Predicción de la respuesta clínica a los antidepresivos. I

Predicción de la respuesta clínica
a los antidepresivos.
1.
Predietores biológ ieos
Francisco J. VAZ LEAL (*) Y M. Soledad SALCEDO SALCEDO (**)
1.
RESUMEN
Uno de los principales objetivos de las investigaciones re­
lativas a los trastornos depresivos ha sido la identificación
de factores de predicción de la respuesta clínica. El presente
artículo revisa la bibliografía referente a factores predictores
de la respuesta al tratamiento, tanto biológicos (primera parte)
como psicosociales/clínicos (segunda parte).
SUMMARY
A major aim of the research conducted in depressive di­
sorders has been the identification of predictors for clinical
response. This paper reviews both biologic (first part) and
psychosocial/clinical predictors of treatment response (second
part).
PALABRAS CLAVE
Trastornos afectivos. Psicofarmacología. Predictores. An­
tidepresivos. Respuesta clínica.
INTRODUCCION
El uso clínico de los
antidepresivos, tan ex­
tendido en los últimos
tiempos, ha traído con­
sigo la necesidad de
identificar con el ma­
yor rigor posible aque­
llos factores que pu­
diesen estar relaciona­
dos con la aparición
de una buena respues­
ta al tratamiento. Ha
surgido, de este modo,
fado un conjunto de
trabajos centrados en
la cuestión de la pre­
dicción de la evolución
clínica, bien estudian­
do ésta en términos
generales, bien com­
parando entre sí fár­
macos con perfiles de
acción bioquímica di­
ferente (11 ).
(*)
Profesor Titular. Psi­
quiatra.
KEY WORDS
Affective disorders. Psychopharmacology. Predictive factors.
Antidepressant drugs. Clinical response.
(**) Profesora Asociada.
Psicóloga.
NOTA.-EI presente traba­
jo se inscribe dentro del
Proyecto de Investigación
89/0574, financiado con car­
go al Fondo de Investigacio­
nes Sanitarias de la Segu­
ridad Social.
375
Predicción de la respuesta clínica a los antidepresivos
Los factores de predicción conside­
rados generalmente en la bibliografía
pertenecen a niveles lógicos diferentes,
de manera que parámetros tanto bio­
lógicos como clínicos y psicosociales
han sido analizados, en un intento de
correlacionarlos con un hecho espe­
cífico: la respuesta al fármaco. Los pro­
blemas metodológicos que esta tarea
ha traído consigo no han sido nada des­
preciables -como en seguida vere­
mos- y, aún hoy en día, condicionan
la existencia de resultados a menudo
contradictorios (43).
En términos generales, podemos
señalar que un predictor debe reunir
una serie de características, de las cua­
les las más destacables serían: a) ser
accesible al clínico; b) ser económico;
c) ser rápidamente cuantificable, y
d) ser utilizable antes del inicio del tra­
tamiento o, a lo sumo, en los cinco pri­
meros días (1). De otro modo, el pre­
dictor puede tener interés en el plano
de la investigación, pero no en el de
la práctica clínica.
En el ámbito particular de los pre­
dictores de naturaleza biológica existen
problemas que condicionan la validez
de muchas de las investigaciones des­
arrolladas. En primer lugar, cabe citar
el de la propia naturaleza de los tras­
tornos psicopatológicos humanos, con­
cebidos como fenómenos complejos
que involucran a un gran número de
factores, por lo que la restricción del
ámbito de observación que se produce
al considerar el proceso tan sólo ,en
sus aspectos orgánicos, da lugar a fe­
nómenos, a menudo, difícilmente cuan­
tificables y controlables. Prueba de ello,
por ejemplo, es el elevado número de
pacientes depresivos que experimentan
una mejoría notable tras la adopción
de medidas de tipo psicoterapéutico,
a veces tremendamente elementales;
sabemos que una tercera parte de los
pacientes severamente deprimidos que
ingresan en un hospital, mejoran sin
medicación en el curso de las dos pri­
meras semanas de estancia (110); un
376
R.A.E.N. Vol. X. N. 034. 1990
16 % de las depresiones, por otra par­
te, remite durante el período de wash­
out que, a menudo, precede a los
ensayos psicofarmacológicos (66). Exis­
ten, también, factores capaces de ac­
tuar como "artefactos" en los estudios,
empañando la pregonada "objetividad"
de los criterios orgánicos: variabilidad
de los ensayos (dependiendo del mé­
todo de laboratorio elegido), diferencias
ligadas al sexo, edad, alimentación, gra­
do de actividad física desarrollada, nivel
de ansiedad y estrés soportado, mo­
mento evolutivo del trastorno, factores
de tipo fisiológico individuales, etcétera
(43). Todo ello nos obliga a interpretar
los resultados con suma cautela. Tam­
bién nos obliga a ser cautelosos el he­
cho de que, al emplear antidepresivos
(al igual que sucede con otras sustan­
cias psicoactivas), es difícil saber en
realidad qué es lo que estamos utili­
zando y en qué proporciones reales,
ya que la mayoría de los fármacos ac­
tualmente empleados sufre una trans­
formación hepática que da lugar a la
aparición de metabolitos activos, a ve­
ces con un perfil de acción muy dife­
rente al de la sustancia originaria. Así,
por ejemplo, la c10rimipramina (que ac­
túa básicamente a nivel del sistema se­
rotoninérgico) se convierte en su amina
secundaria desmetilclorimipramina (con
acción preferente a nivel noradrenér­
gico); la amitriptilina, por su parte (con
acción serotoninérgica), pasa a nortrip­
tilina (con doble acción noradrenérgica
y serotoninérgica), en tanto que la imi­
pramina (también con doble perfil de
acción) se transforma en desipramina
(con clara acción sobre los sistemas
noradrenérgicos). Una variable difícil de
controlar, en este sentido, es la pro­
porción de amina terciaria que se trans­
forma en amina secundaria, lo que, co­
mo ya se ha dicho, viene a oscurecer
nuestro conocimiento acerca de los pro­
cesos reales que se desencadenan al
administrar un medicamento (43).
La base teórica sobre la que se apoya
la mayor parte de los estudios acerca
Predicción de la respuesta clínica a los antidepresivos
del valor predictivo de determinados pa­
rámetros biológicos es la hipótesis de
la doble etiología bioquímica de los
trastornos afectivos. En 1975, MAAS
planteó la hipótesis de la existencia de
un doble sustrato biológico para los pro­
blemas depresivos, según el neurotrans­
misor básicamente implicado en el pro­
ceso (72). Habló, por una parte, de de­
presiones basadas en una disfunción
noradrenérgica (grupo A), capaces de
responder a fármacos que bloquearan
o disminuyeran la recaptación de nor­
epinefrina a nivel sináptico; este tipo
de pacientes presentaría, en concor­
dancia con su alteración principal, ni­
veles bajos de metoxi-hidroxi-fenilgli­
col urinario (el principal metabolito de
la norepinefrina) y mejorarían claramen­
te con la administración de dextro-an­
fetamina, imipramina o desipramina.
Por otra parte, estarían los trastornos
afectivos basados en una alteración se­
rotoninérgica (grupo B), caracterizados
por la existencia de niveles r.orma­
les/altos de MHPG, empeoramiento del
humor tras el uso de anfetaminas, po­
bre respuesta a imipramina y sus de­
rivados y buena respuesta a la ami­
triptilina.
La hipótesis de la doble naturaleza
bioquímica de la depresión fue acogida
con entusiasmo y a su alrededor se or­
ganizaron toda una serie de estudios
destinados a confirmarla. Sin embargo,
en la actualidad son muy pocos los que
siguen manteniendo esta actitud tan
optimista, ya que la correlación entre
los niveles de los metabolitos en orina
o líquido cefalorraquídeo y la actividad
a nivel central de los neurotransmiso­
res ha sido seriamente cuestionada
(67), del mismo modo en que ha sido
puesto en entredicho el hecho de que
los antidepresivos tengan una acción
tan selectiva como inicialmente se pen­
só, señalándose que es muy posible
que antidepresivos con perfil de acción
bioquímica diferente puedan inducir
cambios muy semejantes en el SNC
a largo plazo (88), ya que parecen exis-
R.A.E.N. Vol. X. N. 034. 1990
tir importantes conexiones a nivel ce­
rebral entre los sistemas noradrenér­
gico y serotoninérgico (107). Por todo
ello, existen datos importantes que nos
obligan a cuestionar seriamente el plan­
teamiento inicial acerca de dos formas
bioquímicamente independientes de de­
presión, entre las que destaca el hecho
de que, al parecer, para que los an­
tidepresivos puedan producir sus efec­
tos a nivel postsináptico, es necesario
que el sistema serotoninérgico funcio­
ne adecuadamente, de modo que una
normalización de este sistema sería
condición indispensable para la obten­
ción de resultados empleando fármacos
de acción noradrenérgica (56).
Como se puede observar, el ámbito
de los estudios biológicos acerca de los
marcadores de la depresión es un te­
rreno actualmente plagado de contra­
dicciones y lagunas. Sin embargo, exis­
te un conjunto estructurado de estudios
que deben ser tenidos en cuenta y a
los que iremos haciendo referencia de
una forma lo más sistemática posible.
De acuerdo con la hipótesis orgánica
de la depresión actualmente en vigor,
haremos referencia a los estudios so­
bre predicción de la respuesta que se
centran en la consideración de los pre­
cursores de los neurotransmisores, de
las enzimas encargadas de la metabo­
lización de éstos y de los metabolitos
detectados a diversos niveles. Poste­
riormente, hablaremos de aquellos fac­
tores de tipo fisiológico y neuroendo­
crinológico que han sido más estudia­
dos. Por razones lógicas, haremos re­
ferencia previamente a un elemento
que, a nuestro entender, es de suma
importancia, ya que afecta directamen­
te a todos los demás planos de estudio:
los niveles plasmáticos de las distintas
sustancias, es decir, el índice más di­
recto de la cantidad de fármaco que,
penetrando en el torrente circulatorio,
puede llegar al SNC para ejercer allí
sus efectos.
377
Predicción de la respuesta clínica a los antidepresiyos
2. LOS NIVELES PLASMATICOS
COMO CONDICIONANTES DE
LA RESPUESTA
PSICOFARMACOLOGICA
La concentración plasmática de un
determinado psicofármaco, tras la ad­
ministración de una dosis dada, parece
variar ampliamente de un sujeto a otro,
dependiendo de factores difícilmente
controlables. Un primer factor puede
ser la propia herencia genética, capaz
de condicionar el grado de absorción
y la capacidad de metabolización del
individuo frente al fármaco; sobre este
hecho pueden influir también la edad
del sujeto y su estado físico (circulación
hepática, proteínas en plasma, etcéte­
ra). Los factores dietéticos, a los que
puede estar supeditado el nivel plas­
mático de proteínas (44, 57), así como
los factores raciales (69), también tie­
nen su importancia, como lo demues­
tran numerosos estudios realizados en
sujetos de diferentes culturas. La ve­
locidad con que se alcanzan los picos
plasmáticos (86, 94), el valor absoluto
de éstos (3, 68), el aclaramiento del
fármaco y el rango terapéutico/tóxico
(75, 118) son elementos claramente in­
fluidos por factores ligados a la raza.
De todos modos, el elemento que
más directamente puede influir sobre
los niveles plasmáticos de una deter­
minada sustancia son los fármacos que
se administran simultáneamente (7).
En relación con los antidepresivos, se
sabe que los barbitúricos, el pH ácido,
los anovulatorios orales y el consumo
de tabaco por encima de 15 cigarri­
llos/día reducen los niveles en plasma
(110), mientras que los neurolépticos,
el metilfenidato y los estrógenos ac­
tuarían aumentándolos (7). Las benzo­
diacepinas, por su parte, no parecen
tener influencia de cara a modificar el
valor de las concentraciones plasmá­
ticas (110).
Un hecho importante en relación con
este punto es el de los niveles tera­
péuticos, es decir, el de las concen­
traciones plasmáticas que suelen co­
378
RA.E.N. Vol. X. N. 034. 1990
rresponderse con respuestas clínicas
positivas. Aunque un gran número de
estudios ha puesto de manifiesto la
existencia de una correlación especial
entre concentraciones plasmáticas y
respuesta terapéutica, este área, como
veremos a continuación, no está libre
de controversias. Existen, por otra par­
te, problemas de tipo metodológico que
podrían invalidar algunos resultados. '
La cuestión de los metabolitos activos
(al que antes nos referimos) es uno de
ellos. También constituye un problema
el hecho de que cuando determinamos
el nivel plasmático damos cuenta del
total del fármaco en plasma, sin con­
siderar que una parte de esta cantidad
total está en forma libre, pero que otra
parte está ligada a proteínas (e inac­
tivada temporalmente en cuanto a su
acción psicofarmacológica) (13). De ahí
que nuestros cálculos tengan que ser
forzosamente aproximativos, en lo to­
cante a las sustancias presentes real­
mente en sangre y al porcentaje de su
fracción libre en el momento de la de­
terminación. Y todo ello, naturalmente,
dando por hecho que los niveles plas­
máticos se correspondan con las con­
centraciones del psicofármaco en el
SNC.
El estudio de los niveles plasmáticos
de los antidepresivos ha puesto de ma­
nifiesto la existencia de dos formas bá­
sicas de correlación entre la concen­
tración en plasma y el efecto terapéu­
tico: la correlación lineal y la relación
curvilínea (la denominada "ventana te­
rapéutica"). Una sustancia con corre­
lación lineal empezará a producir una
mejoría clínica a partir de un valor de
base, y ésta mejoría será cada vez ma­
yor a medida que aumenta la concen­
tración plasmática, de forma que po­
dríamos decir que "a mayor dosis, ma­
yor grado de respuesta", al menos has­
ta alcanzar el "rango tóxico". Una sus­
tancia con correlación curvilínea, por
el contrario, presentará una dinámica
semejante hasta que, alcanzado un de­
terminado valor, la correlación se al­
Predicción de /a respuesta clínica a Jos antidepresivos
tere, de forma que la administración
de cantidades mayores de sustancia
conducirán a un empobrecimiento de
la respuesta. La importancia de conocer
el tipo de correlación de los antidepre­
sivos que empleamos viene condicio­
nado por el hecho de que, ante la falta
de respuesta clínica en el paciente, pue­
de ser una medida racional aumentar
la dosis si estamos empleando un fár­
maco de relación lineal, mientras que
puede ser conveniente reducirla si se
trata de un medicamento con relación
curvilínea, ya que es posible que la con­
centración del fármaco se encuentre
fuera de la ventana terapéutica.
Un antidepresivo con relación lineal
es la imipramina (que es eficaz a partir
de los 225 ng/ml y hasta alcanzar el
rango tóxico de los 500 ng/ml) (37, 82,
84, 90), aunque hay un trabajo clínico
que cuestiona la propia existencia de
la relación directa nivel plasmáti­
co/efecto clínico (98). También la ma­
protilina, la mianserina, la doxepina,
la clorimipramina y la lofeprnmina pa­
recen presentar una relación lineal. La
nortriptilina, por el contrario, es un an­
tidepresivo con "ventana terapéutica"
(entre 50 y 150-200 ng/ml) (5, 61, 80,
119), aunque no todos los trabajos con­
firman este punto (18). También los re­
sultados son confusos en lo relativo a
la desipramina, ya que hay quien ha
señalado que la relación es curvilínea
(4, 34) y quien ha planteado que es
lineal (59), dándose la circunstancia cu­
riosa de que han sido los mismos auto­
res los que, en uno de los casos, han
llegado a conel usiones opuestas; de to­
dos modos, suele ser considerado un
fármaco con relación curvilfnea, lo mis­
mo que la protriptilina (117) y la ami­
triptilina, si bien con relación a esta
última las cosas no parecen estar nada
claras, ya que -al igual que sucedía
con la desipramina- se ha hablado in­
distintamente de relación lineal (14, 63,
120), de "ventana terapéutica" (81) Y
de falta de correlación nivel plasmá­
tico/efecto terapéutico (21).
R.A.E.N. Vol. X. N.o 34. /990
Como se puede observar, la conside­
ración de la importancia de los niveles
plasmáticos en su relación con la pre­
dicción de la respuesta, más que arro­
jar datos inequívocos, pone sobre el ta­
pete la necesidad de controlar un gran
número de variables capaces de inter­
ferir en los estudios y de alterar los
resultados finales. Como iremos viendo
a lo largo del trabajo, este hecho es
común a un elevado número de pa­
rámetros orgánicos.
3. NEUROTRANSMISORES
Y RESPUESTA ANTIDEPRESIVA
Los neurotransmisores, al igual que
la inmensa mayoría de las sustancias
complejas presentes en el organismo,
son sintetizados a partir de sustancias
precursoras y posteriormente metabo­
lizados y eliminados. Un grupo impor­
tante de estudios sobre predicción de
la respuesta antidepresiva se basa pre­
cisamente en la determinación de estas
sustancias a diversos niveles, intentan­
do establecer relaciones entre sus con­
centraciones y la respuesta a determi­
nados fármacos.
El triptófano es el precursor de la
serotonina y la tirosina lo es de la nor­
adrenalina. Se ha intentando, en con­
secuencia, correlacionar los niveles en
plasma de estas sustancias y la res­
puesta de los sujetos depresivos a fár­
macos de acción serotoninérgica o nor­
adrenérgica, valorando de este modo
su capacidad para actuar como factores
de predicción. Aunque los estudios con
relación a este punto son escasos, pa­
rece ser que un nivel inicialmente bajo
de triptófano podría corresponderse con
una buena respuesta a la amitriptilina
y a la administración de L-triptófano
(78), mientras que un nivel bajo de ti­
rosina estaría en concordancia con una
buena respuesta a la nortriptilina y a
la maprotilina (79).
En una línea lógica similar se ha pre­
tendido establecer un paralelismo entre
379
Predicción de la respuesta clínica a los antideprcsims
los niveles de las en~imas encargadas
del metabolismo de las catecolaminas
y la respuesta a los antidepresivos. La
COMT interviene directamente en di­
cho metabolismo y puede ser medida
en eritrocitos. Se ha barajado la hipó­
tesis de que cuanto más bajo sea el
nivel de COMT mejor respuesta pre­
sentarían los sujetos a los antidepre­
sivos tricíclicos, necesitando, paralela­
mente, mayor dosis a medida que ma­
yor fuese el nivel de la enzima. Esta
hipótesis ha sido confirmada en 1976
por un trabajo de DAVIDSON y colabo­
radores (25), utilizando imipramina, aun­
que hay otro estudio, desarrollado por
FAHNDRICH, en 1983 (29), empleando
clorimipramina y maprotilina, que con­
tradice estos resultados. Otros autores
han intentando correlacionar una baja
actividad de la MAO plaquetaria con
los trastornos afectivos (10, 32), su­
poniendo que esta actividad podría re­
flejar la actividad de la serotonina a
nivel del SNC (85). Existe, en apoyo de
esta teoría, la evidencia de que no sólo
los IMAOs, sino también los tricíclicos,
afectan a la actividad de la MAO pla­
quetaria (36). Se ha comprobado, en
este sentido, que aquellos pacientes
con MAO plaquetaria alta responden
mejor al tratamiento (con cualquier tipo
de antidepresivos) que los que presen­
tan una actividad baja (24, 36).
Posiblemente, el mayor número de
trabajos sobre predicción a partir de
parámetros biológicos corresponda a
aquéllos que se centran en el estudio
de los metabolitos de las catecolami­
nas: metoxi-hidroxi-fenilglicol (MHPG),
ácido 5-hidroxi-indol-acético (5HIAA) y
ácido homovanílico (HVA), metabolitos
principales de la noradrenalina, sero­
tonina y dopamina, respectivamente.
De acuerdo con la hipótesis inicial, un
paciente que presentase un nivel bajo
de un determinado metabolito respon­
dería preferentemente a aquellos fár­
macos que actúan incrementando los
niveles del neurotransmisor correspon­
diente. Sin embargo, los estudios clí380
R.A.E.N. Vol. X. N. 034. 1990
nicos sólo han confirmado parcialmen­
te este sugerente aspecto.
Hay autores que piensan que el
MHPG urinario es índice directo del
MHPG cerebral y, por lo tanto, de la
noradrenalina existente en el SNC
(102). Este punto ha sido confirmado
por toda una serie de investigaciones
que han mostrado que los pacientes
con bajos niveles de MHPG anterior
al tratamiento, presentaban una buena
respuesta a imipramina, desipramina
y maprotilina, mientras que los que pre­
sentaban niveles normales o altos res­
pondían mejor a la amitriptilina (9, 31,
49, 70, 71, 73, 74, 77, 92, 99, 100,
101, 106). Se ha considerado bajo el
valor del MHPG cuando estaba por de­
bajo de los 1.950 JLg/día (91). Sin em­
bargo, hay otros autores que han lle­
gado a conclusiones opuestas (89) o
no han encontrado diferencias signi­
ficativas entre ambos grupos de pacien­
tes (22, 96, 97), lo que' hace que, aún
en la actualidad, existan dudas sobre
este punto (58). De todos modos, COB­
BIN y colaboradores, en un estudio de
1979 (20), han encontrado mejores re­
sultados tratando a los pacientes con
antidepresivos cuya elección se basaba
en este criterio bioquímico que con fár­
macos elegidos según criterios pura­
mente clínicos. Un factor no controlado,
señalado por algunos autores, son las
variaciones diurnas en la excreción (9,
26, 50, 58), pudiendo depender las va­
riaciones de la actividad física desarro­
llada por el sujeto o de la existencia
de otros problemas físicos, tales como
asma bronquial o abstinencia de alco­
hol. La comparación de niveles urina­
rios de MHPG entre sujetos deprimidos
y controles sanos no ha arrojado, por
lo demás, diferencias significativas (51,
60). Quizá el error principal estribe en
considerar que el MHPG urinario re­
fleja directamente la actividad noradre­
nérgica a nivel del SNC, no existiendo
estudios suficientes sobre niveles de
MHPG en LCR (12, 23, 56). Aún así,
no se puede descartar la validez de los
Predicción de /a respuesta clínica a Jos antidepresivos
R.A.E.N. Vol. X. N. 034. /990
estudios realizados hasta el momento,
aclarando, por lo demás, que parece
ser más consistente la equivalenci,a
MHPG bajo/buena respuesta a imipra­
mina que la correlación MHPG al­
to/buena respuesta a amitriptilina (8,
21, 35, 74, 104).
El 5HlAA es, como se ha dicho an­
tes, el metabolito principal de la se­
rotonina cerebral; de ahí la hipótesis
de que niveles bajos de 5HlAA se co­
rresponderían con un déficit serotoni­
nérgico, de manera que los pacientes
con bajo 5HlAA responderían preferen­
temente a aquellos antidepresivos que
inhiben la recaptación de serotonina.
El 5HlAA se determina en LCA, pudien­
do establecerse su valor basal o su va­
lor tras haber bloqueado el transporte
activo con probenecid (112). Sus valores
son mucho más estables que los del
MHPG y, cuando son bajos, no se ele­
van -aunque los síntomas depresivos
desaparezcan. Diversos estudios clíni­
cos han puesto de manifiesto, en este
sentido, que un bajo nivel de 5HlAA
en LCR suele corresponderse con una
buena respuesta clínica a clorimipra­
mina (115) y a amitriptilina (114), así
como a la profilaxis con 5-hidroxi-trip­
tófano (113), mientras que los pacien­
tes con niveles normales o altos de
5HlAA responden mejor a la nortrip­
tilina (6)'y a la imipramina (42).
El HVA, finalmente, es el metabolito
principal de la dopamina. Ha sido mu­
cho menos estudiado que el MHPG y el
5HIAA, y parece tener menos trascen­
dencia como factor de predicción de "­
la respuesta. Aún así, se ha visto que
los pacientes con niveles bajos de HVA
responden bien a la nomifensina (116)
y a los agonistas de la dopamina (87).
manifiesto que aquellos individuos que
respondían bien al tratamiento presen­
taban, paralelamente, una disminución
del porcentaje de sueño REM, un
aumento de la latencia de REM y una
disminución de la actividad REM (62,
64), siendo la correlación entre el cam­
bio en los patrones del sueño y la res­
puesta clínica más notoria en las fases
iniciales del tratamiento que en los pe­
ríodos finales (48, 65). La simple ad­
ministración de 50 mg de amitriptilina
puede producir cambios muy acusados
en el EEG de sueño, disminuyendo el
porcentaje REM en un 44 %, la acti­
vidad REM en un 33 % y aumentando
la latencia de REM en un 178 % (66).
Dentro de este mismo apartado hay
que consignar también un estudio de
1984 (46), que ha puesto en relación
la actividad electromiográfica facial con
la inhibición psicomotriz típica de los
sujetos deprimidos y, secundariamente,
con la respuesta a los antidepresivos.
Desde la perspectiva de los paráme­
tros fisiológicos, se ha asociado buena
respuesta a los antidepresivos tricícli­
cos con la aparición tras las primeras
dosis de un incremento del 10 % en
la frecuencia cardíaca, disminución de
la presión arterial, prolongación del
complejo QRS en el electrocardiogra­
ma, reducción de la salivación y reduc­
ción de las variaciones circadianas de
la temperatura (2). En pacientes an­
cianos se ha correlacionado la existen­
cia de hipotensión ortostática previa al
tratamiento y buena respuesta a imi­
pramina y doxepina (54), por una parte,
y a nortriptilina (103), por otra. Este
hecho ha sido puesto en conexión con
el grado de actividad a nivel del sistema
nervioso autónomo.
4. PARAMETROS
NEUROFISIOLOGICOS y
PREDICCION DE LA RESPUESTA
CLlNICA
5. FACTORES NEUROENDOCRINOS
Los estudios realizadQs sobre el
trazado electroencefa lográfico de
pacientes depresivos han puesto de
Entre los criterios de predicción a
incluir en este apartado cabe des­
tacar el test de la d-anfetamina
Y FARMACOLOGICOS EN LA
PREDICCION DE LA MEJORIA
CLlNICA
381
Predicción de la respuesta clínica a los antidepresivos
(amphetamine challenge test, ACT), el
test del metilfenidato, el test de supre­
sión de dexametasona (dexamethasone
suppression test, OST), las determina­
ciones de TSH y el test de TRH.
El test de la d-anfetamina encaja con
la hipótesis de la doble base bioquímica
de la depresión, en el sentido de que
los pacientes que responden a la ad­
ministración de anfetamina durante
uno o dos días con una elevación del
humor, responden posteriormente a la
administración de imipramina o desi­
pramina (30, 70, 111), mientras que
los que no responden positivamente a
la d-anfetamina mejoran con amitrip­
tilina (73) o nortriptilina (95). La res­
puesta al ACT concuerda, según algu­
nos autores, con la existencia de ni­
veles bajos de MHPG urinario (31), con
la respuesta al OST (28) y la respuesta
al litio (111), por lo que sería una prue­
ba bastante consistente desde el punto
de vista bioquímico, si bien es nece­
sario basar las predicciones en una ad­
ministración prolongada de d-anfeta­
mina (por vía oral durante 3-5 días),
y no, como han hecho algunos, en una
sola dosis intravenosa (38).
El test del metilfenidato guarda se­
mejanzas notables con el ACT y se ba­
sa en la administración de dosis pro­
gresivas de metilfenidato por vía oral
desde 5 a 60 mg/día. La aparición de
una elevación del humor, euforia y dis­
minución de la inhibición suele corres­
ponderse posteriormente con buena res­
puesta a la administración de imipra­
mina o desipramina, mientras que la
falta de respuesta al metilfenidato se
suele acompañar de mejoría clínica tras
la administración de amitriptilina o nor­
triptilina (15, 95). También el test del
metilfenidato ha mostrado paralelismo
con el OST, ya que los sujetos con res­
puesta al primero resultaban mayori­
tariamente ser supresores, siendo no­
supresores los que no respondían a su
administración (15). Este último hecho,
sin embargo, no se ha confirmado en
un estudio desarrollado por JOYCE, en
382
R.A.E.N. Vol. X. N. 034. 1990
1985 (55), utilizando metilfenidato por
vía intravenosa.
El test de supresión de dexameta­
sana (OST) ha tenido una gran acogida
en la clínica desde su aparición, aun­
que no ha confirmado todas las expec­
tativas que inicialmente despertó. Su
realización es muy sencilla, ya que se
basa en la determinación del cortisol
plasmático en las 24 horas siguientes
a la administración de dexametasona,
valorándose la existencia de cifras de
cortisol por encima o por debajo de
5 jlg/1oo mI. El porqué del OST parece
radicar en el hecho de que, en con­
diciones normales, la actividad nora·
drenérgica cerebral actúa produciendo
un efecto inhibitorio sobre la liberación
de corticotropina hipotalámica. Oe
acuerdo con la hipótesis noradrenér­
gica de la depresión, la disminución de
esta actividad inhibitoria contribuiría a
la hipersecreción de cortisol y al fallo
en la supresión por la dexametasona.
En 1981, CARROLL y colaboradores
(19) publican un estudio sobre 438 pa­
cientes, en el que afirman que el TSO
identifica a los pacientes melancólicos
con una sensibilidad del 67 % y una
especificidad del 96 %. Sin embargo,
en 1983, INSEL & GOODWIN (53) dan
cuenta de un trabajo realizado sobre
1.368 pacientes (depresivos, pacientes
psiquiátricos no-depresivos y controles
normales), en el que llegan a la con­
clusión de que la sensibilidad del OST
para depresivos con rasgos endogeno­
morfas es tan sólo del 40 %, siendo
la especificidad del 90 % 'frente a con­
troles normales y del 82 % 'frente a
otros pacientes psiquiátricos.
En lo referente a la utilidad del OST
de cara a la predicción de la respuesta,
yen concordancia con lo expuesto más
arriba acerca de su base teórica, se ha
planteado que los sujetos no-supreso­
res responderían mejor a los antide­
presivos con acción noradrenérgica, pe­
ro esto no ha podido ser comprobado
suficientemente en la práctica (17, 33).
Comparando los resultados obtenidos
R.A.E.N. Vol. X. N. 034. 1990
Predicción de la respuesta clínica a los antidepresivos
con diferentes antidepresivos (amitrip­
tilina, clorimipramina y maprotilina) no
se ha encontrado una correlación di­
recta entre DST y evolución clínica (16,
76, 105). Sí parece posible, sin em­
bargo, que el DST pueda tener utilidad
como predictor del pronóstico, ya que,
al normalizarse habitualmente tras la
mejoría clínica del paciente secundaria
al tratamiento antidepresivo (45, 52),
su no-normalización hablaría de un ma­
yor riesgo de recaída (45, 109).
Hay autores que han planteado la
existencia en los pacientes depresivos
de una cierta disfunción tiroidea. Los
hallazgos a este nivel muestran la exis­
tencia de una elevación en la concen­
tración basal de TSH en el 3-5 % de
los pacientes depresivos (cifra que sue­
le coincidir con la relativa a la pobla­
ción general), respuesta exagerada de
TSH a la TRH y presencia de anticuer­
pos antitiroideos en el 9-20 % de los
sujetos depresivos (mientras que sólo
se detectan en, aproximadamente, el
5 % de la población general) (40, 41,
47,83).
El test de TRH se basa en la deter­
minación de los niveles basales de TSH
yen la determinación de estos mismos
niveles a los 15, 30 y 45 minutos de
inyectar TRH por vía intravenosa. Nor­
malmente el valor de TSH aumenta en
al menos 7 Ul/ml. Parece ser que en
los pacientes depresivos la respuesta
es aplanada, lo que hablaría de una
disfunción Iímbico/hipotálamo/hipofi­
saria (2, 39). De todos modos, la res­
puesta anormal al test de TRH aparece
sólo en el 15-56 % de los pacientes
depresivos mayores (dependiendo de
los estudios), apareciendo también al­
terada en individuos maníacos y en pa­
cientes fronterizos. Aún así, el test de
TRH parece estar relacionado con la
evolución clínica del paciente, ya que
suele normalizarse tras el tratamiento
con amitriptilina (2) y, en aquellos pa­
cientes en los que no se normaliza, y
al igual que sucedía con el DST, parece
existir un riesgo mayor de recidivas
(109).
Directamente derivada del test de
TRH existe otra prueba de cierta uti­
lidad práctica para la identificación neu­
roendocrina de los pacientes depresi­
vos. La administración de TRH no sólo
afecta a la TSH sino también a la li­
beración de prolactina, GH, LH y FSH.
En un estudio, de 1984, Roy y cola­
boradores (93) refieren que en los pa­
cientes depresivos se pueden encontrar
al menos dos respuestas hormonales
anómalas, en oposición a los sujetos
normales que no presentan ninguna.
Esta prueba, sin embargo, no ha sido
todavía correlacionada con factores re­
lativos a la predicción de la respuesta.
6. CONCWSION
A través de todo lo anterior, creemos
haber trazado un panorama general del
estado de los conocimientos en lo re­
ferente a la posibilidad de predecir la
respuesta clínica a la administración
de un determinado antidepresivo uti­
lizando criterios de tipo biológico. Como
se ha podido observar, existen todavía
problemas de tipo técnico y metodo­
lógico que dificultan la tarea en este
terreno y es posible que la propia na­
turaleza de los trastornos psicopatoló­
gicos humanos impida que se pueda
llegar alguna vez a resultados irrefu­
tables. De todos modos, la utilidad de
este tipo de pruebas en la práctica clí­
nica es incuestionable, ya que pueden
conducir a una mejora en la calidad
de la asistencia al paciente, un incre­
mento de la mejoría obtenida y un acor­
tamiento del período necesario para ob­
tenerla y, en este sentido, su utilización
está plenamente justificada. Intentare­
mos completar el panorama esbozado
con la consideración del valor predictivo
de factores de naturaleza psicosocial
y clínica, cuyo estudio abordaremos en
la segunda parte de este artículo.
383
Predicción de la respuesta clínica a los antidepresivos
R.A.E.N. Vol. X N. 034. 1990
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Dirección para correspondencia: Facultad de Medicina de la Universidad de Extremadura. Cáte­
dra de Psiquiatría. Hospital "Infanta Cristina". Unidad de Psiquiatría. Avenida de Elvas, s/n.
06071 Badajaz.
Fecha de recepción: 21-6-89. Fecha de aceptación: 1-10-90.
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