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HIPERTENSIÓN ART�
y col.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y DISLIPIDEMIA: ¿PUEDE
LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAVORECER EL
DESARROLLO DE PRESIÓN ARTERIAL ELEVADA?
Dr. Rodrigo Tagle V.(1), Dra. Mónica Acevedo B. (2)
INTRODUCCIÓN
En el mundo moderno, tanto en países
desarrollados como en vías de desarrollo,
los principales factores de riesgo de
mortalidad son la hipertensión arterial, el
tabaquismo y el colesterol elevado, según
estudios de la Organización Mundial de la
Salud OMS (1). (Figura 1)
En los últimos años, han aparecido
numerosos estudios epidemiológicos que
sugieren que la elevación del colesterol
pudiese anteceder al desarrollo de
hipertensión arterial y/o que la dislipidemia
ya se encuentra presente en etapas precoces
de la hipertensión arterial.
Una de las primeras observaciones
relacionadas a la hipertensión arterial en el
estudio de Framingham fue que este factor,
la hipertensión, estaba frecuentemente
asociada a otras condiciones de riesgo, los
ahora conocidos como “factores de riesgos
cardiovasculares tradicionales” en aquellos
individuos que durante el seguimiento
presentaron eventos cardiovasculares y
cerebrovasculares.
ASOCIACIÓN EPIDEMIOLÓGICA
ENTRE HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Y DISLIPIDEMIA
La relación entre estos 2 factores de riesgo
cardiovascular ha sido analizada con
74
Figura 1. Factores de mortalidad en el mundo (adaptado de Ezzati et al. Lancet. 2002; 360: 13471360).
estudios clínicos, estudios longitudinales
sin intervención y estudios de prevalencia
poblacional.
En primer lugar, en la mayoría de los
estudios clínicos “randomizados” en
pacientes hipertensos, lo habitual es que
los pacientes enrolados sean mayores de
55 años y presenten más de un factor de
riesgo cardiovascular. En estos estudios,
en general, la dislipidemia está presente
en al menos un 50% de ellos, como se
observó en el estudio de población europea
International Nifedipine GITS study:
Intervention as a Goal in Hypertension
Treatment INSIGHT (2). (Figura 2)
(1) Profesor Auxiliar, Departamento de Nefrología
(2) Profesor Auxiliar, Departamento de Enfermedades Cardiovasculares
Correspondencia : [email protected]
En relación a estudios de hipertensión en
etapas iniciales, como el estudio Trial of
Preventing Hypertension Study (TROPHY)
(3), en el cual se evaluó a la población de
los Estados Unidos con presión arterial
normal alta definida según la clasificación
del Séptimo Reporte del Joint National
Committee (JNC7) (4), se observó que la
dislipidemia (definida como una elevación
del colesterol total > 180 mgr/dL) estaba
presente en un 50% de los sujetos en la
evaluación basal. (Figura 3)
En forma similar, en el estudio poblacional
Tecumseh, que se realizó en la década de los
80 en esa localidad del estado de Michigan
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prospectivo con seguimiento de hasta 18
años de 3110 médicos hombres en Estados
Unidos, demostró que niveles elevados de
colesterol total, colesterol LDL y la razón
colesterol total/HDL estaban asociados en
forma independiente con un aumento de la
incidencia de hipertensión arterial (7).
Figura 2. Estudio Insight: Características basales (adaptado de Brown et al. Lancet 2000; 56: 36672)
Figura 3. Estudio Trophy: Características basales (adaptado de JAMA. 2003; 2560 - 2572)
en Estados Unidos, se estudió la evolución
y características de la hipertensión arterial
en una población de 946 jóvenes de entre
18 a 38 años considerada inicialmente
como “sana”. Se observó que aquellos
que tenían niveles de presión arterial
más elevada, tenían también niveles más
elevados de colesterol y triglicéridos que
aquellos con niveles más bajos de presión
arterial. En este estudio la evolución a
hipertensión crónica fue significativamente
mayor en aquellos con presión arterial más
elevada (5). Posteriormente, muchos otros
estudios han corroborado que aquellos
sujetos con presión normal alta son los que
tienen mayor riesgo de transformarse en
hipertensos crónicos. (Figura 4 y Tabla
1)
En estudios poblacionales europeos, como
el estudio Bologna en Italia, se estudiaron
y siguieron, por más de 15 años, a sujetos
que tenían presión arterial normal alta y se
evaluaron las variables que se relacionaban
con la progresión de la presión arterial
normal alta a la hipertensión. Los factores
más importantes relacionados con esta
progresión fueron el colesterol elevado (>
200 mg/dL) y el nivel de presión arterial
sistólica basales (Tabla 2) (6).
En concordancia con lo anterior, el
estudio Physicians’ Health Study, estudio
En tercer lugar, si consideramos los
valores de la Encuesta Nacional de Salud
(8) realizada el año 2003, existe una
prevalencia de hipertensión que aumenta
en forma progresiva al aumentar la edad
de los sujetos. Un 36% de los hombres y
un 30% de las mujeres son hipertensos
en la población adulta. En esta encuesta
se observó que existía una significativa
coexistencia de ambos factores, hipertensión
y dislipidemia. Si consideramos rangos
de colesterol de entre 200 y 239 mg/dL,
estos se presentaron en un 35.8 % de los
hipertensos. Con valores de colesterol
mayores de 240 mg/dL, un 18.8 % de
los sujetos hipertensos tenían el colesterol
elevado. (Tabla 3)
En forma parecida, en el estudio de
Framingham se demostró una incidencia de
dislipidemia de un 30% en los hipertensos.
Esta incidencia aumentaba según el estadio
de la hipertensión tanto en hombres como
en mujeres (9).
¿TIENE MAYOR RIESGO
CARDIOVASCULAR LA
ASOCIACIÓN DE HIPERTENSIÓN
Y DISLIPIDEMIA?
En el primer estudio en que se observó que
existía un efecto aditivo en la frecuencia
de eventos cardiovasculares con la
coexistencia de dislipidemia e hipertensión
arterial, fue el estudio Multiple Risk Factor
Intervention Trial (MRFIT) (10). Al
considerar los valores de colesterol total y
de presión arterial sistólica, la mortalidad
por enfermedad coronaria aumentaba
si estos aumentaban. Sin embargo, al
asociar ambos factores, la mortalidad
por cardiopatía coronaria no era una
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sumatoria, como era lo esperable, sino que
había un efecto mayor con la combinación.
(Figura 5)
¿EXISTEN BASES
FISIOPATOLÓGICAS QUE
EXPLIQUEN EL MAYOR
RIESGO CARDIOVASCULAR
EN PRESENCIA DE ESTA
ASOCIACIÓN?
Figura 4. Estudio Tecumseh. Características basales de normotensos y futuros hipertensos (adaptado
de Julius S. JAMA. 1990; 264 (3): 354-8)
Tabla1. ESTUDIO TECUMSEH: CARACTERÍSTICAS BASALES.
Normotensos
Futuros Hipertensos
Valor p
(n=822)
(n=124)
Colesterol total (mg/dl)
187
190
<0.0001
HDL (mg/dl)
43
40
<0.001
Triglicéridos (mg/dl)
95
135
<0.0001
Insulinemia (uU/dl)
12
18
<0.0001
Glicemia (mg/dl)
92
95
<0.001
Tabla 2. ESTUDIO BOLOGNA: FACTORES RELACIONADOS AL DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN
(adaptado Borghi C. et al. J Hypertens 2004; 22(2): 265-272)
Variable
Razón de
Disparidad
95% IC
Edad > 30 años
<0.01
1.8
1.2 – 3.5
Genero Masculino
0.886
0.92
0.28 – 3.1
Historia familiar de HTA
0.169
1.78
0.78 – 4.03
Hiperreactividad al estrés
<0.05
2.1
1.8 – 7.3
<0.0001
3.4
1.7 – 6.5
Presión arterial sistólica >135 mmHg
<0.01
1.8
1.2 – 5.5
Presión arterial diastólica >85 mmHg
0.237
1.4
0.89 – 3.7
Colesterol (>200 mg/dl)
76
Valor P
La primera pregunta que debe analizarse
es si la presión arterial elevada ocasiona un
mayor riesgo de aterosclerosis en presencia
de un medio hipercolesterolémico.
La primera evidencia sobre el impacto
de la presión arterial en el territorio
arterial proviene de observaciones de tipo
anatomopatológico. Como ejemplo, se ha
observado que a pesar de que la sangre
que circula por el territorio pulmonar tiene
igual contenido en colesterol, lipoproteínas
y triglicéridos que la sangre arterial, no
existe desarrollo de ateroesclerosis en las
arterias pulmonares, aún con dislipidemia
significativa. La circulación pulmonar
tiene rangos de presiones muy inferiores
a las de la circulación sistémica (20% de
la circulación arterial). Así mismo, no se
produce acumulación de colesterol en las
venas, como tampoco esclerosis de éstas
en presencia de un medio hiperlipémico.
También, la magnitud de la presión en el
sistema venoso sistémico no es más de un
10% que la del sistema arterial. Por otro
lado, es conocido que al utilizar un segmento
de una vena en un bypass aortocoronario,
la vena se “arterializa” y tiene alto riesgo
de desarrollar aterosclerosis dentro de
los próximos 10 años. Esas venas pasan
a estar expuestas a presiones sistémicas.
En este mismo sentido, diversos estudios
anatomopatológicos han demostrado
que las placas ateroscleróticas son más
frecuentes en las bifurcaciones arteriales,
que corresponden a las áreas dónde la
presión ejerce un mayor efecto como fuerza
de cizalla. (Figura 6)
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Tabla 3. PREVALENCIA DE FACTORES DE RIESGO EN NORMOTENSOS E HIPERTENSOS, CHILE 2003.
PA normal
Hipertensos
%
%
Tabaquismo
48.5
28.5
Col 200 – 239
16.7
35.8
Col >240
7.1
18.8
IMC 25 – 29
35.4
42.8
IMC < 30
16.2
37
Sedentarismo
87.4
93
Proteinuria
12.1
18.3
Factor de riesgo
Diferencias estadísticamente significativas, excepto el sedentarismo
Existe también evidencia proveniente de
investigaciones básicas, en que han analizado
qué pasa con la concentración de colesterol
LDL según diferentes niveles de presión
arterial sistólica. Estas investigaciones han
demostrado una diferente penetración de
colesterol LDL marcado en las paredes
arteriales según diferentes niveles de presión
arterial sistólica. En estos experimentos se
advierte, claramente, que a mayor presión
arterial sistólica, aumenta la presencia de
colesterol LDL marcado en la íntima (11,
12). (Figuras 7 y 8)
Por último, observaciones provenientes
de estudios clínicos randomizados como
el estudio Comparison of Amlodipine
versus Enalapril to Limit Occurrences
of
Thrombosis
(CAMELOT)(13),
demostró que los cambios que se
producían en el volumen de ateroma,
medidos por ecografía intracoronaria, se
correlacionaban significativamente con los
cambios ocurridos en la presión arterial
sistólica (13). (Figura 9)
¿PUEDE LA
HIPERCOLESTEROLEMIA
PRODUCIR O AGRAVAR LA
HIPERTENSIÓN?
Figura 5. Estudio MRFIT: Efecto aditivo del Colesterol y la presión arterial sistólica sobre el riesgo de
muerte coronaria. (adaptado de Neaton JD, et al. Arch Intern Med 1992; 152: 56-64)
En los últimos años, se han comenzado
a describir los posibles efectos de la
hipercolesterolemia en el control de
la presión arterial, y hay estudios que
muestran que podría participar en el
desarrollo y mantención de la hipertensión
a través de variados mecanismos, desde
cambios en la función endotelial, en la
actividad de los sistemas autonómico y
renina angiotensina, hasta modificaciones
en la sensibilidad a la sal:
1.FUNCIÓN ENDOTELIAL
Figura 6. Sitios de aterosclerosis
La dislipidemia, con niveles elevados de
colesterol LDL, crea fundamentalmente
una situación de deficiencia de óxido
nítrico, principal vasodilatador endotelial.
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Una vez que el colesterol LDL interactúa
con un radical libre hidroxilo o superóxido,
se transforma en LDL oxidado, que es
capaz de inhibir la producción de óxido
nítrico por la óxido nítrico sintetasa. Se ha
demostrado une correlación significativa
entre los niveles de LDL colesterol y la
producción de óxido nítrico (14). (Figura
10)
Se ha observado que niños y adultos
jóvenes hipercolesterolémicos tienen una
respuesta exagerada de la presión arterial
frente a situaciones de estrés mental o
físico, como un test aritmético (15, 16). El
tratamiento con estatinas en estos niños y
adultos jóvenes ha demostrado prevenir la
elevación de la presión arterial inducida
por un estrés mental, angiotensina II y/o
norepinefrina (17).
En el estudio AVALON (18) (que estudió la
capacitancia vascular de grandes y pequeñas
arterias en presencia de amlodipino,
atorvastatina o la combinación de ambos),
se produjo un cambio significativo en la
capacitancia vascular de las pequeñas
arterias en presencia de la combinación
de ambos fármacos. El efecto potenciador
de la combinación, sin embargo, no fue
explicado por la suma de los efectos de
ambas drogas por separado. El efecto
beneficioso observado fue concordante
con el efecto sobre la mejoría de la función
endotelial inducida por las estatinas.
Figura 7. Efecto de la presión arterial sobre el contenido de LDL colesterol en la pared arterial
(adaptado de Curmi, et al. Circ Res 1990; 66: 1692)
Figura 8. Efecto de la presión arterial sobre el contenido de LDL en la pared arterial (adaptado de
Meyer G. Circulation Res 1996; 79: 532-40)
2. SENSIBILIDAD A LA SAL
Se ha demostrado que pareciera existir
una relación entre hipercolesterolemia,
la sensibilidad a la sal y los receptores
de angiotensina II. Cuando ratas
hipercolesterolémicas reciben una dieta
rica en sal, aumenta en forma significativa
su presión arterial versus las ratas controles
no hipercolesterolémicas. Cuando estas
mismas ratas hipercolesterolémicas, se
pretrataron con una estatina y luego
se expusieron a una dieta abundante
en sal, el alza en la presión arterial fue
78
Figura 9. Estudio Camelot: Cambios del volumen de ateroma versus cambios en la presión arterial
sistólica (adaptado de Nissen et al. JAMA. 2004; 292: 2217 – 2226)
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Figura 10. Efecto de la concentración de LDL Colesterol sobre la producción de Oxido Nitrico
(adaptado de Verganini 2000)
significativamente menor en las ratas
tratadas con las estatinas que las ratas
hipercolesterolémicas no tratadas (19).
3. SISTEMA RENINA
ANGIOTENSINA
En estudios, tanto en animales como
en humanos, en los que se ha medido
la concentración de receptores de
angiotensina II en células musculares
lisas, se ha demostrado un aumento en
la concentración de los receptores de
angiotensina II en las paredes vasculares
en aquellos que tenían el colesterol
elevado respecto a los que tenían un
colesterol normal. Al recibir una estatina,
la concentración de estos receptores
disminuyó en forma significativa. El efecto
de la hipercolesterolemia en el aumento
de la expresión de estos receptores de
angiotensina II y sus efectos, se ha observado
en estudios en cultivos celulares, animales
de experimentación y en humanos (20).
sistema nervioso autonómico simpático, y
menor actividad del sistema parasimpático.
En otras palabras, presentan un desbalance
del sistema autonómico. Este fenómeno se
puede revertir al disminuir los niveles de
colesterol con una estatina (21).
En síntesis, se ha demostrado que la
hipercolesterolemia podría contribuir a
la progresión de la hipertensión mediante
una serie de mecanismos, como son la baja
disponibilidad de óxido nítrico, mayor
actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona, aumento de la sensibilidad a la
sal, aumento de la expresión del receptor de
angiotensina II y disfunción endotelial. De
esta manera, la hipercolesterolemia podría
afectar el control de la presión arterial por
diferentes mecanismos hipertensógenos.
Su tratamiento agresivo, con dieta y/o con
una estatina podrían bloquear o atenuar
estos mecanismos (22). (Figura 11)
4. SISTEMA NERVIOSO
AUTONÓMICO
¿ES BENEFICIOSO TRATAR
LA DISLIPIDEMIA EN LOS
HIPERTENSOS?
Los individuos con hipercolesterolemia
familiar presentan mayor actividad del
En los diferentes estudios clínicos
randomizados de pacientes con dislipidemia,
se ha observado una disminución en la
morbilidad y mortalidad cardiovascular
tanto en los sujetos hipertensos como no
hipertensos tratados con estatinas para
reducir el colesterol (Tabla 4). En el único
estudio en que no se ha observado cambio
en los eventos cardiovasculares en sujetos
hipertensos tratados con estatinas, ha sido
el estudio ALLHAT (Antihypertensive
and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial) (23). En este estudio
de hipertensos de más > de 55 años con
un factor de riesgo cardiovascular y/o
enfermedad cardiovascular clínica, no
se demostró un beneficio significativo en
aquellos tratados con pravastatina. La
explicación que se ha dado es que en este
estudio el descenso de colesterol total y/o
LDL fue muy pequeño, menor de un 20%,
comparado con aquellos que no recibieron
una estatina. En la mayoría de los otros
estudios, la reducción del LDL fue mayor
al 30%.
EFECTO ANTIHIPERTENSIVO DE
LAS ESTATINAS
En numerosos estudios se ha observado un
efecto de disminución de la presión arterial
de las estatinas. Sin embargo, la magnitud
de este efecto es leve, habitualmente no
mayor de 6 mmHg en la presión arterial
sistólica y 3 mmHg en la presión arterial
diastólica (22). La importancia de este
efecto deberá ser demostrada en nuevos
estudios clínicos de eventos.
Por otra parte, y aunque existen escasos
estudios, también se ha observado que en
hipertensos de difícil manejo que tienen
una dislipidemia asociada, se facilita el
control de su hipertensión al tratarse su
dislipidemia (24). Aún no queda claro si el
efecto hipotensor de las estatinas es o no
independiente del efecto sobre los niveles
de colesterol (25). (Figura 12)
En un metanálisis sobre el efecto de las
estatinas en la presión arterial, que incluyó
20 estudios randomizados, con un total de
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Tabla 4. ESTUDIOS CLÍNICOS CON ESTATINAS
Estudio
Número de
Hipertensos
Objetivo Primario
Número de
NO Hipertensos
Objetivo Primario
4S
1154
-37%
4444
-34%
Care
1774
-23%
4159
-24%
LIPID
3758
-15%
9014
-24%
GREACE
686
-48%
1600
-51%
HPS
10594
-20%
20536
-24%
PROSPER
2212
-15%
5804
-15%
AFCAPS/TexCAPS
1445
-39%
6605
-37%
828 pacientes en los cuales no se modificó el
tratamiento antihipertensivo, se demostró
que, aunque pequeño, el efecto hipotensor
de las estatinas era estadísticamente
significativo. Se observó una tendencia
de que a mayor nivel de presión arterial,
era mayor el efecto de las estatinas sobre
la disminución de la presión arterial
(P=0.066 para presión arterial sistólica y
P=0.023 para presión arterial diastólica).
La respuesta antihipertensiva a las estatinas
no se relacionó ni a la edad ni a los cambios
en los niveles de colesterol (26).
CONCLUSIONES
La coexistencia de hipertensión arterial y
dislipidemia son cada día más frecuentes.
Estos dos factores de riesgo de ateroesclerosis
parecen potenciarse entre sí en el
desarrollo de la enfermedad cardiovascular
aterosclerótica. Investigaciones recientes
permiten plantear que la dislipidemia puede
favorecer el desarrollo de hipertensión
arterial, y que su tratamiento puede mejorar
el control de ésta. La pesquisa precoz y el
tratamiento agresivo de ambos factores
podrían tener un impacto significativo a
nivel poblacional.
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