Muerte Celular

Muerte celular
Necrosis
• Nuclear swelling
• Cell Swelling
• Disruption of Organelles
• Rupture of cell and release of cellular contents
• Inflammatory response
1972 Kerr Wyllie Currie
Apoptosis
• Chromatin condensation
• Cell Shrinkage
• Preservation of Organelles and cell membranes
• Rapid engulfment by neighboring cells preventing inflammation
• Biochemical Hallmark: DNA FRAGMENTATION
(muerte
Necrosis:
accidental,no fisiológica)
Exposición a procesos de injuria severos: Isquemia,
hipertermia sostenida o trauma químico.
No existe un patrón común de cambios, la membrana
plasmática es el sitio crítico donde se produce la
injuria temprana.
Lisis Celular: Exacerba las respuestas
inflamatorias…liberación de DAMPs o alarminas
(ácido úrico, ATP, Proteínas de shock térmico,
RNA, DNA genómico)
Apoptosis
Muerte programada genéticamente………programa muy flexible
Patrón de cambios conservado en los diferentes tipos celulares
Es mediada a través de la activación de caspasas
Membrana citoplasmática permanece intacta
Las células apoptóticas son rápidamente removidas
TNF-,
IL-1
IL-6
LPS
Glucocorticoides
Fas-FasL
Apoptosis
NF-kB
IL-10
GM-CSF
Bax/Mcl-1
Complejos
Inmunes
Acídosis
Intersticial
Alteraciones morfológicas observadas
en las células apoptóticas
Neutrófilos viables
 Disminución en el tamaño celular
 Colapso nuclear: marcada
condensación de la cromatina
Neutrófilos apoptótico
Alteraciones morfológicas observadas
en las células apoptóticas
 Fragmentación del DNA
CT
Cél. Apoptóticas
endonucleasas
200 pb
Nucleosomas
CAD---ICAD
Caspasas 3 y 7
Alteraciones morfológicas observadas
en las células apoptóticas
 La membrana plasmática no sufre pérdida de la integridad
o alteraciones en su permeabilidad. La misma se caracteriza
por la presencia de dos procesos: Flip-Flop
Zeiosis
Célula viable
Célula apoptótica
Fosfatidilserina
Flip-Flop
Zeiosis
IgGi
Control
6%
TNF-+IgGi
Ioduro de Propidio
TNF-
2%
8%
Annexina V
50%
Alteraciones morfológicas observadas
en las células apoptóticas
 Fagocitosis
Fagocitos Profesionales
y no profesionales
Receptor-lectina
like
CD36
Fagocito
v3 R de Fs
ABC1
R de
complemento
SR-A
fosfatidilserina
Célula apoptótica
CD14
Apoptosis y homeostasis de la
respuesta inmune
Apoptosis de neutrófilos
Resolución de los procesos inflamatorios agudos
No libera el
contenido
autotóxico
Viable
Pérdida de
la funcionalidad
Apoptótico
Fagocitosis
Resolución de la inflamación
Remoción de los neutrófilos y
demás leucocitos apoptóticos
por parte de los macrófagos
Diferentes
receptores de
Activació
Activación del
células Complemento
apoptóticas
Macrófago
Vénula
postpostcapilar
Macrófago
P-selectina
Vénula
C3b, C3bi
Opsoninas
C3b, C3bi
C3a y C5a
Opsoninas
Activació
Activación del Anafilotoxinas
HISTAMINA
postpostcapilar
Complemento
Macrófago
C3b, C3bi
QUIMIOATRACTANTES
C3a yOpsoninas
C5a
QUIMIOATRACTANTES
Foco infeccioso
Activació
Activación del
bacteriano
Anafilotoxinas
Complemento
TGF
IL-10
Foco infeccioso
bacteriano
HISTAMINA
Vénula
P-selectina
postpostcapilar
P-selectina
Péptidos
C3a LTB4
y C5a
formilados
QUIMIOATRACTANTES
QUIMIOATRACTANTES
Anafilotoxinas
IL-8
HISTAMINA
Inhibición de
la secreción
 Moléculas de adhesión
Péptidos
QUIMIOATRACTANTES
 Permeabilidad vascular
formilados
IL-1,LTB4
TNF, IL-6
QUIMIOATRACTANTES
Foco infeccioso
de citoquinas probacteriano
Respuesta de fase aguda
IL-8
inflamatorias: TNF, IL-1
Péptidos
formilados IL-1,LTB4
TNF, IL-6
 Moléculas de adhesión
 Permeabilidad vascular
ICAM-1
VCAM-1
ICAM-1
ONTOGENIA
B
T
Activación de linfocitos T naive
Mecanismos responsables de
la inducción de apoptosis
Caspasas
Citocromo C
Proteínas pertenecientes a la flia BCl2
Caspasas
2
3
6
7
8
9
10
Apoptosis
Inflamación
1
4
5
11
12
Caspasas
2
3
6
7
8
9
10
Apoptosis
Inflamación
1
4
5
11
12
Caspasas 3, 6 y 7: efectoras
Actúan sobre un panel de 400 proteínas intracelulares…apoptosis
Caspasas 8, 9 y 10: inductoras…activan a las caspasas efectoras
Caspasas inflamatorias: procesamiento de citoquinas inflamatorias (IL-1 e
IL-18)
Caspasas:
Conjunto de cistein-proteasas
12 caspasas
2 con actividad apoptótica
Residuos de aspártico
Asp-xxx
Procaspasa-3
Prodominio:dominio
de reclutamiento
N-terminal
Caspasa-3
activa
p20
p10
Tres mecanismos de activación
a) Clivaje proteolítico:
mediado por otras caspasas
y prevalece en las caspasas
3,6 y 7 y por proteasas no
caspasas como granzima B
b) Reclutamiento o
agregación de multiples
procaspasas:
mecanismo autocatalítico
(caspasa 8)
c) Asociación con un
cofactor:
formación de holoenzima
(caspasa 9)
Citocromo C
1.Retenido en la mitocondria
2.Su acceso al citosol está regulado
por las proteínas de flia BCl2
3.En el citosol se asocia con la
procaspasa 9 y APAF-1:
apoptosoma (caspasa 9 activa)
Miembros de la familia Bcl-2
Grupo I: poseen actividad antiapoptotica
(Bcl-2, Bcl-Xl, Mcl-1, Bfl-1/A1, Bcl-W, Bcl-G)
Pueden formar
homodímeros y
heterodímeros.
Grupo II y III: poseen actividad proapoptotica
(Bax, Bak, Bok, Bad, Bid, Bik, Bim, Bcl-Xs,
Krk, Mtd, Nip3, Nix, Noxa, Bcl-B)
BH4
BH3
BH1
BH2
TM
GRUPO I
Bcl2
GRUPO II
Bax
GRUPO III
Bid
Bik
Familia de proteínas BCL-2
Inhiben o promueven
la liberación
mitocondrial de
citocromo c
Cómo los miembros de la
familia Bcl-2 regulan la permeabilidad de la
membrana mitocondrial 
DOS VÍAS EN LA INDUCCIÓN DE
APOPTOSIS
VIA EXTRÍNSECA: RECEPTORES
(FAS, TNFR1 Y TRAIL). Conduce a la
activación de caspasas 8 y 10.
VIA INTRÍNSECA: radiación
quimioterapia, deprivación de
nutrientes, etc. Conduce a la
activación de caspasa 9.
Vía extrínseca y vía intrínseca
del proceso apoptótico
CD95
FADD
Pro-caspasa8
c-FLIP
Bid
Caspasa-8
Bid truncado
Pro-caspasa-3
Citocromo c
AIF
Apoptosoma
Caspasa-3
Smac/Diabolo
Pro-Caspasa-9
IAPs
Sustratos Apoptóticos
Apaf-1
Sólo existen dos vías de muerte?
Piroptosis
Diferentes inflamasomas conducen a la producción de IL-1
NETosis
Neutrófilos y eosinófilos
Liberación de DNA cromosomal y
proteasas (traps)
Potente acción microbicida que se
acompaña de muerte celular
Estallido respiratorio
Desintegración de la envoltura nuclear