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Título: Inmunodeficiencias primarias: hay que pensar en ellas
Autores: Andrea Martín Nalda, Pere Soler-Palacín, Fabiola Caracseghi,
Concepció Figueras Nadal.
Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias Pediátricas, Hospital
Universitario Vall d’Hebron, Barcelona.
Autor para correspondencia:
Dr. P. Soler-Palacín.
Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias Pediátricas
Hospital Universitario Vall d’Hebron
Passeig de la Vall d’Hebron 119-129, 08035, Barcelona
Tel: 93-489.31.40
Fax: 93-489.30.39
E-mail: [email protected]
Web: http://www.upiip.com
Fecha de envío:
27 de octubre de 2010.
Título abreviado:
Immunodeficiencies primàries: s’hi ha de pensar.
Inmunodeficiencias primarias: hay que pensar en ellas.
Primary immunodeficiencies: they need to be kept in mind.
Cap part del treball ha estat objecte de presentació en cap reunió,
simposi o congrés, ni ha estat guardonat amb cap premi ni ha rebut cap
subvenció.
1
Objetivos formativos
Saber
cuándo
hay
que
sospechar
la
presencia
de
una
inmunodeficiencia primaria en la práctica clínica habitual.
Conocer los patrones de normalidad de los estudios inmunológicos
básicos más frecuentemente utilizados.
Describir el estudio inmunológico recomendado para la orientación
inicial de los patrones clínicos más frecuentes, evitando de esta forma la
realización de estudios innecesarios.
Resaltar la importancia del diagnóstico precoz en las inmunodeficiencias
primarias y el importante papel que tiene el pediatra habitual del
paciente en su realización.
Describir
brevemente
las
inmunodeficiencias
primarias
más
representativas.
2
INTRODUCCIÓN:
Las inmunodeficiencias primarias pueden ser muy graves y tener
una evolución fatal sin tratamiento.
El diagnóstico precoz de estas entidades es muy importante para
el pronóstico del paciente.
No es infrecuente que en la consulta de cualquier pediatra se presente un niño
con múltiples infecciones. La pregunta que surge en ese caso acostumbra a
ser: ¿son demasiadas infecciones? Y en caso de ser así, ¿qué debemos
hacer? Es en ese punto donde aparece mayoritariamente la sospecha si existe
o no una alteración en el sistema inmunitario y por tanto alguna
inmunodeficiencia primaria (IDP).
Será imprescindible conocer los patrones de normalidad en cuanto al número y
localización de las infecciones en la población pediátrica sana de nuestra zona
en función de su edad y factores de riesgo, evitando estudios innecesarios en
muchos casos y sobretodo orientando los casos de posible IDP de forma
correcta.
Es básico tener presente que un diagnóstico correcto y precoz se asocia a un
mejor pronóstico del paciente y que esa responsabilidad suele recaer en el
pediatra habitual del niño.
El principal objetivo de este artículo es ayudar al correcto enfoque de estos
pacientes desde el punto de vista práctico y comentar brevemente las IDP más
representativas de este extenso grupo de patologías.
3
¿QUÉ ES UNA INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA?
Las inmunodeficiencias se definen por una susceptibilidad aumentada a
infecciones o una respuesta inmunitaria no adecuada frente a
situaciones diversas, con predisposición a desarrollar fenómenos de
alergia, autoinmunidad, neoplasias u otras manifestaciones.
Las IDP son un grupo de enfermedades causadas por la alteración cuantitativa
y/o
funcional
de
distintos
mecanismos
implicados
en
la
respuesta
inmunológica. Las diferencias en sus manifestaciones clínico-inmunológicas,
especialmente el tipo de infecciones que presentan, están relacionadas con la
alteración molecular en cada caso.
Los pacientes con IDP son susceptibles a infecciones de gravedad variable y
que de no ser tratadas en forma adecuada, pueden ser fatales o dejar
secuelas que empeoran la calidad de vida de los pacientes. Además,
actualmente aparecen cada día, más ejemplos de IDP en los cuales existe una
susceptibilidad selectiva a patógenos únicos, lo que nos lleva a estar cada día
más alerta de la existencia de estas entidades. Además, es muy importante
tener presente que las IDP, además de esta susceptibilidad aumentada a
infecciones, se asocian frecuentemente a cuadros de autoinmunidad, alergias
y neoplasias (especialmente del tejido linfoide), con una frecuencia mucho
mayor a la población general.
¿CÓMO SE CLASIFICAN?
4
En la actualidad se han descrito más de 200 IDP, de las cuales en más de 100
se conoce el defecto genético.
La clasificación actual fue realizada por un comité internacional de expertos,
International Union of Immunology Societies (IUIS), que en su última reunión
bienal (2009) agrupó las IDP en los siguientes 8 grupos:
1.
Inmunodeficiencias combinadas de células T y B
2.
Deficiencias predominantemente de anticuerpos
3.
Otros síndromes de inmunodeficiencias bien definidas
4.
Enfermedades de disregulación inmune
5.
Defectos del número y/o función fagocítica
6.
Defectos en la inmunidad innata
7.
Deficiencias del complemento
8.
Desórdenes autoinflamatorios
¿SON FRECUENTES LAS IDP?
Todo pediatra de atención primaria tiene a uno o más pacientes con una
IDP en su consulta.
Las inmunodeficiencias ocurren en más de 1/2000 recién nacidos vivos, con
una gran variabilidad entre las diferentes entidades. Así, mientras el déficit
selectivo de IgA es tan frecuente como 1/500 (población caucásica), el grupo
de las inmunodeficiencias combinadas graves aparecen en alrededor
1/250.000 recién nacidos vivos. De todos modos, se asume que es un grupo
de patología ampliamente infradiagnosticada (ciertas revisiones indican que
5
sólo se diagnostican un 10% de las IDP existentes). Además, el mayor
conocimiento de la patogenia de estas entidades está llevando a describir
trastornos inmunológicos causales de múltiples infecciones habituales
(encefalitis
herpética,
infecciones
neumocócicas
graves,
tuberculosis
diseminada ...)
Dentro de las IDP, las deficiencias predominantes de anticuerpos suponen
más de la mitad de los casos, siendo el siguiente grupo más frecuente las
inmunodeficiencias combinadas de células T y B (Figura 1).
¿CÓMO SE DIAGNOSTICAN Y SOSPECHAN? (SIGNOS DE ALARMA)
Mediante los signos de alarma de sospecha de IDP se podrá establecer
la necesidad de realizar un estudio inmunológico en la mayoría de
casos.
La predisposición a enfermedades infecciosas es determinada por el balance
entre prevalencia y virulencia de los microorganismos ambientales por un lado
y las defensas inmunitarias del huésped contra esos microorganismos.
Con respecto al alto índice de sospecha clínica que se requiere para iniciar la
búsqueda de una IDP, existen signos de alarma en los cuales podemos
encontrar fundamento a nuestras apreciaciones subjetivas (modificado de los
signos
de
alarma
propuestos
por
la
Jeffrey
Modell
Foundation
(http://www.info4pi.org)
1)
≥ 8 otitis media aguda en un año.
6
2)
≥ 2 neumonías (confirmadas radiológicamente) en un año.
3)
≥ 2 sinusitis en un año.
4)
≥ 2 meningitis u otras infecciones graves.
5)
≥ 2 infecciones de tejidos profundos en un año o de localización no
habitual.
6)
Infecciones recurrentes cutáneas profundas o abscesos viscerales.
7)
Necesidad frecuente de usar antibioticoterapia endovenosa para curar
infecciones.
8)
Infecciones por organismos no habituales u oportunistas.
9)
Historia familiar de inmunodeficiencias o infecciones recurrentes.
10)
Fenómenos autoinmunes frecuentes.
11)
Muguet o candidiasis cutánea en paciente mayor de un año.
12)
Rasgos dismórficos asociados a infecciones frecuentes.
13)
Infecciones postvacunales en vacunas a virus vivos.
14)
Retraso de más de 4 semanas en la caída del cordón umbilical.
15)
IgE > 2000 UI/L sin otra causa aparente (sobre todo con infecciones
cutáneas o respiratorias graves o recurrentes).
16)
Fiebre con sospecha de periodicidad.
17)
Bronquiectasias sin causa aparente.
En el diagnóstico de las IDP es imprescindible una correcta anamnesis y
exploración física. Así, es muy importante preguntar por historia familiar de
IDP, consaguinidad, familiares fallecidos a temprana edad, especialmente
varones (por las formas ligadas al X).
En la exploración física se deberá
7
valorar el estado nutricional, secuelas de infecciones previas y realizar una
exploración física exhaustiva buscando por ejemplo presencia o ausencia de
cadenas ganglionares, amígdalas, hepatoesplenomegalia, etc, ya que en
algunos casos determinados permitirán orientar hacia una IDP específica
(Tabla I).
¿A QUÉ EDAD SE INICIAN LAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE UNA
IDP?
Aunque la mayoría de las IDP debutan en la edad pediátrica, debe
tenerse presente esta posibilidad diagnóstica también en adultos.
La edad de presentación puede ayudar a catalogar el tipo de defecto
inmunológico subyacente.
Aunque la mayoría de las IDP se presentan en la infancia, pueden
manifestarse a cualquier edad. La edad de inicio de la sintomatología también
permite orientar hacia un defecto u otro del sistema inmune.
A modo de
ejemplo, las infecciones graves durante los primeros meses de vida orientan a
una IDP celular y combinada grave, en cambio en las IDP predominantemente
humorales las infecciones comienzan habitualmente después de los 5-6
meses, momento en que las inmunoglobulinas maternas dejan de estar
presentes. La inmunodeficiencia común variable se puede presentar a
cualquier edad y en el caso del déficit de IgA, el diagnóstico no se puede
confirmar hasta que el paciente haya cumplido 4 años. De todos modos, hay
que tener presente que se trata de tan solo datos orientativos, ya que cada vez
8
más se describen formas “hipomórficas” de ciertas IDP que se presentan de
forma más leve y tardía que las formas clásicas.
¿QUÉ MICROORGANISMOS SE ASOCIAN A LOS DIFERENTES TIPOS DE
IDP?
Aunque es frecuente que se solapen, la mayoría de IDP se asocian a
infecciones por microorganismos “típicos”, hecho que debe tenerse
presente en la orientación diagnóstica.
Podemos definir, aunque se pueden solapar ciertas infecciones típicas de los
diferentes tipos de IDP. Así las infecciones respiratorias por microorganismos
encapsulados son típicas de las deficiencias
predominantemente de
anticuerpos, las infecciones por microorganismos oportunistas de las
inmunodeficiencias combinadas, las infecciones por microorganismos catalasa
positivo de los defectos de la fagocitosis, las infecciones meningocócicas
recurrentes de los defectos de los últimos factores de la vía del complemento o
las infecciones por micobacterias de los defectos de la vía del interferón.
(Tabla II).
¿CÓMO SE DEBE ENFOCAR EL ESTUDIO DE LABORATORIO EN LAS
IDP?
9
Un estudio inmunitario básico que incluya un hemograma y la
determinación de inmunoglobulinas plasmáticas permite descartar la
mayoría de inmunodeficiencias.
Es muy importante conocer los valores de referencia de normalidad
adecuados a cada edad.
Es recomendable consultar con una unidad especializada antes de
realizar estudios más complejos.
Hay que tener presente que la gran mayoría de las IDP se diagnostican con
una correcta anamnesis y exploración física, un hemograma y una
determinación de inmunoglobulinas (Ig) plasmáticas, son pruebas disponibles
en la mayoría de los laboratorios.
Así, en caso de sospecha de una IDP, el estudio inicial debe incluir:
-
Hemograma, con recuento diferencial de células sanguíneas, donde
podemos reconocer linfopenia o neutropenia.
-
Recuento de Ig séricas (IgG, IgM e IgA): para evaluar principalmente
hipogammaglobulinemia. También debemos considerar situaciones especiales
de diagnóstico diferencial o sospecha dirigida donde la IgE puede ser muy útil.
-
Anticuerpos funcionales: contra antígenos proteicos, tales como tétanos,
o polisacáridos como el neumococo. Éstos podrían estar ausentes aún cuando
previamente tengamos niveles totales de Ig en rango normal.
-
Inmunofenotipo
linfocitario:
CD3+
(linfocitos
T),
CD3+CD4+,
CD3+CD8+, índice CD4/CD8, CD19 (linfocitos B) y CD56+ (NK).
10
-
Ante una leucocitosis con Ig normales o altas, y presencia de abscesos,
realizar un test de la capacidad oxidativa de los granulocitos mediante
citometría de flujo y valorar el déficit de adhesión leucocitaria (aunque es una
entidad extremadamente infrecuente).
-
Estudio del complemento con CH50 y AP50.
Es importante evaluar los resultados de acuerdo a los valores de referencia
para cada edad, ya que existen diferencias significativas que si no tenemos en
cuenta pueden hacer pasar por alto la sospecha diagnóstica de una IDP. Por
ejemplo, el número de linfocitos totales en un niño de un mes, es en promedio
3500 y por lo tanto, valores inferiores nos deben poner en alerta. Las tablas III
y IV muestran unos valores referentes de Ig plasmáticas e inmunofenotipo
linfocitario respectivamente, aunque se recomienda que cada centro tenga
valores de acuerdo a su población.
Siempre es importante la orientación, dependiendo de la sospecha
diagnóstica, ya que evitaremos realizar estudios innecesarios que generen una
pérdida de tiempo y de recursos. Sin embargo, cuando el diagnóstico es
incierto y la sospecha es elevada, son necesarias pruebas adicionales, tales
como estudios genéticos o de inmunofenotipo y que pueden ser solicitados en
conjunto con el inmunólogo pediátrico.
¿QUÉ TRATAMIENTOS EXISTEN ACTUALMENTE PARA LAS IDP?
El uso sustitutivo de inmunoglobulinas es la base del tratamiento de
todas las IDP que asocian un defecto de producción de anticuerpos.
11
Debe valorarse de forma individualizada la utilización de profilaxis
antimicrobiana y la administración de vacunas.
El trasplante de precursores hematopoyéticos y la terapia génica son las
únicas opciones potencialmente curativas en muchas IDPs.
El avance del conocimiento respecto a la etiología, aspectos clínicos y
terapéuticos, ha mejorado profundamente el pronóstico de los pacientes
afectos de IDP en los últimos años.
Terapia de sustitución con inmunoglobulinas:
Las Igs sustitutivas son preparaciones de plasma extraídas de un pool de miles
de donantes. Contienen anticuerpos
neutralizantes
contra
numerosos
patógenos virales y bacterianos (IgG). Son sometidas a procesos de
esterilización con lo que se consigue eliminar otras proteínas y virus vivos tales
como VHB, VIH, VHC. Es el tratamiento de elección en pacientes con
alteraciones significativas en la
inmunidad
humoral, como son
la
inmunodeficiencia común variable (IDCV), la agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X (ALX), y los defectos de producción de anticuerpos. Se pueden
administrar por vía endovenosa o subcutánea y reducen la incidencia y la
gravedad de las infecciones, disminuyendo por tanto la morbilidad y mortalidad
de estos pacientes. Para ello es necesario mantener las concentraciones valle
de IgG en suero por encima de 600-800 mg/dl, antes de una nueva
administración, aunque se deberá individualizar en cada paciente
Tratamiento antimicrobiano:
12
La terapia antimicrobiana debe ser instituida precozmente en pacientes con
manifestaciones de infección. Es imprescindible obtener cultivos adecuados
por la posibilidad de patógenos oportunistas que son frecuentes en pacientes
con IDP.
Los antibióticos profilácticos, no recomendados de forma rutinaria, son
indicados algunas veces para proteger al paciente de patógenos a los cuales
puede ser susceptible. Un ejemplo de esto es el tratamiento con trimetoprimsulfametoxazol en pacientes con síndrome de Hiper IgM y en aquellos con
defectos de células T posterior al transplante de precursores hematopoyéticos
para protección de la neumonía por Pneumocystis jiroveci
La profilaxis antimicrobiana primaria es esencial en los defectos fagocíticos y
debe ser considerada para defectos del complemento y en el síndrome de
hiper Ig E. En ciertas infecciones bacterianas, fúngicas o víricas será necesario
establecer una profilaxis antimicrobiana prolongada, que
será
necesario
individualizar.
Trasplante de precursores hematopoyéticos:
Es, junto a la terapia génica, la única opción curativa para muchas IDP. Es el
tratamiento
de
elección
para
algunas
inmunodeficiencias
como
la
inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), el síndrome de Wiskott-Aldrich
entre otras. En pacientes con IDCG que reciben un trasplante de donante HLA
idéntico los índices de supervivencia alcanzan el 90%. El diagnóstico precoz y
la búsqueda de donantes óptimos, junto con el acondicionamiento, en los
casos que corresponda, consigue resultados más favorables.
Terapia génica:
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Aunque se han tratado de forma exitosa varias IDP, el resultado de esta
terapia es desigual y, desafortunadamente, varios pacientes han desarrollado
un síndrome mielodisplásico asociado a la activación de protooncogenes por
parte del vector.
Otras terapias:
La sustitución enzimática ha sido utilizado en la deficiencia de ADA, siendo la
primera deficiencia enzimática humana tratada con terapia sustitutiva.
Por otro lado, el interferón gamma (IFN γ) se ha utilizado como tratamiento en
enfermedad granulomatosa crónica (EGC) y las inmunizaciones frente a
microorganismos encapsulados se recomienda en ciertas deficiencias del
complemento. Se dispone de derivado de concentrado de plasma de inhibidor
de la C1 esterasa recombinante para el tratamiento del angioedema
hereditario.
CONCLUSIONES
Este documento pretende servir de guía informativa básica a los pediatras en
cuanto al panorama actual de las IDP y despertar el interés en ellas. Teniendo
siempre en consideración que lo que conocemos es factible sospecharlo, a
través de una búsqueda exhaustiva de síntomas y signos clínicos y apoyados
por las pruebas de laboratorio adecuadas, podremos llegar a diagnósticos
concluyentes con el consiguiente beneficio para nuestros pacientes.
La tarea del pediatra general es sospechar estas entidades y comenzar el
trabajo diagnóstico, ya que un tratamiento precoz y apropiado de ellas,
14
redundará en una menor cantidad de secuelas, que habitualmente aparecen
por diagnósticos tardíos, y un mejor pronóstico vital.
Por último, acentuar el énfasis en que este grupo de pacientes requiere un
trabajo multidisciplinar, ya que la evolución clínica que presentan las IDP,
muchas veces compromete varios sistemas y por lo tanto el enfoque que cada
especialista pueda aportar, podrá contribuir a mejorar las expectativas y
calidad de vida en estos niños.
15
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10. Rezaei
N,
Aghamohammandi
A,
Notarangelo
L.
Primary
Immunodeficiency Diseases. 1ª ed. Berlin: Springer, 2008.
Figura 1.
2,5%
2,7%
Deficiencias predominantemente
de anticuerpos
0,4%
0,4%
Otras Inmunodeficiencias bien
definidas
8,4%
Defectos de fagocitos
Inmunodeficiencias combinadas
de células T y B
11,2%
Desordenes genéticos de
regulación inmune
Deficiencia de complemento
Desórdenes autoinflamatorios
56,1%
18,3%
Defectos de inmunidad innata
Figura 1. Frecuencias relativas de los diferentes grupos de IDP (datos
extraídos de los registros de ESID, LAGID, Australia y Nueva Zelanda e Irán).
Adaptado de Rezaei N, Aghamohammandi A, Notarangelo L. Primary
Immunodeficiency Diseases. 1ª ed. Berlin: Springer, 2008.
17
Tabla I. Datos clínicos que pueden orientar hacia una IDP específica
Hallazgo
Eccema, petequias
Telangiectasias (conjuntiva, pabellón auricular)
Fenotipo peculiar (implantación baja pabellones
auriculares, úvula bífida) y cardiopatía congénita
Gingivitis, enfermedad periodontal
Eccema desde el nacimiento (palmas, plantas)
Albinismo, nistagmus, fotofobia
Abscesos cutáneos, retraso caída de dentición
primaria
IDP
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Ataxia-Telangiectasia
Síndrome de DiGeorge
Alteraciones de la fagocitosis
Síndrome de Omenn
Síndrome Chediak-Higashi
Síndrome Hiper IgE
18
Tabla II. Microorganismos específicos asociados a los diferentes tipos de
IDP
Deficiencia
Organismo
Virus
Bacterias
Inmunidad
innata
Anticuerpos
Celular
Combinada
Complemento
Fagocitosis
VHS-1
(TLR3)
Enterovirus
Herpes virus
Todos
No
No
S.
pneumoniae
y S. aureus
(IRAK, MyD88)
S.
pneumoniae, H.
influenzae,
S. typhi
Los mismos que
para la
deficiencia de
anticuerpos como
celular:
Los mismos que para la
deficiencia de anticuerpos;
también N. meningitidis (defecto
de la vía terminal).
S. aureus,
flora
entérica,
S. aureus,
P. aeruginosa,
L.
monocitógenes,
flora entérica
C. fetus,
N. meningitidis,
M. hominis,
P.
aeruginosa,
S. typhi,
Nocardia
asteroides.
U. urealyticum.
Micobacterias
Todos,
incluyendo
BCG
No
Todos,
incluyendo
BCG
Todos,
incluyendo BCG
No
Todos,
incluyendo
BCG
No
Cándida spp.,
Cándida spp.,
No
Coccidioides
immitis,
Histoplasma
capsulatum,
Aspergillus spp.
Cryptococcus
neoformans,
Pneumocystis
jiroveci.
Aspergillus
spp.,
(NEMO
IFN-IL-12)
Hongos
Protozoos
No
No
Giardia lamblia
Toxoplasma
gondii
Cándida
spp,
P. jiroveci.
No
19
Tabla III. Valores normales de las inmunoglobulinas según la edad
RN (término)
3 meses
6 meses
1 año
2-6 años
7-12 años
Adultos
IgG (mg/dl)
IgA (mg/dl)
IgM (mg/dl)
610-1540
170-560
200-670
330-1160
400-1100
600-1230
700-1600
1-4
5-50
8-70
10-100
10-160
30-200
70-400
6-30
30-100
30-100
40-170
50-180
50-200
40-230
20
Tabla IV. Inmunofenotipo linfocitario: valores normales según la edad
21