Fiebre chikungunya. Manifestaciones reumáticas de una infección

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Reumatol Clin. 2015;11(3):161–164
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Revisión
Fiebre chikungunya. Manifestaciones reumáticas de una infección
emergente en Europa
M. Loreto Horcada a,∗ , Carlos Díaz-Calderón b y Laura Garrido a
a
b
Servicio de Reumatología, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, Navarra, España
Centro Salud Tarazona, Zaragoza, España
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo:
Recibido el 17 de marzo de 2014
Aceptado el 11 de julio de 2014
On-line el 3 de septiembre de 2014
La fiebre chikungunya es una enfermedad producida por un alfavirus perteneciente a la familia Togaviridae, transmitida por miembros de diferentes especies del género Aedes: Aedes aegypti y Aedes albopictus
(A. albopictus). Es endémica en África y Asia, ocasionando brotes epidémicos recurrentes. En 2007, surge
de forma emergente en Europa transmitida por A. albopictus, asentado en el área mediterránea. Los primeros casos autóctonos detectados recientemente en las islas caribeñas suponen una seria amenaza de
propagación al continente americano, libre hasta el momento de la enfermedad.
Se manifiesta de forma aguda con fiebre, rash cutáneo y poliartritis. La mortalidad es baja, pero un
porcentaje elevado de enfermos desarrollan una fase crónica definida por poliartritis persistente durante
meses e incluso años.
Una severa reacción inmunitaria de defensa con incremento de citocinas proinflamatorias es la responsable de la inflamación articular. El tratamiento es sintomático. No disponemos de terapia antiviral
específica ni vacuna preventiva. Por ello, debemos profundizar en el estudio de la inmunopatogénesis,
con el fin encontrar dianas terapéuticas más apropiadas.
Palabras clave:
Fiebre chikungunya
Poliartritis crónica
Epidemia emergente
Alerta internacional
© 2014 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Chikungunya fever. Rheumatic manifestations of an emerging disease in
Europe
a b s t r a c t
Keywords:
Chikungunya fever
Chronic polyarthritis
Emergent outbreak
International alert
Chikungunya fever is a viral disease caused by an alphavirus belonging to the Togaviridae family, transmitted by several species of Aedes mosquitoes: Aedes aegypti and Aedes albopictus (A. albopictus). It is
endemic in Africa and Asia with recurrent outbreaks. It is an emerging disease and cases in Europe transmitted by A. albopictus have been established in Mediterranean areas. The first autochthonous cases
detected on the Caribbean islands suppose a serious threat of spreading disease to America, which so far
has been disease free.
Clinical symptoms begin abruptly with fever, skin rash and polyarthritis. Although mortality is low, a
high percentage of patients develop a chronic phase defined by persistent arthritis for months or even
years. A severe immune response is responsible for joint inflammation. The absence of specific treatment
and lack of vaccine requires detailed studies about its immunopathogenesis in order to determine the
most appropriate target.
© 2014 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (M.L. Horcada).
http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2014.07.005
1699-258X/© 2014 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
La fiebre chikungunya es una infección vírica producida por un
alfavirus ARN monocatenario perteneciente a la familia de los Togaviridae. Es transmitida al hombre por mosquitos del género Aedes:
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Aedes aegypti (A. aegypti) y Aedes albopictus (A. albopictus). Es endémica en África y Asia, ocasionando brotes epidémicos recurrentes.
La expansión de la enfermedad a través de casos importados ha originado brotes epidémicos autóctonos en regiones del Océano Índico
y Europa, como el acontecido en el norte de Italia en 20071 .
La notificación en diciembre del 2013 de los primeros casos
autóctonos en los territorios de las islas caribeñas ha alertado a las
autoridades internacionales sobre la posibilidad de propagación de
la enfermedad al territorio continental americano, libre hasta ahora
de la enfermedad. Desde esa fecha, el número de casos declarados
asciende de forma progresiva. La expansión de la enfermedad en
un mundo globalizado está causando alarma epidemiológica entre
las autoridades sanitarias mundiales. Múltiples viajeros europeos
acuden cada año a la región de las islas del Caribe, actual foco de
la enfermedad, pudiendo actuar como vehículo de diseminación al
continente europeo. En la región mediterránea de Europa se dan
las condiciones climáticas idóneas para el desarrollo del mosquito
A. albopictus, favoreciendo la colonización de este vector. Ya se
ha detectado su presencia en diversas regiones de España. Por lo
tanto, la fiebre chikungunya podría convertirse, a partir de casos
importados, en una enfermedad emergente en nuestro territorio.
Clínicamente, la enfermedad se manifiesta de forma aguda y
abrupta con fiebre, rash cutáneo, artralgias/artritis y astenia que
produce una importante incapacidad funcional. La repuesta al tratamiento sintomático es lenta, presentando una elevada tendencia
a la recurrencia y cronicidad a nivel articular2 .
Una respuesta inmunitaria severa ante la agresión viral es la
responsable de las manifestaciones reumáticas. Los recursos terapéuticos actuales son escasos. No disponemos de tratamiento
antiviral efectivo ni de vacuna y la respuesta al tratamiento sintomático es moderada. El estudio de la inmunopatogénesis nos
conducirá hacia otras dianas terapéuticas más apropiadas.
Epidemiología e historia natural
El virus chikungunya (CHIKV) es un alfavirus ARN monocatenario, perteneciente la familia Togaviridae. Los alfavirus son virus
pequeños, esféricos y encapsulados, de 60-70 nm de diámetro. Su
ciclo replicativo es muy rápido, aproximadamente de 4 h2 .
El reservorio del CHIKV en su ciclo endémico/epidémico urbano
es el hombre infectado y la transmisión sucede primariamente a
través de la picadura de mosquitos del género Aedes: A. aegypti
y A. albopictus. A. aegypti se encuentra ampliamente distribuido
por áreas urbanas del trópico y subtrópico y es responsable de la
transmisión interhumana en zonas endémicas. A. albopictus, denominado en España como «mosquito tigre asiático», es un mosquito
más agresivo, activo a lo largo del día y con vida media más larga.
El empleo de envases de plástico y el cambio climático en países en vías de desarrollo han facilitado la proliferación de este
vector, expandiéndose a otras zonas geográficas a través de contenedores de transporte y neumáticos provenientes de Asia3 . Los
cambios medioambientales han propiciado además un hábitat adecuado para el desarrollo del vector en los países receptores4 . Por
otra parte, en el transcurso de la epidemia ocurrida en el Océano
Índico, se produjo una mutación en la proteína E1 (A226 V) del
CHIKV, confiriéndole una ventaja evolutiva en cuanto a su replicación en el mosquito A. albopictus, principal vector implicado en
dicha epidemia5 . En España, el vector A. albopictus se halla presente al menos desde 2004, cuando se detecta por primera vez en
Sant Cugat del Vallés (Barcelona). A finales del 2012, el vector se
había establecido en muchos municipios de la costa mediterránea
(de Gerona a Murcia, con la excepción de Valencia) y de Mallorca,
no pudiendo descartarse su difusión a zonas del valle del Ebro6 .
El CHIKV fue aislado por primera vez en Tanzania en 1952. Inicialmente, permaneció limitado al este de África y sudeste de Asia,
produciendo epidemias masivas, como la ocurrida entre 1999 y
2000 en la República Democrática del Congo, que afectó a unas
50.000 personas, y la posterior ocurrida en 2000-2003 en Indonesia.
En el 2004 comenzó un proceso de expansión global de la enfermedad, caracterizado por diversas epidemias que afectaron a unos
5-10 millones de personas7 . En 2004 se produce desde Kenia la propagación de la nueva variante del virus (A226 V), adaptada al vector
A. albopictus a las islas del Océano Índico5 . La epidemia en la isla de la
Reunión (2006-2007) atrajo el interés mundial por esta enfermedad
a consecuencia del importante impacto económico y social producido en un zona con un elevado desarrollo sociosanitario8 . Desde
el comienzo de esta epidemia, más de 1.000 casos importados de
CHIKV han sido detectados en viajeros de Europa y América procedentes de áreas afectadas4 . Entre julio y septiembre del 2007, 205
casos autóctonos de fiebre chikungunya fueron detectados en Italia, 175 confirmados, constituyendo la primera epidemia autóctona
de Europa. Los casos desparecieron tras el descenso de las temperaturas, no registrándose nuevos casos hasta ahora9 . En 2010 se
declararon 2 nuevos casos de transmisión local en la costa del suroeste de Francia10 . En cuanto a España, desde 2006 se han notificado
varios casos importados. Sanchez Seco et al.11 analizaron la presencia de infección en 308 viajeros con cuadro clínico compatible
con la enfermedad, procedentes de áreas endémicas. Se utilizaron
técnicas de PCR y cultivo para su detección. Se diagnosticaron 29
casos en total, 9 en viajeros procedentes en las islas occidentales
del Océano Índico y 20 de la India. Estos casos sucedieron entre
2006 y 2007, coincidiendo con los brotes epidémicos ocurridos de
dichas áreas geográficas. La confirmación de fiebre chikungunya
importada en España ha promovido la aprobación en 2013 de un
protocolo de vigilancia encaminado a evitar la aparición de casos y
a la prevención del asentamiento del vector12 .
En la actualidad, un nuevo brote epidémico está surgiendo en
la región de las islas caribeñas. En diciembre del 2013 comienza
la publicación de los primeros casos autóctonos de fiebre chikungunya registrados en América, que abarca los territorios de las islas
caribeñas: islas Vírgenes Británicas, Guadalupe, Martinica, San Bartolomé, San Martín (holandesa), San Martín (francesa), Guayana
francesa, Dominica, Anguila y Aruba, Santo Domingo y Haití, con
130.941 casos sospechosos y 4.486 casos confirmados (6 de junio
del 2014, última actualización de la OMS)13 . La enfermedad se
extiende de una forma rápida y progresiva. La aparición de fiebre
chikungunya como enfermedad emergente en el continente americano ha obligado a la publicación por parte de la OMS (24 de enero
del 2014) de una serie de recomendaciones para evitar la progresión
de la transmisión autóctona de esta enfermedad14,15 .
Manifestaciones clínicas
La picadura del mosquito infectado produce en el hombre manifestaciones de la enfermedad en el 95% de los casos. Después de
la infección por CHIKV, sucede un silente periodo de incubación
de 2-4 días de duración. Tras este corto periodo, tiene lugar de
forma abrupta el periodo agudo de la enfermedad, coincidiendo
con la máxima viremia. Se manifiesta con fiebre alta, seguida en
pocas horas de mialgias, artralgias y artritis generalizadas, intensas
e invalidantes, acompañadas de cefalea, lumbalgia y rash cutáneo
maculopapular, predominante en el tórax1 . En ocasiones, también
puede aparecer edema facial y dermatitis ampollosa sobre todo en
niños16,17 . Los reactantes de fase aguda se encuentran normales o
moderadamente elevados. Pueden presentarse leucopenia, linfopenia o trombocitopenia. Entre las manifestaciones oftalmológicas
descritas, hallamos uveítis anterior, posterior y vasculitis retiniana de curso benigno con resolución en 6-8 semanas18,19 . Otras
manifestaciones menos frecuentes son miopericarditis, meningoencefalitis y hepatitis tóxica masiva. Tras este episodio agudo
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de 7-10 días, un elevado porcentaje de pacientes comienza la fase
crónica de la enfermedad. Esta se manifiesta en forma de poliartritis/poliartralgia persistente, acompañada de rigidez matutina y
astenia, que permanece incluso a los 3 años del comienzo20 .
La transmisión feto-materna del virus es posible. De 35 mujeres embarazadas con enfermedad confirmada en el momento del
parto, 30 transmitieron la enfermedad a los neonatos, siendo la primera constatación de transmisión feto-materna21 . Posteriormente,
otros más casos han sido publicados por diversos autores. De igual
forma, podría producirse la trasmisión a través de transfusión de
hemoderivados. Este hecho ocasionó considerables problemas a las
autoridades sanitarias italianas durante la epidemia que afectó a su
territorio en 2007; la aplicación de las medidas de precaución adoptadas por los bancos de sangre produjo una considerable merma en
productos hemoderivados22 .
La fiebre chikungunya no puede considerarse una enfermedad
grave en cuanto a la mortalidad se refiere23 . Su incidencia es baja
y afecta, en su mayor parte, a mayores de 65 años. Su gravedad
reside en la afectación masiva de numerosos individuos, así como
en la cronicidad de sus manifestaciones reumáticas, que pueden
dar lugar a importante impacto laboral, social y económico en una
población.
por parte del hospedador. El fallo en los mecanismos reguladores
de esta respuesta podría ser causa de la persistencia de la inflamación en el tejido sinovial manifestada como artralgia/artritis
crónica. Como expresión de la actividad inflamatoria, los niveles
de interleucina-6 se mantienen elevados en la fase crónica de la
enfermedad27 . La teoría de la persistencia del CHIKV en tejido
sinovial utilizado como reservorio es consistente con hallazgos
encontrados en el modelo de experimentación animal. El CHIKV es
detectado en el tejido articular de primates después de 90 días de
la infección junto con evidentes signos de inflamación crónica28,29 .
El conocimiento de la inmunopatogénesis durante el desarrollo
de la enfermedad es pieza clave para la comprensión de su curso clínico. La defensa frente al CHIKV implica tanto la inmunidad innata,
a través de la acción del IFN-␣, como la inmunidad adaptativa a través de diversos mediadores proinflamatrios30,31 . Es posible que la
mutación A226 V detectada en las últimas epidemias confiera resistencia a la actividad antiviral del INF-␣. Este hecho no ha podido ser
todavía demostrado en estudios experimentales de inhibición de
replicación viral. De momento, el conocimiento de la inmunobiología del CHIKV se halla todavía en su comienzo. La comprensión de la
interrelación virus/huésped nos ayudará a encontrar las estrategias
adecuadas para el control de la enfermedad.
Manifestaciones reumáticas de la enfermedad
Diagnóstico y vigilancia
Aunque las artralgias son la manifestación reumática más típica,
tanto en la fase aguda como en la crónica, la artritis con marcada
sinovitis puede ser objetivada en ambas fases de la enfermedad.
Presenta un patrón poliarticular simétrico y distal, afectando a
manos, carpos y tobillos. Menos frecuentemente, afecta a codos,
rodillas, hombros, caderas y también temporomandibulares. La
entensopatía, la talalgia y el dolor condroesternal aparecen en
menor frecuencia. La prevalencia de positividad a factor reumatoide en la fase crónica de la enfermedad varía entre el 25 y el 43%,
siendo menor la positividad para anticuerpos anticitrularina24 . Otra
manifestación descrita es la tenosinovitis digital, carpos y tobillos,
que puede ser severa, contribuyendo a la aparición de síndrome del
túnel carpiano, tarsiano y cubital25 .
La poliartritis crónica sigue un curso persistente o intermitente,
con o sin patrón migratorio y, en ocasiones, con recurrencia tras
resolución del cuadro inicial25 . El porcentaje de afectados disminuye a lo largo del tiempo, siendo del 88 al 100% en las 6 primeras
semanas, llegando al 12% a los 3-5 años. Como podemos observar,
los pacientes con poliartritis crónica pueden cumplir criterios de
artritis reumatoide.
Otros síntomas que pueden aparecer en ambas fases de la enfermedad, y descritos por diversos grupos de trabajo, son el dolor axial,
presente hasta en un 28-32% de la fase crónica26 , el fenómeno de
Raynaud y la astenia.
El diagnóstico se establece, en primer lugar, sobre la base de
la clínica y la epidemiología de la enfermedad. La confirmación
es absolutamente necesaria para poder establecer el diagnóstico
diferencial con otras enfermedades transmitidas por mosquitos
del género Aedes, como el dengue, endémico en las mismas áreas
geográficas. El laboratorio de microbiología debe asumir la responsabilidad de notificar cualquier hallazgo de un virus importado
en un paciente que pueda haber iniciado un ciclo de transmisión
autóctona por residir en un área colonizada por el vector. La confirmación de los resultados por parte del Laboratorio Nacional de
Referencia es, además de obligatoria, de crucial importancia para las
actividades de vigilancia epidemiológica nacional e internacional.
La demostración directa de la presencia el virus en sangre por
medio de la determinación de ARN viral por RT-PCR o el aislamiento
en cultivo en líneas celulares deberá realizarse precozmente como
máximo hasta los 5-10 días de inicio, tiempo de máxima viremia. El
aislamiento del CHIKV, además de su interés diagnóstico, permite
realizar estudios de caracterización biológica, antigénica, molecular
y genética de los nuevos virus que hayan sido detectados.
Pasado el episodio agudo, se realizarán determinaciones serológicas indirectas. Inmunofluorescencia y ELISA son las técnicas más
rápidas y sensibles para la detección de anticuerpos específicos y
permiten distinguir entre anticuerpos IgM e IgG. La IgM aparece
a los 2-3 días de la infección y se mantiene por encima de los 3
meses, raramente más de un año. La IgG aparece pronto tras la IgM
y persisten por años32 .
Inmunopatogénesis
Tras la inoculación, el CHIKV penetra directamente en los capilares subcutáneos comenzando inmediatamente su replicación en las
células cutáneas como macrófagos, fibroblastos y células endoteliales. Tras esta corta fase, los virus son transportados a los ganglios
linfáticos próximos al punto de inoculación, donde infectan de
forma masiva a monocitos y macrófagos. De esta forma, el virus
transportado por las células alcanza rápidamente el sistema circulatorio, diseminándose a diferentes localizaciones, como músculo,
articulaciones, hígado y cerebro. Podemos considerar, por tanto,
los monocitos/macrófagos como auténticos caballos de Troya que
ayudan a diseminar el virus. Este hecho explica la persistencia de
la enfermedad a pesar de la corta duración de la viremia. La resolución de la infección implica una respuesta inmunitaria vigorosa
Tratamiento
No existe en la actualidad terapia antiviral específica ni vacuna
para la fiebre chikungunya. El tratamiento sintomático será nuestro
único recurso en la fase aguda de la enfermedad, aunque la respuesta a antiinflamatorios no esteroideos es moderada. Deberemos
ser cautos en el uso de esteroides dado el riesgo de reactivación de
las manifestaciones reumatológicas tras la retirada. Evitaremos el
uso de ácido acetilsalicílico por riesgo de síndrome de Reye.
Se ha sugerido que la cloroquina, siendo capaz de reducir la replicación viral, podría ser eficaz en la profilaxis y el tratamiento de la
etapa temprana de la enfermedad, no habiéndose demostrado su
eficacia en la fase crónica33,34 . Por otra parte, el metotrexato ha sido
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utilizado con éxito en un grupo de pacientes con poliartritis crónica
destructiva (CPP+) tras la infección por CHIKV35,36 .
El mantenimiento de la actividad inflamatoria con elevación
de citocinas proinflamatorias es un hecho constatado en la fase
crónica. Esto abre la puerta a posteriores estudios de eficacia con
fármacos modificadores de la enfermedad e incluso terapia biológica.
A falta todavía de vacuna, las medidas preventivas de control de
plagas de mosquito y la protección frente a picaduras, así como el
diagnóstico y la notificación precoz de casos importados, serán las
medidas a tomar para prevenir la aparición de un brote epidémico.
Conclusiones
La fiebre chikungunya puede llegar a ser una enfermedad emergente en España, donde se dan las condiciones climáticas idóneas
para el desarrollo del mosquito A. albopictus, vector de la enfermedad. En la actualidad, ya se ha detectado la presencia de este
mosquito en diversas zonas de la cuenca mediterránea, afectando
a la población residente en forma de múltiples picaduras. Potencialmente, puede surgir a partir de casos importados una epidemia
autóctona masiva con importante morbilidad. Su expansión a América en un mundo globalizado está causando alarma epidemiológica
entre las autoridades sanitarias mundiales. Múltiples turistas europeos acuden cada año a la región de las islas del Caribe, actual foco
de la enfermedad, pudiendo actuar como vehículo de diseminación
a nuestro continente.
Las manifestaciones reumáticas deben ser conocidas por los
reumatólogos españoles, lo cual nos ayudará a implicarnos junto
a epidemiólogos, microbiólogos e inmunólogos en el manejo y el
control de la enfermedad.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para
esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este
artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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