Tratamiento de las micosis superficiales con eberconazol

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Tratamiento de las micosis superficiales con eberconazol
Blanca Martín-González, Juan José Vilata-Corell, María Luisa García-Melgares Linares,
Cecilia Laguna-Argente y Elena Roche-Gamón
Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Valencia. Valencia. España.
El eberconazol es un compuesto imidazólico de aplicación tópica con
actividad fungistática y fungicida a altas dosis, de amplio espectro de
acción, caracterizado por poseer una estructura molecular de tipo hidrófilo-lipófilo que favorece la penetrabilidad y la permanencia en la
piel. Los componentes galénicos de este azol tópico favorecen y optimizan la acción del fármaco en la piel. Los ésteres de ácidos grasos
facilitan la penetración en la piel y la extensibilidad de la crema,
mientras que las poliacrilamidas producen un efecto filmógeno y facilitan la permanencia del principio activo en la piel. Estudios preclínicos han mostrado una alto grado de actividad in vitro frente a especies de Candida, incluyendo C. tropicalis, dermatófitos y Malassezia
furfur. En un estudio reciente, el eberconazol mostró una actividad in
vitro superior al clotrimazol, el ketoconazol y el miconazol frente a
200 cepas de dermatófitos. El eberconazol ha mostrado actividad en
pruebas in vivo: dermatofitosis, candidiasis y pitiriasis experimentales
del cobayo. No presenta hipersensibilidad retardada, y no produce fotosensibilidad, efecto fototóxico ni absorción sistémica. Ha demostrado una eficacia superior que el clotrimazol en crema al 1% y equivalencia terapéutica con miconazol al 2% en el tratamiento de las
micosis cutáneas producidas por dermatófitos, con una eficacia similar en el tratamiento de la candidiasis y la pitiriasis versicolor. Por
todo ello, puede considerarse su uso en la práctica clínica habitual.
Palabras clave: Imidazólicos. Eberconazol. Micosis superficiales.
Terapéutica.
Treatment in superficial cutaneous mycoses
with eberconazole
Eberconazole is an imidazolic compound for topical application, with
fungistatic and fungicidal activity at high doses, and a broad spectrum of action, characterized by a hydrophilic-lipophilic molecular
structure favoring penetration and continuance in the skin. The galenic components of this topical azole favor and optimize the drug’s action in the skin, fatty acid esters facilitate penetration in the skin and
make the cream easy to spread, while polyacrylamides produce an filmogenous effect and facilitate the continuance of the active principle
in the skin. Preclinical studies have shown a high degree of activity in
vitro against Candida spp., including Candida tropicalis, dermatophytes and Malassezia furfur. In a recent study, eberconazole showed an
in vitro activity superior to that of clotrimazole, ketoconazole and miconazole against 200 strains of dermatophytes. Eberconazole has
shown activity in in vitro tests: experimental dermatophytosis, candidiasis and dermatophytoses in guinea pigs. It does not produced delayed hypersensitivity, photosensitivity or phototoxic effects or systemic
absorption. It has shown greater efficacy than clotrimazole 1% and
therapeutic equivalence to miconazole 2% in the treatment of cutaneous mycoses produced by dermatophytes, and has similar efficacy
in the treatment of candidiasis and pityriasis versicolor. In view of the
above, eberconazole can be used in routine daily clinical practice.
Key words: Imidazolic agents. Eberconazole. Superficial mycoses.
Therapeutics.
La gran incidencia de las infecciones micóticas superficiales y el
amplio abanico de productos farmacológicos de que disponemos para su tratamiento obligan al facultativo a estar al día, en
lo que a alternativas terapéuticas se refiere, para pautar la opción más adecuada a cada agente etiológico en cada paciente.
Correspondencia: Dr. J.J. Vilata Corell.
Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Valencia.
Avda. Blasco Ibañez, 17. 46010 Valencia. España.
Correo electrónico: [email protected]
En general, se prefiere el uso de agentes tópicos en el tratamiento de las micosis superficiales, y la vía oral se reserva a
procesos graves o extensos. Las principales indicaciones de
antimicóticos por vía sistémica son la tiña del cuero cabelludo, las onicomicosis y los casos complicados de tinea pedis1.
Los antifúngicos tópicos están indicados principalmente en
la pitiriasis versicolor y en las formas tempranas, leves, y circunscritas de dermatofitosis y candidiasis mucocutánea. La
elección del antifúngico se hace por el más amplio espectro
y la mejor tolerancia local, debido a que el estudio micológico completo no se realiza de forma sistemática. Es necesario conocer, por tanto, las principales características de los
productos disponibles, así como el grupo químico al que
pertenecen, sus propiedades, su espectro, sus limitaciones,
sus costes y sus posibles efectos secundarios2.
De entre las numerosas moléculas antifúngicas de uso tópico destacan las alilaminas y los azoles tópicos, por su gran
eficacia, con una tasa de curación superior al 80% en las
infecciones por dermatófitos3. Los azoles actúan inhibiendo
la lanosterol 4-alfa-dimetilasa, enzima necesaria para el
paso de lanosterol a ergosterol, componente esencial de la
membrana fúngica (fig. 1). Nuevas moléculas azólicas se
han venido desarrollando en los últimos decenios. Actualmente disponemos de un nuevo derivado imidazólico investigado y desarrollado en España.
Nuevo azólico: eberconazol
El eberconazol es un nuevo derivado antifúngico investigado
y desarrollado en España. Se trata de un derivado imidazólico que actúa impidiendo la síntesis de ergosterol, alterando
así la permeabilidad de la membrana del hongo y provocan-
Amfotericina B
Nistatina
Antifúngicos
Ergosterol
Griseofulvina
Lanosterol 4-alfa dimetilasa
Lanosterol
Ergosterol
División
mitótica
Azoles
Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol
Miconazol
Eberconazol
Fluocitosina
5-FU
Fig. 1. Mecanismo de acción.
Med Clin (Barc). 2006;126(Supl 1):47-50
47
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MARTÍN-GONZÁLEZ B, ET AL. TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS SUPERFICIALES CON EBERCONAZOL
0,8
0,72
0,7
CMI (g/ml)
0,6
0,5
0,43
0,4
0,3
0,22
0,2
0,11
0,1
0
Eberconazol Clotrimazol
Ketoconazol
Fig. 2. Estructura molecular del eberconazol: estructura molecular de carácter hidrófilo y lipófilo.
Fig. 3: Actividad in vitro frente a 200 cepas de dermatófitos expresada como
la potencia antimicótica comparada de la concentración mínima inhibitoria
(CMI) de eberconazol, clotrimazol, miconazol y ketoconazol (media geométrica de las CMI en mg/ml). (Adaptada de Fernández-Torres et al10.)
do la salida de pequeñas moléculas, como K+, aminoácidos,
fosfato inorgánico o nucleótidos de la célula4, con efecto inhibitorio en el crecimiento del hongo.
Además, este nuevo compuesto presenta también actividad
antiinflamatoria5 comparable con el ácido acetilsalicílico o el
ketoprofeno, por su efecto inhibitorio sobre la 5-lipooxigenasa (sin efectos sobre la ciclooxigenasa I y II). Esta cualidad
es especialmente valiosa en infecciones cutáneas micóticas
que se acompañan de efectos inflamatorios.
Su estructura molecular que combina propiedades lipófilas
e hidrófilas facilita tanto la distribución en la piel como su
permanencia y penetración en los tejidos (fig. 2). Los componentes galénicos de Ebernet al 1% crema contribuyen a
este propósito, así Xalifin-15 (ésteres poliglicólicos de ácidos
grasos de cadenas C12-C20; PEG-8 C12-20 Alkyl Ester Isocethet-10/isostearecth-10 stearate) ayuda al compuesto a
penetrar en la piel mientras que Sepigel-305 (poliacrilamida; poliacridamida/C13-14 isoparafin/Laureth-7-SEPPIC)
tiene un efecto filmógeno del fármaco en la piel, y modula la
liberación del principio activo.
buena tolerabilidad local y general, con ausencia de inducción de sensibilización cutánea, una aceptable disponibilidad tópica y unos valores sistémicos indetectables6.
En el segundo ensayo cínico se aplicó eberconazol a dosis
de 0,5 g 2 veces al día durante 28 días, determinando las
concentraciones del compuesto en sangre y orina los días
1, 15 y 29 antes y a distintos intervalos horarios tras la aplicación de la crema, sin que se detectara en plasma ni en
orina en ninguno de los casos. Además, no se observó ningún cambio clínicamente relevante en los signos vitales ni
en los parámetros analíticos de los sujetos que participaron
en el estudio7.
Los resultados indicaban que el eberconazol tenía una adecuada absorción local, una buena tolerabilidad local o general (sin que se pudieran detectar valores sistémicos ni cambios en los parámetros físicos) y con ausencia de inducción
de sensibilización cutánea.
Farmacocinética
Se han llevado a cabo 2 ensayos clínicos para determinar la
absorción sistémica del eberconazol tras su aplicación tópica y los posibles efectos que pudieran derivarse de ésta.
Los estudios se realizaron en voluntarios sanos a distintas
dosis y pautas de administración.
El primero tenía como objetivo valorar la tolerabilidad tópica
y sistémica general, el eventual desarrollo de sensibilización
y el grado de absorción sistémica. Dicho análisis se llevó a
cabo mediante 2 estudios en 28 sujetos jóvenes sanos de
ambos sexos; en el estudio I se aplicó placebo o eberconazol en crema (2%) a dosis crecientes hasta alcanzar 12 g a
los 10-11 días de iniciar el tratamiento, y en el estudio II se
aplicó eberconazol en crema (1%) y se reexpuso, mediando
un período mínimo libre de medicación de una semana. No
se detectaron cambios en la valoración objetiva por parte
del investigador ni los descritos por los propios sujetos; tampoco se observó ningún cambio clínicamente relevante en
los signos vitales ni en los parámetros analíticos. La concentración de eberconazol en plasma y en orina fue en todo
momento inferior al límite de cuantificación utilizado en el
análisis (< 5 ng/ml), por lo que se concluyó que el eberconazol en crema es un antimicótico de aplicación tópica con
48
Miconazol
Med Clin (Barc). 2006;126(Supl 1):47-50
Eficacia preclínica
El espectro antimicótico del eberconazol incluye dermatófitos, especies de Candida y Malassezia furfur. Los primeros
estudios para determinar su concentración mínima inhibitoria (CMI) se llevaron a cabo entre 1988 y 1989 utilizando
métodos no estandarizados. En estos estudios se determinó
que las CMI para 116 levaduras aisladas estaban entre 0,6
y 0,5 µg/ml, similar o inferior al antifúngico de referencia, el
cotrimazol8.
Estudios posteriores confirmaron estos resultados, como los
realizados en 1998 usando el método estandarizado por el
Comité Nacional de Estándares de Laboratorios Clínicos.
Los resultados obtenidos mostraron que el eberconazol tenía una actividad comparable a la del ketoconazol y superior a la del clotrimazol ante 124 aislamientos de Candida
que comprendían 8 especies de ésta, incluida C. albicans,
aunque fue ligeramente menos efectivo frente a Cryptococcus neoformans. Otras variedades de Candida como C. krusei y C. glabrata, que muestran resistencia a la mayoría de
los triazoles, eran también sensibles al eberconazol9.
Su actividad in vitro frente a 200 cepas de dermatófitos fue
testada comparada con la del clotrimazol, el miconazol y el
ketoconazol. Los resultados señalaban la buena actividad
de todos estos fármacos frente a los microorganismos testados, pero entre ellos destacaba el eberconazol, con la
CMI más baja de los 4 fármacos (fig. 3). El eberconazol fue
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MARTÍN-GONZÁLEZ B, ET AL. TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS SUPERFICIALES CON EBERCONAZOL
Resultados clínicos y micológicos
al finalizar el tratamiento
Respuesta efectiva al tratamiento (%)
100
100
80
80
76,7
60,6
65,4
Porcentaje
66,2
60
40
20
87,0
76,1 75,0
77,7
79,0
84,1
60
40
20
0
4 semanas
Eberconazol al 1%
10 semanas*
Clotrimazol al 1%
0
Eficacia
clínica
Curación y
mejoría clínica
Eberconazol al 1%
Curación
micológica
Miconazol al 2%
Fig. 4. Porcentaje de respuesta efectiva frente al clotrimazol en ITT con diagnóstico confirmado de dermatofitosis mediante cultivo. *Con significación estadística a las 10 semanas (p = 0,0472).
Fig. 5: Porcentaje de respuesta efectiva, curación y mejoría clínica, y curación micológica frente a miconazol al 2% en la población ITT con diagnóstico
confirmado de dermatofitosis mediante cultivo.
el más activo frente a E. floccosum, M. canis, M. gypseum,
T. mentagrophytes, T. rubrum y T. tonsurans. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre
el eberconazol y el clotrimazol para T. interdigitale y T. violaceum10.
Asimismo, se demostró una elevada actividad in vitro frente
a Malassezia furfur, que resultó ser ligeramente superior a
la del bifonazol y el clotrimazol8.
Disponemos igualmente de un ensayo comparativo entre el
eberconazol al 1% y el miconazol al 2%, en aplicación tópica para el tratamiento de las dermatofitosis. Se trata de un
estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado de 653 pacientes. Se obtuvieron tasas de curación del 76,1% para el
eberconazol y del 75,0% para el miconazol; por tanto, quedó demostrada la eficacia del eberconazol, que se presenta
como una alternativa terapéutica adecuada en este tipo de
infecciones16 (fig. 5).
Eficacia clínica
Existen diversos estudios comparativos controlados entre los
distintos azoles tópicos, con una tasa de curación similar para
todos ellos de aproximadamente el 70%11. Los compuestos
más utilizados en la práctica clínica en España son el ketoconazol (27%), el clotrimazol (17%) y el miconazol (17%)12.
El primer estudio clínico publicado sobre el eberconazol en
1995 fue un ensayo clínico en fase II con 4 pautas de tratamiento distintas en 60 pacientes, en el que se testaban las
concentraciones al 1 y al 2% aplicadas 1 o 2 veces diarias
hasta un máximo de 6 semanas, en el que se señalaba que
la concentración al 1%, aplicada 2 veces al día, era la pauta
más efectiva de utilización, y conseguía la curación tanto
clínica como micológica de la infección dermatofítica en un
93%. La proporción de curaciones en todos los regímenes y
concentraciones testadas se encontraba entre el 60,6 y el
100%13.
Otro ensayo clínico de fase III comparó la eficacia del eberconazol al 1% con la del clotrimazol al 1%. La eficacia de
ambos fármacos se comparó en un estudio multicéntrico,
aleatorizado y doble ciego sobre 432 pacientes que se evaluaron a las 4 y las 10 semanas de comenzado el tratamiento.
Los sujetos presentaban dermatofitosis, candidiasis o pitiriasis versicolor. No se hallaron diferencias estadística- mente
significativas entre el eberconazol y el clotrimazol, excepto
en el tratamiento de las infecciones por dermatófitos, en las
que el eberconazol mostró mayor eficacia en la evaluación a
las 6 semanas de finalizar el tratamiento (porcentaje de respuesta efectiva con eberconazol del 76,7% frente al 65,4%
con clotrimazol) con significación estadística; p = 0,0472)15
(fig. 4).
Indicaciones y pautas
El eberconazol al 1% en crema está indicado en el tratamiento cutáneo de las infecciones dermatofíticas de la piel.
La pauta de administración que se ha mostrado más efectiva13 es la aplicación 2 veces al día de la crema sobre la
zona afectada durante 4 semanas.
Si tras este período no se observa curación, el diagnóstico
debe ser reconsiderado.
Tolerabilidad y perfil de seguridad
El eberconazol en crema ha demostrado ser un producto de
gran seguridad y tolerabilidad en los distintos estudios que
se han realizado a este respecto y que hasta el momento
han incluido a más de 1.000 individuos.
Los estudios publicados para mostrar la eficacia del eberconazol tuvieron, a su vez, como misión comprobar su tolerancia.
La absorción del producto se testó en varios ensayos clínicos, con distintas concentraciones y pautas: el primero aplicó una dosis única del producto para valorar la probable hipersensibilidad local y la absorción sistémica del producto.
La dosis se repitió al menos 1 semana después de la primera para comprobar si el producto inducía sensibilización.
Paralelamente se aplicaron dosis crecientes de eberconazol
al 2% durante 11 días (de 0,5 a 16 g) y se valoraron los
efectos adversos locales y la absorción general. Los resultados de este trabajo mostraron un buen perfil de tolerancia
local, y apareció un ligero eritema y prurito en un número
muy limitado de pacientes, que ocurría también tras la apliMed Clin (Barc). 2005;125(Supl 1):47-50
49
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MARTÍN-GONZÁLEZ B, ET AL. TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS SUPERFICIALES CON EBERCONAZOL
cación de placebo. No se registró ninguna reacción de sensibilización causada por el eberconazol. Tampoco se observó absorción del producto a escala sistémica6.
La absorción sistémica del producto fue de nuevo determinada
en un ensayo con 60 voluntarios sanos a los que se aplicó el
producto 2 veces al día durante 28 días, sin que se pudieran
hallar restos del fármaco en sangre ni en orina en el día 297.
El ensayo comparativo entre el eberconazol al 1% y el miconazol al 2% concluyó que no había diferencias en el perfil
de efectos adversos de los 2 productos; se observó un ligero
eritema (3/28 con eberconazol y 2/29 con miconazol) y prurito (2/28 con eberconazol y 2/29 con miconazol)14. Tampoco se encontraron diferencias en la incidencia de acontecimientos adversos en el trabajo que comparaba la eficacia y
la seguridad del eberconazol al 1% en crema frente al clotrimazol al 1% en crema15.
La fototoxicidad y la fotosensibilidad del eberconazol al 1%
en aplicación tópica fueron valoradas en un estudio de fase
I en 12 voluntarios sanos, con aplicación de una dosis única
de 0,1 g de eberconazol al 1% en 2 zonas: una irradiada y
otra no irradiada; se evaluó el eritema en ambas zonas después de la fotoexposición y a las 24 y 48 h, y no se observó
ningún acontecimiento adverso16.
En resumen, los efectos adversos encontrados durante la
aplicación de eberconazol al 1% en crema aparecieron con
una incidencia del 3%, y los más frecuentes se limitaron a
eritema y prurito. Otras reacciones más raramente acontecidas fueron eccema, descamación, foliculitis y pústulas. Todas las reacciones fueron de carácter leve y desaparecieron
tras un leve lapso de tiempo.
Conclusiones
El eberconazol al 1% en crema es un nuevo derivado imidazólico indicado en el tratamiento cutáneo de las infecciones
dermatofíticas de la piel. Los distintos estudios realizados y
descritos anteriormente han demostrado que este nuevo
principio activo es una alternativa eficaz en el tratamiento
de las micosis cutáneas superficiales, con un excelente perfil de seguridad, ya que no se han descrito sensibilización,
fotosensibilidad ni fototoxicidad al producto.
Como efectos secundarios sólo se han señalado eritema y
prurito discretos en un mínimo porcentaje de los sujetos tratados, con una frecuencia de aparición similar a la del resto
de los azoles.
50
Med Clin (Barc). 2006;126(Supl 1):47-50
La práctica clínica habitual en el futuro deberá confirmar estas observaciones, pero los datos recogidos hasta el momento hacen del eberconazol al 1% en crema una alternativa terapéutica muy válida, que el profesional debe considerar
para el tratamiento de las infecciones fúngicas superficiales.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Crespo V, Delgado V. Actualización del tratamiento de las micosis cutáneas. Med Clin (Barc). 2005;125:467-79.
2. Torres Rodríguez JM, Urrea-Arbelaez A. Nuevos antifúngicos tópicos.
Rev Esp Quimioterap. 1992;5:343-8.
3. Carrillo AJ. Antifúngicos tópicos en las micosis cutáneas. Actualidad
Dermatológica. 1997:361-73.
4. Tomás JM, Camprubí S, Merino S, et al. Inhibition of two imidazole antimycotics, eberconazole and cotrimoxazole, by different components of
Candida albicans serotype B membrane protoplasts. Int J Antimicrob
Agents. 1993;13:61-4.
5. Rabasseda X. Eberconazole nitrate. Drugs of the Future. 1996;21:792-3.
6. Barbanoj MJ, Antonijoan R, García-Gea C, Puntes M, Gich I, Jané F. Eberconazole cream: topical and general tolerability, sensitivity potencial and
systemic availability. Method Find Exp Clin Pharmacol. 2005;27(4):227-34.
7. Viayna C, López R, Sanagustín J, Lagunas C, Rius J. Phase I trial, in healthy volunteers, to determine the systemic absortion of a multiple dose
of eberconazole 1% cream, by topical route. Mycoses. 2005. Aceptado,
en prensa.
8. Torres-Rodríguez JM, Carrillo A. In vitro activity of WAS 2160 and WAS
2163, two new antifungal agents compared with cotrimazol and bifonazol pfor yeast and dermatophytes. Rev Iberoam Micol 1998;6 Suppl
1:84.
9. Torres-Rodríguez JM, Mendez R. In vitro susceptibilities of clinical yeast
isolates to the new antifungical eberconazole compared with their susceptibilities to cotrimazole and ketoconazole. Antimicrob Agents Chemoher. 1999;43:1258-9.
10. Fernández-Torres B, Inza I, Guarro J. In vitro activities of the new antifungical drug eberconazole and three other topical agents against 200
strains of dermatophytes. J Clin Microbiol. 2003;41(11):5209-11.
11. Hart R, Bell-Syer SEM, Crawford F, et al. Systematic review of topical treatments for fungal infections of the skin and nails of the feet. BMJ
1999;319(7202):79-82.
12. Cervera A, Maestre JR, Moreno R, y Grupo para el Estudio del Consumo
de Antimicrobianos en España. Consumo de antifúngicos de uso tópico
en España. Rev Esp Quimioter. 2001;14:340-4.
13. Del Palacio A, Cuétara S, Rodríguez A. Topical treatment of tinea corporis and tinea cruris with eberconazole (WAS 2160) cream 1% and 2%: a
phase II dose-finding study. Mycoses. 1995;38:317-24.
14. Repiso T, López S, Rodríguez C, et al. Eberconazole 1% cream is an effective and safe alternative for dermatophytoses treatment: multicenter,
randomised, double-blind comparative trial with miconazole 2% cream.
Int J Dermatol. 2005. Aceptado, en prensa.
15. Fonseca E. Eficacia del eberconazol crema al 1% frente al clotrimazol
crema al 1% en pacientes con micosis cutáneas. Piel. 2004;19:480-4.
16. Rius J, López R, Viayna C. Estudio de fase I de fototoxicidad/fotosensibilidad de eberconazol crema en 12 voluntarios sanos. Piel. 2005;20:
314-6.