
Amprenavir
↓ 81%
Lopinavir/ritonavir
↓ 75%
Atazanavir
D/D
Rifabutina y los Inhibidores de
Proteasa
Los estudios farmacocinéticos disponibles avalan el uso de
Rifabutina con LOPINAVIR, ATAZANAVIR, FOSAMPRENAVIR,
DARUNAVIR, TIPRANAVIR siempre potencializados con
RITONAVIR
Los niveles de los IP son adecuados, sin embargo pocos
estudios clínicos disponibles
Ritonavir aumenta los niveles de Rifabutina por lo que se
recomienda reducir la dosis de esta a 150mg qod
Otras Interacciones Importantes de la
Rifampicina
• NNRTIs
– Rifampicina disminuye los niveles de Etravirina
y su uso combinado no se recomienda
• Inhibidores del receptor CCR5:
– Rifampicina reduce el Maraviroc en 63%. En
teoría pudiera doblarse la dosis del Maraviroc
(pero no hay suficiente evidencia clínica)
• Inhibidores de la Integrasa:
– Rifampicina reduce el Raltegravir en 40-60%.
Se recomienda dosis de Raltegravir 800 mg BID
En resumen…
• Se debe utilizar Efavirenz como ARV de base
• Si no se puede emplear Efavirenz:
- Usar un IP/r pero sustituir la Rifampicina por
Rifabutina
-Utilizar otros ARV: Raltegravir o Maraviroc
(ajustando la dosis) pero hay poca experiencia
clínica
-Ultimo recurso: “super boosting” de los IP´s
con dosis altas de ritonavir (ie: 400mg)
¿Cuál es el mejor momento para
iniciar la TAR en paciente con reciente
diagnóstico de Tuberculosis?
SAPiT Trial: Initiating ART during TB
treatment significantly increases survival
HIV-pos with TB and CD4+ <
500 cells/mm3
(N = 642)
ART initiation during TB
treatment
(n = 429)
Median 67
days
ART initiation after TB
treatment (n = 213)
Median
261 days
Primary Endpoint: mortality rate (any cause)
Abdool Karim SS, N Engl J Med 2010; 362:697-706
Timing of Initiation of Antiretroviral Drugs
during Tuberculosis Therapy: the SAPiT trial
Abdool Karim SS, N Engl J Med 2010; 362:697-706
SAPiT: Early vs Late ART Initiation
During Integrated TB/ART Therapy
•
•
•
Early integrated: ART started within 4 wks of starting TB Rx
Late integrated: ART started within 4 wks of completing TB Rx intensive phase
68% lower AIDS/death rate with early integrated Rx in patients with CD4+ counts < 50 cells/mm3
AIDS/Death in Patients With CD4+ < 50 cells/mm3
AIDS/Death in Patients With CD4+ ≥ 50 cells/mm3
1.0
Late integrated therapy
Survival Probability
Early integrated therapy
0.9
Early integrated therapy
0.8
Late integrated therapy
0.7
0.6
0.5
Intensive Continuation Post-TB treatment
phase
phase of TB
IRR: 0.32 (95% CI: 0.07-1.13;
of TB
Rx
Rx
P = .06)
Mos of Follow-up 0
Early events/# at risk 0/37
Late events/# at risk 0/35
IRIS (per 100 Person-Yrs)
Intensive Continuation Post-TB treatment
phase
phase of TB
IRR: 1.51 (95% CI: 0.61-3.95;
of TB
Rx
Rx
P = .34)
6
12
18
0
6
12
18
2/33
7/27
4/31
9/24
4/29
10/21
0/177
0/180
8/149
4/48
10/137
7/129
14/121
9/121
Early Integrated Rx
Late Integrated Rx
IRR (95% CI)
P Value
CD4+ < 50 cells/mm3
46.8 (n = 37)
9.9 (n = 35)
4.7 (1.5-19.6)
.01
CD4+ ≥ 50 cells/mm3
15.8 (n = 177)
7.2 (n = 180)
2.2 ( 1.1-4.5)
.02
Abdool Karim S, et al. CROI 2011. Abstract 39LB. Graphics used with permission.
Early (2 weeks) vs. late (8 weeks) initiation of HAART:
the CAMELIA study (Blanc et al).
Kaplan-Meier
Survival curve
CONCLUSION: Mortality was
reduced by 34% when HAART was
initiated 2 weeks vs 8 weeks after
onset of TB treatment
STRIDE Study (ACTG 5221): Immediate
vs Early ART Initiation in TB Patients
Stratified by CD4+ cell count
< or ≥ 50 cells/mm3
HIV-infected patients,
confirmed/suspected TB, CD4+
count
< 250 cells/mm3
(N = 806)
Wk 48
Immediate ART*
Begun within 2 wks after TB therapy† initiation
(n = 405)
Early ART*
Begun 8-12 wks after TB therapy† initiation
(n = 401)
*ART comprised EFV, FTC, and TDF. †TB therapy comprised standard rifampicin-based regimen.
Outcome, %
Immediate
(n = 405)
Early
(n = 401)
95% CI for
Difference
P Value
 Overall population
12.9
16.1
-1.8 to 8.1
.45
 CD4+ cell count < 50 cells/mm3
15.5
26.6
1.5 to 20.5
.02
 CD4+ cell count ≥ 50 cells/mm3
11.5
10.3
-6.7 to 4.3
.67
11
5
Deaths or new AIDS-defining events by Wk 48
TB IRIS
Havlir D, et al. CROI 2011. Abstract 38.
.002
Inicio de TAR en pacientes con
HIV/tuberculosis
• Recomendación OMS:
-Iniciar TAR en todos los pacientes VIH con
tuberculosis activa (sin importar los CD4)
(Recomendación Fuerte—Calidad de Evidencia Baja)
-Iniciar anti-TB primero seguido de TAR lo más
pronto posible
(Recomendación Fuerte-Calidad de Evidencia Moderada)
WHO, 2010: Rapid Advice on ART
• Evidencia Nueva (CROI 2011):
-Inicio temprano (<2 sem) asociado a menor mortalidad en pacientes
con CD4 <50 cél/mm (SAPit, Stride y Camelia)
Mortalidad Esperada debe Indicar el Momento
Apropiado para el Inicio de TAR
Riesgo de Muerte
mientras espera
por TAR
Riesgo de Muerte
como
consecuencia del
TAR (IRIS)
Combinación TAR + Anti-TB
Aumento de Reacciones Paradójicas
(Reconstitución Inmunológica o IRIS)
Toxicidad Aditiva
Disminución de la Adherencia
Reacciones Adversas Comunes de los ARV y
Antifímicos
Reacción Adversa
Antifímicos
ARV
Erupción
PZA, RIF, INH
NNRTIs, ABC, T/S
Hepatotoxicidad
INH, RIF, PZA
PIs, NVP
Nauseas
RIF, PZA, INH
RTV, AZT, APV
RBT, RIF
AZT, T/S
INH
EFV
Citopenias
SNC
Definicion del Síndrome de
Reconstitución Inmunológica
Criterios Clínicos:
•Inicio < 3 meses de haber iniciado TAR
Más 1 Criterio Mayor o 2 Criterios Menores:
Criterios Mayores
1) Adenopatía nueva en aumento o desarrollo de Abscesos “fríos”
2) Empeoramiento radiográfico (o infiltrado nuevo)
3) Empeoramiento de TB del SNC
4) Serositis nueva o emperamiento
Criterios Menores
1) Síntomas Constitucionales nuevos o empeoramiento
2) Síntomas Respiratorios nuevos o empeoramiento
3) Dolor Abdominal nuevo o empeoramiento
Descartar Otras causas para estos hallazgos
Diagnóstico de Tuberculosis previo
Meintjes G et al. Lancet ID 2008; 8-516
Caso
• Paciente masculino de 24años con CD4 inicial
de 42 cél/mm3 y Carga Viral 245,000 copias,
historia de Candidiasis orofaríngea y pérdida
de peso reciente, inicia TAR
(AZT+3tc+Efavirenz)
• 5 semanas después del inicio de la TAR
desarrolla dolor y aumento de volumen del
cuello y fiebre (no cuantificada)
TB IRIS
¿Qué tan frecuente es el IRIS?
3·2% (0·7–9·2) de los pacidentes con
IRIS asociado a tuberculosis
mueren
Muller M, Lancet Infect Dis, 2010 10: 251 (metanalysis)
Manejo del Síndrome de Reconstitución
Inmunológica
• Verificar el Diagnóstico:
– Descartar MDR-TB u otra infección/tumor
oportunista
•
•
•
•
•
Continuar el Tratamiento de TB
Continuar TAR
Considerar Drenaje Quirúrgico
Anti-inflamatorios No-esteroideos
Esteroides : Prednisona 1.5 mg/kg prednisone
Corticosteroids and IRIS outcome
• 109 TB/HIV patients with clinical definition of IRIS in South
Africa
• Randomised, placebo controlled trial of 1.5 mg/kg/day (2
weeks) + 0.75 mg/kg/day (2 weeks)
• Cumulative # hospital days 282 Vs. 463
• Median # hospital stay 1 Vs. 3 (p=0.05)
Meintjes G, AIDS, 2010
INH, rifampin, PZA, ethambutol, cotrimoxazole, AZT,
3TC, efavirenz (8 drugs, 14-16 pills, 2-3 doses per day)
“Are you sure that I won’t, like, blow up
if I take all of these pills?”
Burman WJ. CFAR Symposium 2005, Boston
En resumen…
• Considerar la similitud o sobreposición de las
toxicidades de la TAR y Tx antiTB.
• Recordar la posibilidad de IRIS en pacientes
con TB que inician TAR
• Ofrecer el apoyo para mejorar la adherencia
de los pacientes con Co-infección TB/VIH
Muchas Gracias
Joe Caperna, MD, MPH
University of California
San Diego
Alberto Matteelli
Institute of Infectious and Tropical Diseases
University of Brescia, Italy
Omar Sued MD MPH
OPS-Washington
Background: Timing of ART Initiation in
Patients Initiating TB Treatment
• SAPiT: higher incidence of death in patients deferring ART therapy to
end of TB treatment (sequential) vs initiation during TB therapy
(integrated)[1]
• CAMELIA: significant reduction in mortality with ART initiation
at Wk 2 vs Wk 8 of TB therapy in pts with CD4+ counts ≤ 200
cells/mm3 [2]
• World Health Organization 2010 guidelines recommend[3]
– Initiate ART in all HIV-infected patients with TB, regardless of CD4+ count
– Initiate TB therapy before ART, with ART added as soon as possible, within 8 wks
• CROI: 2 new analyses suggest all pts with CD4+ counts
< 50 cells/mm3 should begin ART within 2-4 wks of TB therapy
initiation
1. Abdool Karim SS, et al. N Engl J Med. 2010;362:697-706. 2. Blanc FX, et al. IAC 2010. Abstract THLBB106. 3. WHO
antiretroviral guidelines 2010.