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Med Clin (Barc). 2012;139(2):65–66
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Inflamación, tabaco y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Demasiadas
preguntas y pocas respuestas
Inflammation, smoking and chronic obstructive pulmonary disease. Too many questions,
few responses
Marc Miravitlles
Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clı´nic, Ciber de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Barcelona, España
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Correo electrónico: [email protected]
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entre otros mediadores4, y también que no se observaron mayores
concentraciones de TNFa en CAE, lo que sugiere una relación a
nivel sistémico, pero no pulmonar, e irı́a en contra de que sea el
tabaco el causante de la inflamación.
Por qué no fueron superiores las concentraciones de TNFa en
CAE de fumadores comparadas con las de los no fumadores? Es
evidente que el humo del tabaco es proinflamatorio a nivel
pulmonar y sistémico. No obstante, debido a los objetivos del
estudio, los autores seleccionaron un grupo de fumadores con
función pulmonar normal y asintomáticos. Destaca que no tenı́an
sı́ntomas respiratorios a pesar de tener un consumo medio de
29 paquetes-año, lo que podrı́a indicar que, en un intento de
seleccionar individuos con riesgo de EPOC en fases muy tempranas,
se hubieran seleccionado, sin querer, fumadores no susceptibles, es
decir aquellos más resistentes a la acción del tabaco. Esto podrı́a
explicar por qué sus concentraciones de TNFa en CAE no eran
diferentes de las encontradas en no fumadores. El objetivo del
trabajo era detectar la inflamación precoz, pero al no ser
longitudinal no se puede saber si estos fumadores asintomáticos
son los que más adelante desarrollarán una EPOC o pertenecen a
esa minorı́a de fumadores que permanecerán asintomáticos de por
vida. Trabajos previos han demostrado que las concentraciones
séricas y pulmonares de TNFa son superiores en fumadores con
EPOC comparadas con las de fumadores sanos5, como los
estudiados por Dı́ez Piña et al.3, pero coinciden en no encontrar
diferencias entre fumadores sanos y no fumadores6. El dilema de
los fumadores susceptibles y no susceptibles no tiene aún solución
y es posible que sus causas se encuentren en condicionantes de tipo
genético que todavı́a desconocemos7.
Es el CAE una muestra adecuada para evaluar la inflamación
pulmonar? El autor de este editorial no es un experto ni en
medición de la inflamación ni en CAE, pero le asaltan varias dudas.
Los propios autores señalan las dificultades que existen en el
procesamiento de esta muestra y la posible imprecisión derivada
de los procesos de congelación y descongelación3,8. Son más
numerosos los estudios que han utilizado el esputo, espontáneo o
inducido, como muestra para analizar la inflamación pulmonar5.
No obstante, el hecho de pretender analizar la inflamación en
individuos asintomáticos (por tanto, que no producen esputo) ha
?
No cabe duda del efecto nocivo del tabaco sobre el pulmón y
otros órganos y sistemas. Una de las consecuencias más
importantes del hábito tabáquico es el desarrollo de enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en un número significativo
de fumadores, que oscila entre el 15 y el 50% dependiendo de si han
sido suficientemente afortunados de esquivar a tiempo otras
causas de muerte debidas al tabaco como el cáncer de pulmón o la
cardiopatı́a isquémica1. En España casi el 50% de la población
adulta es o ha sido fumadora y un 10,2% sufre una EPOC2.
A pesar de que estos datos epidemiológicos se conocen desde
hace más de 60 años, los mecanismos ı́ntimos del daño pulmonar
causado por el tabaco siguen presentando muchos interrogantes.
En el presente número de MEDICINA CLÍNICA, Dı́ez Piña et al.3
presentan un interesante trabajo que compara las concentraciones
de un marcador de inflamación, el tumor necrosis factor a (TNFa,
«factor de necrosis tumoral a»), en sangre y concentrado de aire
exhalado (CAE) en adultos sanos fumadores y no fumadores. Su
hallazgo principal es que los fumadores presentan concentraciones
séricas superiores de TNFa que los no fumadores, lo cual era en
cierto modo esperable. Lo que resulta más sorprendente es que
estas diferencias no se observan en el CAE; tampoco se observó una
correlación entre las concentraciones de TNFa en suero y CAE y
además las correlaciones observadas entre TNFa y función
pulmonar solo correspondı́an al TNFa sérico3. Estos resultados
obtenidos en un estudio bien diseñado y realizado aportan nuevos
datos útiles para entender el impacto pulmonar y sistémico del
tabaco, pero nos dejan abiertos multitud de interrogantes; veamos
algunos de ellos.
Es real la relación entre TNFa sérico y tabaquismo? Los autores
encuentran también correlación entre TNFa sérico y mayor peso
corporal, y curiosamente los fumadores tuvieron un IMC significativamente superior. Podrı́a ser que las mayores concentraciones
séricas de TNFa en fumadores fueran secundarias al mayor peso de
estos y no al tabaco? A favor de esta posibilidad está el hecho
de que se conoce que el mayor peso está asociado a un mayor grado
de inflamación sistémica medido por la proteı́na C reactiva (PCR),
0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2012.01.004
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limitado necesariamente esta opción en el trabajo de Dı́ez Piña
et al.3. Se reconoce que existe una gran variabilidad en los
resultados del análisis de biomarcadores en CAE9, e incluso que
las concentraciones halladas en este no se correlacionan con las
observadas en lavado broncoalveolar10. Necesitamos estudios
que comparen los resultados obtenidos en esputo, CAE e,
idealmente, biopsias bronquiales, para conocer las limitaciones y
fortalezas de cada una de estas muestras en el estudio de la
inflamación pulmonar en fumadores.
Es el TNFa el mejor marcador de inflamación pulmonar en
fumadores? Probablemente esta pregunta tampoco tenga respuesta. Es cierto que no es el único, diversos estudios han analizado
interleucinas (IL) como la IL-6, IL-8, IL-1b, mieloperoxidasas
(MMP) como la MMP-9, y ası́ hasta 24 biomarcadores significativamente asociados con el FEV1, el factor de transferencia del CO,
la capacidad de esfuerzo o la frecuencia de las agudizaciones en la
EPOC11. Realmente, el TNFa parece un marcador adecuado y bien
elegido, ya que se encuentra elevado en el suero de pacientes con
EPOC12 y se ha relacionado con el desarrollo y la gravedad de esta
en fumadores11,13, pero no podemos descartar que en estadios
tempranos del daño pulmonar por tabaco sean otros marcadores
los que se encuentren en concentraciones elevadas. También
existen estudios que no han encontrado una correlación entre
concentraciones elevadas de TNFa y caı́da de la función pulmonar
en fumadores, al contrario de lo que se ha observado con la PCR o
MMP-914,15. La elección del TNFa se puede calificar de adecuada,
aunque no hay unanimidad en reconocer cuál es el marcador
inflamatorio más sensible y útil en fumadores.
Es relevante estudiar la inflamación en fumadores? Si echamos
un vistazo a la cantidad de estudios realizados sobre este tema
deberemos concluir que es un asunto de gran importancia e
interés. Un grupo significativo de estudios intenta establecer los
mecanismos y el impacto de la inflamación sistémica asociada al
tabaco y/o a la EPOC y que podrı́a estar en la base de la elevada
prevalencia de comorbilidades asociadas a la misma. Otro grupo de
estudios se han diseñado para conocer los mecanismos ı́ntimos de
la inflamación bronquial y parenquimatosa asociada al tabaquismo, que podrı́a conducir al desarrollo de fármacos que alteren
los mecanismos básicos de la enfermedad y conseguir cambiar su
historia natural, más allá de los tratamientos, básicamente
sintomáticos, que tenemos en la actualidad. En este sentido,
estudios como los de Dı́ez Piña et al.3 son necesarios y van
aportando su grano de arena en la construcción del conocimiento
de la susceptibilidad pulmonar y sistémica al humo del tabaco.
Un aspecto distinto es la utilización de los biomarcadores como
factores predictivos de riesgo. En el caso de la predicción del
desarrollo de EPOC en fumadores aún no tenemos respuesta y
podrı́a ocurrir como en la enfermedad cardiovascular, donde el uso
de biomarcadores apenas aporta algún valor a los factores de riesgo
tradicionales16.
Qué podemos afirmar sobre la inflamación en la EPOC? Nadie
duda de que esta es una enfermedad inflamatoria, pero es una
inflamación compleja, que se resiste a ser explicada por teorı́as o
mecanismos sencillos. Esta inflamación no es solo pulmonar, sino
también sistémica, aunque persiste todavı́a el debate sobre si
la inflamación sistémica es debida a la EPOC o al tabaquismo o
a ambos, y si se trata de una difusión de la reacción inflamatoria
desde el pulmón a la circulación sistémica o si se origina fuera
de este. El estudio de la inflamación en la EPOC o en
fumadores sin EPOC se ve dificultado por la gran cantidad de
compuestos proinflamatorios que contiene el humo del tabaco,
los cuales interaccionando con la gran diversidad genética de los
fumadores pueden resultar en infinidad de patrones distintos que
resulten en grados de afectación e incluso tipos (fenotipos) clı́nicos
diversos17. La importancia de esta diversidad de la EPOC ha sido
reconocida de forma muy reciente y este concepto se está
abriendo camino en las normativas de tratamiento de la
enfermedad18. En esta diversidad ocupa un lugar importante el
patrón inflamatorio, incluso se ha definido un fenotipo de la EPOC
caracterizado por una limitación leve al flujo aéreo, comorbilidades e inflamación sistémica19. Por otra parte, el patrón
inflamatorio pulmonar guarda relación con la utilidad de los
fármacos antiinflamatorios disponibles. Sabemos que la inflamación neutrofı́lica predominante en la EPOC responde muy mal
a los antiinflamatorios respiratorios por definición, los glucocorticoides, sean sistémicos o inhalados20, y también sabemos
que los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 solo son útiles en
pacientes con tos y expectoración crónica21. Por tanto, la
investigación en inflamación en fumadores con o sin EPOC es
aún un campo de gran interés y que debe proporcionar nuevos
datos que tengan traducción en el tratamiento de los pacientes.
Bibliografı́a
1. Lundbäck B, Lindberg A, Lindström M, Rönmark E, Jonsson AC, Jönsson E, et al.
Not 15 but 50% of smokers develop COPD? Report from the Obstructive Lung
Disease in Northern Sweden Studies. Respir Med. 2003;97:115–22.
2. Miravitlles M, Soriano JB, Garcı́a-Rı́o F, Muñoz L, Duran-Tauleria E, Sanchez G,
et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of
life and daily life activities. Thorax. 2009;64:863–8.
3. Dı́ez Piña JM, Fernández Aceñero MJ, Llorente Alonso MJ, Dı́az Lobato S,
Mayoralas Alises S, Pérez Rodrı́guez E, et al. Factor de necrosis tumoral como
marcador de inflamación precoz en fumadores sanos. Med Clin (Barc). 2012;
139:47–53.
4. Eagan TM, Aukrust P, Ueland T, Hardie JA, Johannessen A, Mollnes TE, et al. Body
composition and plasma levels of inflammatory biomarkers in COPD. Eur Respir
J. 2010;36:1027–33.
5. Vernooy JH, Küçükaycan M, Jacobs JA, Chavannes NH, Buurman WA, Dentener
MA, et al. Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive
pulmonary disease: soluble tumor necrosis factor receptors are increased in
sputum. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:1218–24.
6. Garey KW, Neuhauser MM, Robbins RA, Danzinger LH, Rubinstein I. Markers of
inflammation in exhaled breath condensate of young healthy smokers. Chest.
2004;125:22–6.
7. Huertas A, Palange P. COPD: a multifactorial systemic disease. Ther Adv Respir
Dis. 2011;5:217–24.
8. Horváth I, Hunt J, Barnes PJ, Alving K, Antczak A, Baraldi E, et al. Exhaled breath
condensate: methodological recommendations and unresolved questions. Eur
Respir J. 2005;26:523–48.
9. Borrill ZL, Roy K, Singh D. Exhaled breath condensate biomarkers in COPD. Eur
Respir J. 2008;32:472–86.
10. Jackson AS, Sandrini A, Campbell C, Chow S, Thomas PS, Yates DH. Comparison
of biomarkers on exhaled breath condensate and bronchoalveolar lavage. M J
Respir Crit Care Med. 2007;175:222–7.
11. Pinto-Plata V, Toso J, Lee K, Park D, Bilello J, Mullerova H, et al. Profiling serum
biomarkers in patients with COPD: associations with clinical parameters.
Thorax. 2007;62:595–601.
12. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic
obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic
review and a meta-analysis. Thorax. 2004;59:574–80.
13. Garcia-Rio F, Miravitlles M, Soriano JB, Muñoz L, Duran-Tauleria E, Sánchez G,
et al. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease:
a population-based study. Respir Res. 2010;11:63.
14. Higashimoto Y, Iwata T, Okada M, Satoh H, Fukuda K, Tohda Y. Serum biomarkers as predictors of lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. 2009;103:1231–8.
15. De Torres JP, Cordoba-Lanus E, López-Aguilar C, Muros de Fuentes M, Montejo
de Garcini A, Aguirre-Jaime A, et al. C-reactive protein levels and clinically
important predictive outcomes in stable COPD patients. Eur Respir J. 2006;27:
902–7.
16. Wang TJ, Gona P, Larson MG, Tofler GH, Levy D, Newton-Cheh C, et al. Multiple
biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death. N
Engl J Med. 2006;355:2631–9.
17. Miravitlles M, Calle M, Soler-Cataluña JJ. Fenotipos clı́nicos de la EPOC. Identificación, definición e implicaciones para las guı́as de tratamiento. Arch Bronconeumol. En prensa 2012. PMID: 22196477.
18. Task Force on COPD. Moving towards a new focus on COPD. The Spanish COPD
guidelines (GESEPOC). Arch Bronconeumol. 2011;47:379–81.
19. Garcia-Aymerich J, Gómez FP, Benet M, Farrero E, Basagaña X, Gayete A, et al.
Identification and prospective validation of clinically relevant chronic obstructive pulmonary disease (COPD) subtypes. Thorax. 2011;66:430–7.
20. Miravitlles M. Corticosteroides inhalados en la EPOC por fenotipo en lugar de
por gravedad. Argumentos a favor. Arch Bronconeumol. 2011;47:271–3.
21. Bateman ED, Rabe KF, Calverley PM, Goehring UM, Brose M, Bredenbröker D,
et al. Roflumilast with long-acting b2-agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur Respir J. 2011;38:553–60.
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