Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 Revisión teórica Aripiprazol: farmacología, eficacia clínica, seguridad y tolerabilidad en el adulto Francisco Javier Domínguez Belloso1*, Antonio Soto Loza2 Resumen Aripiprazol es el primer representante de un grupo de antipsicóticos con acción agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2, incluido en el grupo de los antipsicóticos denominados de tercera generación, también llamados agonistas parciales de dopamina, estabilizadores de dopamina o “moduladores del sistema dopamina-serotonina”. Los ensayos clínicos realizados han demostrado que aripiprazol es eficaz en adultos en el tratamiento de la esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, episodios de manía y en la prevención de éstos a largo plazo, y asociado a antidepresivos en el tratamiento de la melancolía que no responde al tratamiento antidepresivo habitual. La eficacia de aripiprazol en otros trastornos es prometedora pero todavía son necesarios la realización de nuevos ensayos clínicos bien diseñados. Aripiprazol se caracteriza por presentar un excelente perfil de tolerancia y seguridad: baja incidencia de sedación y efectos extrapiramidales, escaso aumento de peso, ausencia de efectos metabólicos, buen perfil sobre las funciones cognitivas y no incrementa los niveles de prolactina ni alarga el intervalo QTc. Para conseguir este perfil de tolerancia es importante familiarizarse con su dosificación y en la estrategia de cambio de un antipsicótico a aripiprazol para prevenir la acatisia y el síndrome de activación. Palabras claves: Aripiprazol, antipsicóticos atípicos, esquizofrenia, trastorno bipolar, melancolía, eficacia, seguridad. Abstract Aripiprazole is the first representative of a group of antipsychotic with partial agonist of D2 dopamine receptors, in the group of so-called third-generation antipsychotics, also known as dopamine partial agonists, dopamine stabilizers or “modulators of dopamine-serotonin system”. Clinical trials have shown that aripiprazole is effective in adults for the treatment of schizophrenia, schizoaffective disorder, manic episodes and the prevention of these long-term, and associated with antidepressants in the treatment of melancholia that does not respond to treatment common antidepressant. The efficacy of aripiprazole in other disorders is promising but are still required to carry out new well-designed clinical trials. Aripiprazole is characterized by excellent tolerance and safety profile, low incidence of sedation and extrapyramidal side effects, poor weight gain, lack of metabolic effects, good profile on cognitive functions and does not increase prolactin levels and prolongs the QTc interval. To achieve this tolerability profile is important to become familiar with its dosage and the strategy of change from one antipsychotic to aripiprazole to prevent akathisia, activation syndrome. Palabras claves: Aripiprazole, atypical antipsychotics, schizophrenia, bipolar disorder, melancholy, effectiveness, safety. Psiquiatria.com – ISSN: 1137-3148 © 2011 Domínguez Belloso FJ, Soto Loza A. Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 Recibido: 06/04/2011 – Aceptado: 07/05/2011 – Publicado: 21/07/2011 * Correspondencia: [email protected] 1 Servicio de Psiquiatría. Unidad de Agudos. Complejo Asistencial de Palencia 2 Servicio de Psiquiatría. Psiquiatría de Enlace. Hospital Clínico Universitario de Valladolid 2 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 1. Introducción Aripiprazol (ARI) es un antipsicótico derivado de la quinolinona: 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1piperazinil] butoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona (1), desarrollado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Su mecanismo de acción es novedoso y ha sido incluido en los denominados antipsicóticos de tercera generación (ATG) para diferenciarlo de los antipsicóticos de segunda generación (ASG) (2,3). La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó en el año 2002 la indicación de ARI para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y en adolescentes entre 13 y 17 años. Posteriormente incluyó dos nuevas indicaciones: tratamiento de mantenimiento de los pacientes con trastorno bipolar con episodio reciente de manía o mixto en adultos y niños entre 10 y 17 años y tratamiento complementario de la depresión melancólica (DM) en el adulto. Recientemente el mismo organismo aprobó su indicación en el tratamiento de la irritabilidad en el autismo en niños y adolescentes entre 6 y 17 años. Por su parte la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) lo autorizó en el año 2004 para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes mayores de 15 años, y en el año 2008 para el tratamiento del trastorno bipolar de tipo I, en concreto, para el tratamiento de los episodios de manía moderados a severos y para la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes adultos. 2. Propiedades farmacológicas 2.1. Farmacocinética ARI se absorbe rápidamente por vía oral e intramuscular, alcanzado el pico plasmático (Tmax) por vía oral a las 3-5 horas y a las 1-3 horas si la administración es intramuscular. La biodisponibilidad absoluta por vía oral es del 87% y del 98% por vía intramuscular (4). Se distribuye ampliamente por todo el organismo con un volumen aparente de distribución de 4,9 l/kg. La unión a las proteínas plasmáticas es superior al 99 %. Se metaboliza extensamente en el hígado por tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. Su metabolito principal activo es el dehidro-aripiprazol que tiene una semivida de eliminación de 94 horas (5).Las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación e hidroxilación de ARI y la N-dealquilación es catalizada por la CYP3A4. La semivida de eliminación media oscila entre 75 y 146 horas según se trate de metabolizadores rápidos o lentos de CYP2D6. Se excreta inalterado en el 1% en orina y el 18% en heces. La farmacocinética en adultos es lineal en un rango de dosis de 5-30 mg oral y 1- 45 mg intramuscular y las concentraciones plasmáticas de equilibrio se consiguen a los 14 días. Puede administrarse una vez al día y su farmacocinética no se ve afectada por el momento de administración ni tampoco si se ingiere con una comida con un contenido alto en grasas (6,7). Existe una elevada correlación entre la dosis de aripiprazol y los niveles plasmáticos. Se sugieren unos niveles plasmáticos entre 150 y 210 ng/ml (8). 2.2. Farmacodinámica ARI tiene una acción agonista parcial sobre los receptores (R) D2 de dopamina (9), lo que le diferencia del resto de antipsicóticos. Actúa como antagonista dopaminérgico cuando los niveles de dopamina cerebrales están elevados, controlando así los síntomas psicóticos positivos, y 3 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 como agonista cuando los niveles de dopamina cerebrales son bajos, lo cual ha sido asociado con el control de los síntomas negativos y cognitivos. También tiene una acción agonista parcial sobre los R de serotonina 5-HT1A, con agonismo inverso sobre el R 5-HT2B y antagonismo en el R 5-HT2A. Por este mecanismo de acción, ARI pertenece a un nuevo grupo de antipsicóticos denominados ATG, agonistas parciales de dopamina, estabilizadores de dopamina o “moduladores del sistema dopamina-serotonina” (3,9). ARI presenta in vitro una alta afinidad por los R D2 y D3, 5-HT1A y 5-HT2A; una moderada afinidad por los R D4, 5-HT2C y 5-HT7, alfa 1-adrenérgicos y H1; y apenas tiene afinidad por los R muscarínicos. Los ASG necesitan una ocupación del 60% en los R de dopamina D2 para obtener un beneficio terapéutico y del 75 % para la aparición de efectos secundarios extrapiramidales (ESP). ARI a dosis de 2 mg/día ocupa el 70-80 % de los R D2 a nivel estriatal y el 95 % a dosis de 30 mg/día lo que daría lugar a importantes ESP si fuera un agonista puro. 2.3. Utilización en poblaciones especiales En pacientes en edad infanto-juvenil la farmacocinética de ARI es similar a la de los adultos. En pacientes mayores de 65 años el aclaramiento del metabolito activo deshidro-ARI está reducido en un 20%, debiendo iniciar el tratamiento con una dosis inferior. No es necesario realizar un ajuste de dosis en los siguiente casos: insuficiencia renal, insuficiencia hepática leve a moderada, género, raza y fumadores. No se ha demostrado que los ASG utilizados en el embarazo causen un riesgo mayor de teratogenia que en la población general (10). Su utilización se hará teniendo en cuenta tres aspectos: grado de severidad de la enfermedad mental, evaluación del riesgo/beneficio y selección del fármaco valorando un equilibrio entre la seguridad y eficacia (11). La FDA incluyó ARI en relación al embarazo en la categoría C, es decir, hay pruebas positivas de riesgo fetal humano pero éste es aceptable por el beneficio que puede aportar. Hay pocas publicaciones sobre la utilización y seguridad de ARI en el embarazo (12-16), se han descrito un caso de sufrimiento fetal (12), otro de hidrocefalia y ventriculomegalia (15) y dos casos de defecto del tubo neural (16). ARI se excreta en la leche de ratas tratadas durante la lactancia y se desconoce si se excreta en la leche humana, por este motivo se recomienda suspender la lactancia a pacientes que tomen el fármaco. 3. Eficacia clínica 3.1. Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo Los ensayos clínicos realizados a 4, 6, 8, 12 y 16 semanas han demostrado que ARI es más eficaz que el placebo y en general tiene una eficacia semejante a haloperidol y otros antipsicóticos, con una eficacia superior a nivel cognitivo y cognoscitivo (memoria verbal, tiempo y calidad de reacción y atención) (17-31). La evaluación de la eficacia se realizó mediante la utilización de diversas escalas clínicas: Clinical Global Impressión Improvement (CGI-I), Clinical Global Impressión Severity Scale (CGI-S), Positive and Negative Síndrome Scale (PANSS). 4 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 Los ensayos clínicos a 26 y 52 semanas (32-43) han demostrado diferencias estadísticamente significativas en eficacia a favor de ARI respecto a placebo utilizando las siguientes escalas clínicas: PANSS, CGI-I, CGI-S, Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Respecto a haloperidol las diferencias de eficacia clínica también son estadísticamente significativas a favor de ARI sobre todo en las fases iniciales de la esquizofrenia y en los ítems de la PANSS referentes al funcionamiento social (41). La comparación con olanzapina revela una eficacia clínica similar excepto en el ensayo de Fleischhacker et al. (41) donde olanzapina fue superior. El-Sayeh et al. (44) en un metaanálisis incluyó 15 ensayos clínicos controlados que comparan ARI con placebo y otros antipsicóticos para el tratamiento de la esquizofrenia o psicosis similares, con un total de 7110 pacientes. ARI respecto a placebo se asoció con una mayor disminución en la tasa de recaídas, mejor cumplimiento y unos niveles de prolactina menores de lo esperado. En comparación con los antipsicóticos típicos no hubo beneficios significativos para el ARI con respecto al estado general, el estado mental, la calidad de vida o el abandono temprano del estudio. Comparado con risperidona y olanzapina los resultados de eficacia y abandono del estudio fueron muy similares. Bhattacharjee J et al. (45) en otro metaanálisis incluye 9 ensayos clínicos, con un total de 3122 pacientes, en los que se compara ARI con ASG. No hubo diferencias estadísticamente significativas en relación a la eficacia clínica, sin embargo ARI presentó ventajas en términos de tolerabilidad (menos ESP e hiperprolactinemia). Komossa et al.(46), incluyeron en su metaanálisis todos los ensayos aleatorios que comparaban ARI oral con las formas orales de la amisulprida, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ciprasidona, sertindol o la zotepina. La revisión actual incluye cuatro ensayos con dos comparaciones: ARI vs olanzapina y ARI vs risperidona con 1404 participantes. ARI demostró menos eficaz que olanzapina e igual que risperidona. Los pacientes tratados con olanzapina presentaron mayor sedación e incrementos de peso y colesterol respecto a los tratados con ARI. No se apreciaron diferencias significativas respecto a los ESP, prolongación del QTc y niveles de glucosa. Con risperidona es más frecuente el incremento de prolactina y la incidencia de distonías agudas. No hay diferencias significativas respecto a los niveles de glucosa, QTc, peso, y ESP (ARI produce con mayor frecuencia temblor). En el tratamiento de la esquizofrenia resistente la asociación de ARI a clozapina permite disminuir la dosis de ésta y así disminuir sus reacciones adversas: sedación, pseudosíntomas negativos farmacoinducidos, alteraciones metabólicas, crisis comiciales y leucopenia (47-52). Esta asociación ha demostrado una buena tolerancia y eficacia clínica mejorando tanto los síntomas psicóticos positivos como los negativos, y también los obsesivos (53-55). También la asociación ARI con otros psicofármacos en esquizofrenia resistente fue efectiva y bien tolerada (56). Como conclusión puede afirmarse que ARI es un antipsicótico eficaz en el tratamiento de las diferentes fases de la esquizofrenia y del trastorno esquizoafectivo, y además presenta un excelente perfil de tolerancia y seguridad. En la tabla 1 se resumen los principales ensayos clínicos sobre la eficacia de ARI en la esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. 5 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 Tabla 1: Principales ensayos clínicos sobre la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo* Autores Tipo de ensayo (diseño) Petrie et al. 1997 Aleatorizado, doble ciego Comparador Duración Nº de pacientes Diagnóstico (mg/día) (semanas) Haloperidol Aripiprazol (mg/día) 4 103 Esquizofrenia y esquizoafectivo trastorno 5-30 (escalado) 4 307 Esquizofrenia y esquizoafectivo trastorno 2, 10, 30 4 414 Esquizofrenia y esquizoafectivo trastorno 15, 30 4 404 Esquizofrenia y esquizoafectivo trastorno 20, 30 (5-10, escalado) Placebo Daniel et al. 2000 Aleatorizado, doble ciego Haloperidol (10) Placebo Kane 2002 et al. Aleatorizado, doble ciego Haloperidol (10) Placebo Potkin et al. 2003 Aleatorizado, doble ciego Risperidona (6) Placebo Dratcu et al. 2006 Abierto, naturalístico 4 10 Esquizofrenia aguda 15, 30 Messer et al. 2010 Abierto, naturalístico 4 799 Esquizofrenia 10-30 Marder et al. 2007 Aleatorizado, doble ciego Placebo 4-6 1.187 Esquizofrenia aguda 10, 15, 20, 30 Kane 2007 Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego Perfenacina 6 300 Esquizofrenia resistente 15-30 et al. (8-64) Glick 2009 et Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego Placebo 4 179 Trastorno esquizoafectivo 15, 20, 30 Tandon et al. 2006 Multicéntrico, aleatorizado, abierto Otros antipsicóticos 8 1.599 Esquizofrenia y esquizoafectivo 10 - 30 Wolf 2007 Multicéntrico, prospectivo Otros antipsicóticos 8 833 Esquizofrenia estable 10 - 30 8 21 Esquizofrenia episodio) 5-30 (escalado) et al. al. trastorno abierto Lee et al. 2010 Abierto, naturalístico (Primer 6 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 Riedel et al. 2010 Abierto, naturalístico Kim et 2009 al. Multicéntrico, naturalístico, abierto Kane 2009 al. Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego et 8 56 Esquizofrenia 12,48 ± 3,4 (dosis media) Otros antipsicóticos 12 292 Esquizofrenia y esquizoafectivo trastorno 10 - 30 Risperidona (48), quetiapina (400-800). 16 646 Esquizofrenia y esquizoafectivo trastorno 2 - 15 26 255 Esquizofrenia estable Placebo Cornblatt al. 2002 et Aleatorizado, abierto Olanzapina (15 , 10 mg días 1-7) 30 Tabla 1: Principales ensayos clínicos sobre la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo* Pigott et al. Multicéntrico, 2003 aleatorizado, doble ciego McQuade al. et Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego Olanzapina ( 10 mg días 1-7, 15) 26 310 Esquizofrenia 15 Olanzapina 26 317 Esquizofrenia 15-30 26 51 Esquizofrenia 9,3-23,8 (dosis medias: inicial y final) 26 522 Esquizofrenia 10-30 26 70 Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo 10-30 52 1.294 Esquizofrenia con recaída aguda 30 52 214 Esquizofrenia crónica 15-30 52 1.294 Esquizofrenia crónica 52 703 Esquizofrenia (10 – 20) 2004 Christensen et al. 2006 Multicéntrico, naturalístico, prospectivo Kerwin et al. 2007 Multicéntrico, aleatorizado, naturalístico, abierto Deslandes al. 2008 Multicéntrico, naturalístico, abierto et Kasper et al. 2003 Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego ASG Haloperidol (10) Chrznowski et al. 2006 Aleatorizado, doble ciego Olanzapina (10-20) Kane 2009 et al. Fleischhacker Análisis post hoc de dos ensayos aleatorizados y controlados Haloperidol Multicéntrico, Olanzapina (10- aguda y 20-30 (7-10) 15-30 7 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 et al. 2009 Docherty al. 2010 et Hsieh et al. 2010 aleatorizado, doble ciego 20) Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego Haloperidol 10) (5- Multicéntrico, abierto 52 1.294 Esquizofrenia crónica 20-30 52 245 Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo 5-30 *Ordenados según su duración y cronología 3.2. Trastorno bipolar En los últimos años se ha producido un incremento en el número de ensayos clínicos con ASG para el tratamiento agudo y de mantenimiento del trastorno bipolar (57). Actualmente varios antipsicóticos han recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento agudo de la manía: olanzapina, risperidona, quetiapina, ciprasidona y ARI. Para el tratamiento de la depresión bipolar (DB) han sido aprobados la combinación de olanzapina/fluoxetina y quetiapina. Además, olanzapina y ARI también tienen la aprobación de la FDA para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. Manía Aguda El primer ensayo clínico donde se demostró la acción antimaníaca y la tolerabilidad de ARI fue en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 3 semanas de duración en 262 pacientes con manía aguda. El ARI produjo una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación total de la Young Mania Rating Scale (YMRS) en comparación con el placebo (-8,2 frente a -3,4, respectivamente) y produjo una tasa de respuesta significativamente mayor (40% versus 19%) (58). Resultados similares (tasa de respuesta 53% vs 32%) se confirmaron en un estudio posterior también doble ciego, controlado con placebo, también de 3 semanas de duración en 272 pacientes hospitalizados con manía aguda (59). En ambos estudios la dosis de ARI utilizada osciló 15 y 30 mg/día. En otro ensayo a corto plazo placebo-control se ha evaluado la eficacia y seguridad de ARI con dosis de 15 o 30 mg/día para el tratamiento de la manía aguda con una respuesta muy similar (40-45 %) (60). En otro ensayo clínico (61) de 12 semanas con una muestra de 338 pacientes con manía aguda se comparó ARI con haloperidol, empleando una dosis media de 21 mg/día y obteniendo el 49,7% de respondedores frente al 29,1% con haloperidol. La tolerabilidad fue mucho mejor con ARI, al igual que las tasas de continuación: 49,7 % frente a 28,4%. Recientemente un ensayo clínico (62) con 485 pacientes comparó la eficacia clínica de ARI, haloperidol y placebo. La eficacia demostrada por ARI fue similar a haloperidol: 72,3% vs 73,9% y superior a placebo. Vieta et al. (63) en un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo de 6 semanas de duración, demuestra que la combinación de ARI con litio o ácido valproico es superior en eficacia a la monoterapia con litio o ácido valproico (más placebo). El mismo autor continua el estudio anterior con un estudio abierto de 46 semanas con 283 pacientes (n = 108 litio + ARI; n=175 ácido valproico + ARI) para evaluar la tolerancia y eficacia, concluyendo que la coadministración de ARI con litio o ácido valproico es segura, eficaz y no requiere ajuste de dosis, además la mejoría de los síntomas maníacos se mantiene en el tiempo (64). Keck et al. (65) en un ensayo controlado doble ciego publicado en 2009 con 480 pacientes, compara ARI con litio y placebo durante tres semanas, y ARI y litio en las siguientes nueve semanas. La dosis media de ARI empleada fue de 23,2 mg/día. La eficacia a 8 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 las 3 semanas con ARI fue superior a litio y placebo (46,8% vs 45,8% vs 34,4%) y a las 12 semanas superior el ARI a litio (56,5% vs 49%). Mantenimiento de la Manía La eficacia y tolerabilidad de ARI comparado con placebo en la prevención del trastorno bipolar I fue evaluado por Keck et al. (66) en un estudio doble ciego de 26 semanas de duración, que posteriormente se extendió a 74 semanas (67) hasta completar 100 semanas. Un total de 161 pacientes cumplieron los criterios de estabilización y entonces fueron asignados al tratamiento con ARI y otros a placebo. A las 100 semanas el tiempo de recaída fue mayor con ARI, retrasando la recaída en fase maniaca, pero no fue superior a placebo retrasando la recaída en una fase depresiva. ARI podría tener un buen perfil para la prevención de recaídas de pacientes bipolares con polaridad predominante maníaca (68-70). Estados Mixtos Los episodios mixtos son difíciles de diagnosticar y también de tratar, el litio es menos eficaz y es problemático la utilización de antidepresivos. Los fármacos antiepilépticos y/o los ASG pueden ser buenas alternativas (71). En ensayos clínicos recientes se demuestra que ARI es más eficaz que el placebo en el mantenimiento de pacientes bipolares cicladores rápidos y con episodios mixtos (72,73). Sólo los ensayos realizados con ARI, ciprasidona y olanzapina tienen poder estadístico suficiente para demostrar su eficacia en los estados mixtos (71). Depresión Bipolar En un ensayo clínico naturalístico (74) con 30 pacientes con DB fármaco-resistente, se asoció ARI a la medicación habitual durante 84 días, con una dosis final media de 15,3 mg/día (2,5-40 mg/día). ARI demostró un 27% de respuestas y 13% de remisiones. En otro pequeño estudio, con 12 pacientes con DB fármaco-resistente, 4 de los 12 pacientes (33,3%) alcanzó una respuesta al asociar ARI (75). ARI en la DB no fármaco-resistente ha producido una mejoría significativa durante 6 semanas que no se prolongó hasta las 8 semanas en los dos estudios realizados frente a placebo (76). Más recientemente en otro ensayo prospectivo, doble ciego, controlado con placebo, aleatorio, con 23 pacientes con DB, después de un tratamiento estabilizador, los pacientes fueron tratados con citalopram y con ARI o placebo durante 6 semanas, sin encontrar diferencias significativas en ambos grupos en la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (77). Es posible que el ARI acelere la respuesta antidepresiva aunque no consiga mantenerla a largo plazo en monoterapia (78). Fountoulakis afirma que se necesitan realizar ensayos clínicos con dosis más bajas de ARI (79). 3.3. Depresión melancólica La asociación de ASG es una estrategia de tratamiento en pacientes con DM que no responden al tratamiento antidepresivo habitual (80). 9 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 En una revisión retrospectiva (81) con 30 pacientes y en dos ensayos clínicos abiertos (82,83) con 15 y 10 pacientes, ARI (2,5 – 30 mg/día) fue eficaz en el tratamiento de la DM resistente, incluso en los casos en que previamente no habían respondido a la asociación con ASG. Diferentes ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo (84-89), durante 6 semanas, demostraron una respuesta estadísticamente significativa en el grupo tratado con ARI en las escalas Montgomery Asberg Depresión Rating Scale (MADRS) y HDRS. ARI a dosis de 2-15 mg/día asociado a los antidepresivos es eficaz y bien tolerado para el tratamiento de pacientes con DM que no responden adecuadamente a la monoterapia con antidepresivos (90,91). En la DM resistente puede ser necesario incrementar la dosis de ARI a las empleadas en el tratamiento de la esquizofrenia o del trastorno bipolar. También se han iniciado ensayos clínicos en la DM con síntomas psicóticos. En un ensayo clínico abierto (92) con una muestra de 16 pacientes se asoció escitalopram y ARI (hasta 20-30 mg/día), obteniéndose una respuesta (remisión de síntomas psicóticos y disminución de un 50% de la puntuación en la escala HDRS) del 62,5 %, y una remisión (remisión de síntomas psicóticos y HDRS < 8) del 50%. Este ensayo concluye que esta combinación puede ser efectiva y segura en el tratamiento de la DM con síntomas psicóticos. 3.4. Trastornos de ansiedad Trastorno Obsesivo-Compulsivo El 50% de los pacientes diagnosticados de un trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) no responden a los inhibidores de recaptación de serotonina (ISRS). Una estrategia de potenciación en el tratamiento es la asociación de ASG en el TOC refractario (93). En varias publicaciones se ha demostrado la eficacia de la asociación de ARI a un ISRS (94,95) o a clorimipramina (96). Connor et al. (97) en un ensayo clínico abierto, con 8 pacientes diagnosticados de TOC emplearon ARI en monoterapia (10-30 mg/día), obteniendo resultados prometedores con una reducción de la puntuación del 26,4% en la escala Yale Brown. Otro ensayo clínico demostró la eficacia de la asociación de ARI (5-20 mg/día) a ISRS en un ensayo abierto a 12 semanas (98). También demostró eficacia en tres pacientes con TOC asociado a trastorno bipolar (99). Trastorno por Estrés Postraumático Mello et al. (100) en un ensayo clínico abierto de 16 semanas, incluyó a 32 pacientes con este diagnóstico y resistentes a ISRS, con el objetivo de valorar la eficacia de ARI en monoterapia. La dosis media empleada fue de 9,6 +/- 4,3 mg/día, 9 pacientes abandonaron el tratamiento, y en todas las escalas las diferencias fueron estadísticamente significativas a las 8 y 16 semanas de iniciado el tratamiento. Trastorno Mixto de Ansiedad y Depresión Un ensayo clínico abierto de 9 semanas con 10 pacientes diagnosticados de un trastorno mixto de ansiedad y depresión resistente a ISRS se asoció ARI (5-20 mg/día). Las puntuaciones medias de las escalas MADRS, HAM-A (Hamilton Anxiety Scale), HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), SDS (Sheeham Disability Scale), disminuyeron un 77.5%, 80.2%, 63.6% y 59.2% respectivamente (101). 10 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 Otros Trastornos de Ansiedad Worthington et al. (102) asociaron ARI (7,5-30 mg/día) al tratamiento con ISRS durante 12 semanas a 17 pacientes: 6 con síntomas ansioso-depresivos, 2 con trastorno de pánico, 4 con trastorno de ansiedad generalizada, 2 con fobia social, 2 con trastorno por estrés postraumático y 1 con TOC; todos ellos con una respuesta parcial. Al final del tratamiento la puntuación en la escala CGI-S disminuyó un 29,6%. La eficacia de ARI en los trastornos de ansiedad es prometedora, pero actualmente es prematuro sacar conclusiones sobre su eficacia. Todavía es necesaria la realización de nuevos ensayos clínicos bien diseñados (103). 3.5. Trastorno límite de la personalidad ARI ha demostrado eficacia clínica en pacientes con trastorno límite de la personalidad (TLP) asociado a síntomas psicóticos (104), trastorno por estrés postraumático (105) y TOC asociado a topiramato (106). Nickel et al. (107) en un ensayo clínico, doble ciego, controlado con placebo, durante 8 semanas, incluyeron 52 pacientes diagnosticados de TLP y comorbilidad con trastorno de ansiedad, aleatorizados 26 con placebo y 26 con 15 mg/día de ARI. La valoración se realizó mediante la aplicación de diversas escalas: HAM-A, Hamilton Depresión Rating Scale (HAM-D), State-Trait Anger Expresión Inventory y Symptom Check List-90-r (SCL-90-R); en todas ellas la mejoría con ARI tuvo significación estadística respecto a placebo. Con los mismos pacientes se hizo un seguimiento posterior de 18 meses en el que se mantuvo la mejoría con ARI (108). Bellino et al. (109) recoge una serie de 21 pacientes con TLP que no respondieron a 100200 mg/día de sertralina, a los que se asoció 10-15 mg/día de ARI durante 12 semanas, obteniendo una respuesta del 56,3%. Mercer et al. (110) en un metaanálisis valoraron la eficacia de los distintos grupos de psicofármacos utilizados en el tratamiento del TLP, demostrando que los antipsicóticos tienen un efecto moderado sobre el tratamiento de la ira, excepto ARI que demostró una mayor eficacia clínica. 3.6. Enfermedad de Alzheimer con síntomas psicóticos ARI es eficaz y bien tolerado en los pacientes ancianos con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo (111). Los fármacos antipsicóticos son ampliamente utilizados como primera línea de abordaje farmacológico para tratar los síntomas psiquiátricos relacionados con la demencia. No hay ninguna medicación aprobada por la FDA para el tratamiento de los síntomas psicóticos en la demencia. Los ASG son recomendados y utilizados por geriatras y psiquiatras a pesar de que la FDA advirtió en el año 2005 un mayor riesgo de mortalidad en pacientes ancianos con demencia tratados con ASG por el riesgo de efectos cardiacos y cerebrovasculares (112). Un metaanálisis (113) que recoge 15 ensayos clínicos (3 con ARI) con un total de 3353 pacientes asignados a ASG, demostró la eficacia de risperidona y ARI, así como mayor riesgo de enfermedad cerebrovascular con risperidona. Se han realizado tres ensayos clínicos, doble ciego, multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo, a corto plazo (10 semanas), con un total de 951 pacientes para evaluar la eficacia y tolerabilidad del ARI en el tratamiento de la demencia con síntomas psicóticos. De Deyn et al. 11 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 (114), con 208 pacientes ambulatorios con una edad media de 81,5 años, la dosis de inicial fue de 2 mg/día y se incremento a 5, 10 o 15 mg/día (dosis media 10 mg/día). Las mejorías en el Neuropsychiatric Inventory (NPI) y CGI-S no fueron estadísticamente significativas respecto a placebo. Sí lo fueron desde el inicio en la escala BPRS. El ensayo de Mintzer et al. (115) incluye 487 pacientes con una edad media de 82.5 años, se administraron dosis fijas de 2, 5 y 10 mg/día asignadas al azar. Hubo diferencias estadísticamente significativas con 10 mg/día en el BPRS, CGI-S y Neuropsychiatric Inventory-Nursing Home (NPI-NH); y con dosis de 5 y 10 mg/día en el NPI-NH total y en el Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI). En el tercer ensayo clínico, Streim et al. (116) incluyeron 256 pacientes ancianos, emplearon dosis crecientes comenzando con 2 mg/día hasta 15 mg/día en las semanas 6-10 (dosis media 8,6 mg/día). Tuvieron significación estadística las mejorías en las puntuaciones totales del NPINH, BPRS y CGI-S. Por el contrario no hubo significación estadística en la subescala de psicosis de NPI-NH ni en la CMAI. ARI, en general, fue bien tolerado en los tres ensayos clínicos. Hubo mayor incidencia de accidentes cerebrovasculares, incluyendo muertes en pacientes tratados con ARI. En el estudio de Mintzer et al. la dosis-respuesta para accidentes cerebrovasculares en pacientes tratados con ARI tuvo significación estadística. En el conjunto de los tres ensayos clínicos las reacciones adversas que se notificaron con una incidencia igual o mayor del 3% fueron: sedación, somnolencia, incontinencia urinaria, sialorrea y mareo. La interrupción por efectos adversos aumento con el incremento de la dosis y fue más frecuente por astenia. La incidencia de ESP fue baja y el perfil de seguridad y tolerabilidad fue bueno, sin afectación sobre la salud general del paciente, lo que hace de ARI una opción de tratamiento razonable (117). Gentile (118) en una revisión de 30 ensayos clínicos concluye que éstos presentan limitaciones metodológicas importantes, y que son necesarias nuevas investigaciones para concluir que los ASG son eficaces en estos pacientes. 3.7. Tics y síndrome de Gilles de la Tourette Se han publicado casos clínicos aislados (119-121) y series poco numerosas de pacientes (algunas de ellas incluye pacientes adultos y en edad pediátrica) (122,123) en los que retrospectivamente evalúan la eficacia de ARI con la Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Todos estos estudios coinciden en la buena repuesta de los tics a dosis de 10-20 mg/día de ARI, además de una buena tolerancia. 3.8. Discinesia tardía La discinesia tardía (DT) es una reacción adversa grave consecuencia del tratamiento antipsicótico y habitualmente el tratamiento tiene poco éxito. En varias publicaciones se han comunicado mejorías significativas de la DT tratada con ARI (124-127). Un ensayo clínico prospectivo, abierto de 16 semanas de duración y con una muestra de 6 pacientes, demuestra una reducción significativa de la puntuación (15,8 a 5) en la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (128). Es difícil determinar si ARI actúa como un tratamiento o si la suspensión del neuroléptico causante de la DT permitió la mejoría (129). 12 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 3.9. Agitación psicomotriz La FDA aprobó en 2006 la presentación intramuscular de ARI en dos indicaciones en adultos: el control rápido de la agitación psicomotriz y de los trastornos del comportamiento en la esquizofrenia y en el trastorno bipolar en las fases mixta y maniaca. Por su parte la EMEA primero aprobó la primera indicación y posteriormente, en 2008, la segunda (4). La eficacia de ARI intramuscular en el tratamiento de la agitación psicomotriz en pacientes esquizofrénicos, esquizoafectivos y con trastorno esquizofreniforme ha sido evaluado en dos amplios ensayos clínicos (n= 448 y 357), aleatorios, doble ciego, controlados, con haloperidol y placebo (130,131). ARI a dosis de 5,25, 9,75 y 15 mg/día fue más eficaz que el placebo en el control de la agitación dos horas después de su administración. La diferencia entre haloperidol (6,5 y 7,5 mg) y ARI no fueron estadísticamente significativas. Con ARI se observó una reducción 1,5 a 2 veces mayor que con placebo en la escala Positive and Negative Syndrome Scale Excited Component (PANSS-EC). También Andreziana et al. (132) en otro ensayo similar con 325 esquizofrénicos comparando ARI con haloperidol y placebo obtuvo el mismo resultado. Zimbroff et al. (133) en otro ensayo clínico valoraron la eficacia del ARI en el tratamiento de la agitación psicomotriz en el trastorno bipolar comparado con lorazepam intramuscular a dosis de 2 mg. ARI a dosis de 9,75 y 15 mg fue más eficaz en el control de la agitación que el placebo dos horas después de su administración, obteniéndose una reducción en la escala PEC 1,5 veces mayor que con placebo. Las diferencias entre ARI y lorazepam con la escala PANSS-EC no fueron estadísticamente significativas. Kinon et al. (134), en un ensayo clínico, doble ciego evaluaron la mejoría relativa en la agitación en los pacientes hospitalizados que recibieron olanzapina por vía oral 20 mg/día (n=306) o ARI 15-30 mg/día (n=298). La medida principal de eficacia fue el cambio medio diario de referencia en la PANSS-EC. Una mayor proporción de pacientes tratados con ARI tuvo que recibir lorazepam, pero esta diferencia fue significativa a partir de la visita número 5. En los cuatro ensayos clínicos ARI intramuscular fue generalmente bien tolerado, más de un 7 % de los pacientes presentaron dolor de cabeza, náuseas, vértigo y somnolencia; y menos del 7 % vómitos, sedación, acatisia, fatiga y taquicardia. El perfil de ESP fue favorable, 1,7 % frente al 12,6 con haloperidol y 2,3 con placebo. Se puede concluir que ARI intramuscular es una opción valida para el tratamiento de la agitación psicomotriz en pacientes esquizofrénicos, esquizoafectivos y bipolares tipo I (4,135). Después de la administración intramuscular ARI oral mantuvo la mejoría de la agitación. Finalmente, Rappaport et al. (136) en un reciente ensayo clínico, doble ciego, que incluyó a 129 pacientes diagnosticados de demencia (Alzheimer, vascular o mixta) con agitación también obtuvo con dosis de 10-15 mg un mejoría significativa en las escalas PEC y Agitation-Calmness Evaluation Scale (ACES) en relación a placebo a las dos horas. Hubo una mayor incidencia de ESP con ARI (50-60%) que con placebo (32%). 3.10. Otras indicaciones La creciente utilización de ARI en otras indicaciones se justifica por su buena tolerancia y novedoso mecanismo de acción (137). Otras potenciales indicaciones en que se ha empleado ARI son: síndrome de Cotard (138), catatonía (139), drogodependencias (140,141), dependencia de alcohol (142-145), dependencia de nicotina (146), síndrome de Asperger en adultos (147,148), síndrome X frágil (149), retraso mental con síntomas psicóticos o trastornos de conducta (150,151), trastorno esquizofreniforme en el síndrome de DiGeorge o deleción 22q11.2 (152), 13 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 enfermedad de parkinson y esquizofrenia (153) o con síntomas psicóticos (154,155), delirium (156,157), enfermedad de Huntington (158-160), anorexia y bulimia nerviosa (161). 4. Seguridad y tolerabilidad En general ARI es un fármaco bien tolerado independientemente de la vía de administración como así lo confirman los numerosos ensayos clínicos realizados en pacientes con trastornos psicóticos (19,20,24,37,130,132,162) o afectivos (58,59,66,67,81,163). No existe una relación dosis-respuesta en el desarrollo de las reacciones adversas, excepto en el caso de la somnolencia. Los efectos secundarios más comunes son: náuseas, vómitos, dispepsia, somnolencia, insomnio, acatisia y agitación. La acatisia tiene una incidencia superior a placebo (11-18%) (20,62,65,82,164) pero menos que con haloperidol (61). Destaca la baja incidencia de ESP (130,162) aunque se han descrito casos de distonía aguda (165,166) y parkinsonismo (167,168). No se han observado alteraciones electrocardiográficas (prolongación del intervalo QTc) (6,19,20,34,132,163,169). La ganancia de peso es escasa y reduce el incremento de peso originado por otros antipsicóticos (170). La afectación a nivel metabólico y endocrinológico es mínima (20,24,34,39,72,79,171-176). Tampoco incrementa los niveles de prolactina (79,177,178), incluso puede disminuir sus valores (24,179-181). No produce disfunción sexual y ARI es una alternativa eficaz para sustituir a un antipsicótico que origine disfunción sexual (182). El riesgo de DT es inferior con los ASG y entre éstos, con aquellos que tienen menos afinidad por los R D2 y 5HT2 y producen un bloqueo más transitorio de los R D2. Miller et al. (183) incluyen en su ensayo clínico 1294 pacientes de los que 861 fueron tratados con ARI (20-30 mg/día) y 433 con haloperidol (5-10 mg/día). En el grupo tratado con ARI, el 23,16% necesitó medicación antiparkinsoniana y el 5,09% presentó síntomas de discinesia. En el grupo con haloperidol los porcentajes fueron del 57,54% y 11,76% respectivamente. El riesgo de DT en pacientes con trastornos bipolar es desconocido (75). Se han presentado casos de DT en pacientes con DM tratados con ARI (184,185). También se han publicados casos de síndrome neuroléptico maligno (186-188). Otros efectos adversos menos frecuentes han sido descritos con ARI: síndrome de Meige (189), temblor, boca seca, estreñimiento, hipertensión, vaginitis, confusión, faringitis, síndrome gripal, hiponatremia por síndrome inadecuado de secreción de ADH (190), priapismo relacionado con el bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos situados en los cuerpos cavernosos del pene (191), trastornos de conducta (192), delirio parasitario dermatozoico (193), episodio de manía (194) cetoacidosis diabética (195), incremento de amilasa y lipasa pancreática (196), taquicardia paroxística supraventricular (197), bradicardia (198), crisis epiléptica tónico-clónica (199) y neutropenia (21). El tratameinto con ARI, comparado con otros ASG, no se asocia con un mayor riesgo de intentos de suicidio en pacientes diagnosticados de esquizofrenia o de trastorno bipolar (200). 5. Dosificación La dosis inicial recomendada de ARI en la esquizofrenia es de 10 o 15 mg una vez al día y la dosis efectiva en ensayos clínicos es de 10-30 mg/día. Las dosis recomendadas en situaciones clínicas de descompensación esquizofrénica con predominio de síntomas positivos son de 25-30 mg/día. 14 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 Cuando predominan los síntomas psicóticos negativos dosis menores son suficientes y efectivas (hasta 15 mg/día). En la manía la dosis mínima efectiva es todavía incierta. La experiencia clínica adquirida dice que hay pacientes que responden a dosis de 15 mg/día, y que muchos más se benefician de iniciar el tratamiento a una dosis entre 5-10 mg/día que puede incrementarse hasta los 30 mg/día. Como pauta general en el conjunto de indicaciones se recomienda una dosis inicial de 10-15 mg/día, 15 mg/día de mantenimiento y la eficacia se ha establecido para un rango de dosis entre 10 y 30 mg/ día en una sola toma. La dosis efectiva por vía intramuscular efectiva se encuentra entre 5,25 mg y 15 mg aunque habitualmente la dosis inicial recomendada es de 9,75 mg. Puede administrarse una segunda inyección 2 horas después de la primera. Dosis menores de 5,25 pueden utilizarse cuando lo justifique la situación clínica. No se deberían administrar más de tres inyecciones dentro de un periodo de 24 horas, y dosis diarias totales de 30 mg o administración con una frecuencia mayor de 2 horas no se han evaluado (4). 6. Aspectos prácticos Para el mejor manejo de ARI y asegurar una buena tolerancia y así contribuir a un buen cumplimiento es recomendable seguir algunas pautas: 1. Administrar una vez al día sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. 2. Realizar una introducción progresiva del fármaco, especialmente en pacientes ambulatorios, con escaladas de 5-10 mg/día. 3. En pacientes agudos comenzar con una dosis de 15 mg/día, y con 10 mg/día en poblaciones especiales. 4. La ausencia de perfil sedativo puede requerir la asociación de una benzodiacepina al inicio del tratamiento, sobre todo en el tratamiento de la agitación (201). 5. En caso de aparición acontecimientos adversos transitorios como náuseas, vómitos, cefalea, acatisia y agitación pueden tratarse con ajuste de dosis y/o medicación concomitante y suelen desaparecer durante la primera semana de tratamiento (201203). 6. Cuando se proceda al cambio de un antipsicótico por ARI no hay que interrumpirlo bruscamente. Se realizará una cuidadosa pauta descendente manteniendo la dosis terapéutica del primer antipsicótico asociado a una dosis baja de ARI durante al menos dos semanas (202,203) y una vez alcanzada la dosis eficaz de ARI se comenzará a retirar poco a poco el primer antipsicótico. 15 Domínguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2011; 15:17. http://hdl.handle.net/10401/4010 Referencias 1. Kikuchi T, et al. 7-(4-[4-(2,3-dicholorophenyl)-1-piperazinyl]butyloxy)-, 4-dihydro-2 (1H)-quinolinone (OPC-14597), a new putative antipsychotic drug with both presynaptic activity. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 329-336. 2. Burris KD, et al. ARIe, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at Human dopamine D2 receptors. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:381-389. 3. Lieberman JA. Dopamine partial agonists: a new class of antipsychotic. CNS Drugs 2004;18(4):251-267. 4. Sanford M, Scott LJ. Intramuscular ARIe: a review of its use in the management of agitation in schizophrenia and bipolar I disorder. 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